一种盐酸阿罗洛尔的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于选择性&-肾上腺素受体拮抗剂药物的制备领域，具体涉及一种盐酸 阿罗洛尔的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸阿罗洛尔(Arotinolol hydrochloride，化合物?)，是一种选择性β1_肾上腺 素受体拮抗剂，1985年首次在日本上市，临床上主要用于治疗轻至中度原发性高血压、心绞 痛、快速型心率失常和原发性震颤等。在选择性抑制m-肾上腺素受体的同时，对α?-肾上腺 受体有轻微阻滞作用，进而降低交感神经的张力，使得降压效果更理想。
[0003]目前在已公开的技术中，关于盐酸阿罗洛尔的制备方法的文献较多。文献"盐酸阿 罗洛尔的合成"（中国医药工业杂志.2011.42(9) . 641-644)、"盐酸阿罗洛尔合成工艺改进" (药学进展.2013年第37卷.第3期.137-140)中报道的盐酸阿罗洛尔的合成，用乙酸乙酯对 盐酸阿罗洛尔重结晶。试验发现，盐酸阿罗洛尔在乙酸乙酯中的溶解度随温度变化并不大， 重结晶需要溶剂量大，收率较低，极其不适合工业生产。
[0004] 专利"一种旋光纯S-(-)-阿罗洛尔酸式盐及其制备方法和应用"（CN103613586A) 中报道，精制时用了无水乙醇直接对粗品打浆两次。但作为原料药生产，在精制品处缺少过 滤工序，容易造成产品中机械杂质的残留，所以不适合原料药的制备。专利"一种盐酸阿罗 洛尔的制备工艺新方法"（CN104530033A)中提供的盐酸阿罗洛尔的制备，其中第一步乙腈/ 氯化锌法，此法收率相对偏低，且反应后清洁困难。精制过程用乙醇-水体系溶清-浓缩至 干-甲醇打浆连续两遍，操作繁琐，试验中得到产品炽灼残渣偏高。两篇专利均采用了一锅 法制备盐酸阿罗洛尔，将得到的化合物W未处理直接进行下一步，导致在成盐步骤增加了 繁琐精制操作。此外，未对化合物W进行分离纯化，缺少了中间体的质量控制，增加了工艺 指标的不确定性。
[0005] 专利"一种盐酸阿罗洛尔的制备方法"（CN104370900A)提供了一种盐酸阿罗洛尔 的方法，将通过甲苯打浆方法析晶得到阿罗洛尔，然后将阿罗洛尔用二甲基亚砜溶解，加浓 盐酸成盐，精制时先用二甲基亚砜溶解，加入丙酮后析晶。此方法中，不得不用溶解性好但 沸点高的二甲基亚砜，后者容易在成品残留，且所用溶剂种类繁多，增加了分析人员的工作 量。
[0006] 总之，目前已报道的现有制备方法均存在，操作繁琐，所用溶剂种类繁多，缺乏对 中间产品的质量控制，收率偏低的问题。因此，探索一种经济合理，操作简便，收率较高的方 案尤为重要。
【发明内容】
[0007] 针对现有制备方法的不足，本发明提供了一种制备盐酸阿罗洛尔的制备方法。该 方法易于操作，收率较高，适合工业化生产，增加了对中间产品的分离纯化，使得成盐后无 需精制即可达到药用要求。
[0008] 本发明提供的技术方案为:一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，包括以下几个步骤： (1) 化合物ra的制备：将化合物s悬浮于碱的水溶液中，加入环氧氯丙烷在室温下反 应;反应毕，抽滤，水洗，干燥得类白色固体，即为化合物Π?; (2) 化合物W的制备：将化合物ΙΠ 悬浮于有机溶剂中，加入叔丁胺，升温反应;反应毕， 减压浓缩掉溶剂，向浓缩物中加入乙酸乙酯，甲醇，纯化水，搅拌下加入弱碱，调pH值为10左 右，萃取分液，少量乙酸乙酯洗涤水相，合并的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥 后，浓缩得浓缩物，加入有机溶剂打浆析晶，抽滤，干燥得类白色固体，即为化合物W ; (3) 化合物!的制备:将化合物现加入到溶剂中，升温溶清后，加入活性炭，脱色，抽滤， 向滤液中滴加6M的盐酸溶液;反应毕，抽滤，干燥得类白色至白色固体，即为化合物1; 简单制备路线为：
