专利名称：用作糖皮质激素受体激动剂的甾类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有糖皮质激素受体激动剂活性的化合物，它们的制备方法，包含它 们的药物组合物，以及它们的治疗用途，特别是治疗炎性和过敏性病症的用途。
背景技术：
具有抗炎性的糖皮质激素(GCs)是公知的并且广泛用于治疗疾病，如炎性关节 炎(例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和牛皮癣性关节病)，其它类风湿病如全身性红斑 狼疮，硬皮病，包括颞动脉炎和结节性多动脉炎在内的脉管炎，炎性肠病如克罗恩病和溃疡 性结肠炎，肺疾病如哮喘和慢性阻塞性气道疾病，以及很多其它病症如风湿性多发性肌痛 (polymyalgia rheumatica)。GCs还因其免疫抑制性而广泛地用于预防和治疗移植排斥。 最后，GCs因其抗肿瘤作用而用于治疗多种恶性肿瘤。GCs通过作为细胞核受体亚家族之成员的特异性糖皮质激素受体(GR)发挥作 用。配体结合促进受体二聚体形成，DNA结合，及转录激活。GC作用的该机制可很好地在 体外确定，并且对下列事件而言是关键的下丘脑_垂体_肾上腺轴的调节，葡萄糖异生， 及抗炎基因如细胞分裂素活化蛋白激酶磷酸酶-lOnitogen-activated protein kinase phosphatase-l,MKP-l)和促分泌的白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)在体内的转录。与配体结 合的受体还能通过干扰转录因子如AP-1和NFkB (它们均关键性地牵涉到炎性反应)的活 性而以不依赖二聚体形成(dimerisation-ind印endent manner)的方式来抑制基因转录。配体结合之后，GR从细胞的细胞质转移至细胞核并与靶基因之调节物区域 (regulator region)的糖皮质激素应答成分(glucocorticoid response element)结 合。然后，活化的GR募集辅助因子，包括糖皮质激素受体相互作用蛋白l(GRIP-l)和 甾类受体辅激活因子1(SRC1)。这些辅助蛋白结合到受体上，并使GR与一般性转录机 (transcription machinery)相连以推动靶基因的转录。糖皮质激素对转录的影响，既受活化的GR与靶DNA的直接结合和辅激活因子的同 源二聚体形成和募集(称作“转录激活”)的介导，还受GR干扰的包括AP-1和NFkB在内的 其它转录因子的功能的介导，后者是通过GR与这些其它转录因子结合并阻止它们与其靶 基因结合，进而阻抑正常情况下受AP-1或NFkB正调节的基因(称作“转录阻抑”)来实现 的。这两种受体活动方式是可以分离的，并且在缺少转录激活的情况下可以保持对NFkB活 性的负影响。转录阻抑似乎是主要负责介导GR的治疗上所需要的抗炎活性。令人感兴趣 的是，抑制AP-1或NFkB的IC5(1 (0. 04nM)低于活化靶基因的EC5(1 (5nM)，而治疗炎性疾病患 者又经常需要高剂量的GCs。一种解释是，在炎症位点表达的细胞因子会例如通过活化AP 1或NFkB而引起相对的糖皮质激素抵抗。这是重要的，因为很多炎症前细胞因子信号借助 于NFkB的活化产生，并且认为GCs的主要抗炎作用是通过对抗NFkB的作用介导的。已经令人惊讶地发现了一系列新糖皮质激素，其可能每日仅给药一次即具有长的 作用持续时间。
发明内容
根据本发明，提供式(I)的化合物或者其可药用盐
权利要求
式(I)的化合物或其可药用盐式中X1、X2和X3各自表示CH，或可供选择地，X1、X2和X3中的一个还可以表示氮原子；n和p各自独立地表示0或1；R1表示卤素原子或者甲基或甲氧基；R2表示 CO2CH3、卤素原子，或者任选被羟基或 NR7R8取代的甲基；R3a表示氢原子且R3b表示氢或氟原子；R4表示 C(O)CH2OH或者 C(O) Y CH2R9；R5和R6与它们相连的碳原子一起形成任选被至少一个选自C1 C3烷基和C3 C8环烷基的取代基取代的1，3 二氧戊环基；R7和R8各自独立地表示氢原子，或者C1 C3烷基或C1 C3羟基烷基，或者R7和R8与它们相连的氮原子一起形成3 至8 元饱和或部分饱和的还任选包含选自氮、S(O)m和氧的环杂基团的杂环，该杂环任选被至少一个选自羟基、C1 C3烷基和C1 C3羟基烷基的取代基取代；m为0、1或2；Y表示氧或硫原子或者基团＞NH；以及R9表示氢或卤素原子，或者甲基或氰基。FPA00001204748000011.tif
2.根据权利要求1的化合物，其中X\X2和X3各自表示CH。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中η为1且R1表示卤素原子。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中ρ为1且R2表示任选被羟基或-NR7R8 取代的甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R4表示-C(0)CH20H。
6.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R4表示-C(0)-S-CH2CN。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R5和R6与它们相连的碳原子一起形 成被一或两个C1-C3烷基取代的1，3-二氧戊环基。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R7和R8各自独立地表示氢原子，或者 C1-C3烷基或C1-C3羟基烷基。
9.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R7和R8与它们相连的氮原子一起形 成5-至6-元饱和的还任选包含选自氮、S(O)n^n氧的环杂基团的杂环，该杂环任选被至少 一个选自羟基、甲基和羟基甲基的取代基取代。
10.根据权利要求1的化合物，其为1-[ (4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, IOaS, IObS)-1-[4-氟 _3_ (吗啉-4-基甲基)苯 基]-5-羟基-4a, 6a- 二甲基 _8_ 丙基-4,4a, 4b, 5,6,6a, 9a, 10，10a, 10b, 11，12-十 二 氢[1，3] 二氧杂环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[l'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲 唑-6b (IH)-基]-2-羟基乙酮；1-(4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 8S, 9aR, IOaS, IObS)-1-[4-氟 _3_ (吗啉-4-基甲基)苯 基]-5-羟基-4a, 6a- 二甲基 _8_ 丙基-4,4a, 4b, 5,6,6a, 9a, 10，10a, 10b, 11，12-十 二 氢[1，3] 二氧杂环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[l'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲 唑-6b (IH)-基]-2-羟基乙酮；1-[ (4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, IOaS, IObS)-1-[4-氟-3-(吡 口各烷 基甲基) 苯基]-5-羟基-4a，6a- 二甲基-8-丙基-4,4a,4b, 5,6,6a,9a, 10，10a, 10b, 11，12-十二 氢[1，3] 二氧杂环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[l'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲 唑-6b (IH)-基]-2-羟基乙酮；1-[ (4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, IOaS, IObS)-1-{4-氟-3- [ (4-甲基哌嗪-1-基) 甲基]苯基}-5_ 羟基-4a，6a- 二甲基 _8_ 丙基 _4，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a, 10b, 11， 12-十二氢[1，3] 二氧杂环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[l'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲 唑-6b (IH)-基]-2-羟基乙酮；1-[ (4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 8S, 9aR, IOaS, IObS)-1-{4-氟-3- [ (4-甲基哌嗪-1-基) 甲基]苯基}-5_ 羟基-4a，6a- 二甲基 _8_ 丙基-4，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a, 10b, 11， 12-十二氢[1，3] 二氧杂环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[l'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲 唑-6b (IH)-基]-2-羟基乙酮；1-[ (4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, IOaS, IObS) {3- [ ( 二乙基氨基)甲基]