[0009] 其中，步骤(1)中所用的碱可以为碳酸氢钠，碳酸氢钾的一种，碱与化合物S的摩尔 比为1~2:1。
[0010] 步骤(2)中所用的有机溶剂为甲醇，乙醇或乙腈中的一种。
[0011] 步骤(2冲升温到60~78°C。
[0012] 步骤(2冲乙酸乙酯用量(ml)为化合物Π?(g)的20~30倍；甲醇用量(ml)为化合物 ΙΠ (g )的4~6倍;纯化水用量(ml)为化合物HI (g )的10~15倍。
[0013] 步骤(2)中调pH值使用的弱碱为碳酸钠，碳酸钾中的一种。
[0014] 步骤(3)中反应溶剂为甲醇，乙醇中的一种；反应溶剂为甲醇时，甲醇的用量(ml) 为化合物RKg)的5~8倍;反应溶剂为乙醇时，乙醇的用量(ml)为化合物R?(g)的8~12倍。
[0015] 本发明的有益效果： (1) 本发明对化合物W进行了分离纯化，成盐后无需精制即可达到药用要求。纯化后 得到的阿罗洛尔溶解性大大改善，一步成盐后即得成品，避免对成品的繁琐纯化步骤； (2) 本发明可有效对化合物R?的质量控制，能更好地对后序步骤的把握，从而生产出高 质量的产品，符合GMP的方针； (3) 本发明对使用溶剂进行了优化，用到了甲醇，乙醇，乙酸乙酯，乙腈常规有机溶剂， 降低分析人员研究的工作量； (4) 本发明避免了精制步骤使用高沸点溶剂； (5) 本发明摩尔总收率在65%左右，与本领域已报道文献相比较高，有较高的成本优势， 适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0016]以下实施例是对本发明的具体说明，不作为对本发明的范围构成限制。
[0017] 实施例！ 先将8.4 g(0.1 mol)碳酸氢钠溶于242ml纯化水中，搅拌下加入24.2 g (0.1 mol)5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺(化合物S)，使其均匀悬浮于溶液中，室温下加入9.3 g 环氧氯丙烷，保温反应2.5 h。反应毕，抽滤，100 ml纯化水淋洗，干燥得29.2 g类白色固体， 收率为98%，即为2-[2，3-环氧丙基-4-(5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑(化合物随）。
[0018] 然后将23.9 g化合物m悬浮于230 ml甲醇中，搅拌下加入17.5 g叔丁胺，升温至 61°C左右反应24 h。反应毕，减压浓缩掉溶剂，向浓缩物中加入乙酸乙酯480 ml，甲醇96 ml，纯化水239 ml。搅拌下加入弱碱碳酸钠粉末调pH值为10左右。萃取分液，120 ml乙酸乙 酯洗涤水相，合并的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得浓缩物，加入200 ml乙醇打浆析晶2 h，抽滤，干燥得24.4 g类白色固体，收率为82%，即为阿罗洛尔(化合物汉 )〇
[0019] 再将18.6 g化合物汉加入到148 ml甲醇中，升温溶清后，加入0.4 g活性炭，脱色 0.5 h，抽滤。搅拌下向滤液中滴加6M的盐酸溶液9.3 ml。加毕，保温反应2 h，抽滤，干燥得 16.5 g白色固体，收率为81%，即为盐酸阿罗洛尔(化合物0。
[0020] 实施例2 先将16.8 g(0.2 mol)碳酸氢钠溶于484ml纯化水中，搅拌下加入24.2 g (0.1 mol)5_ (2-巯基-4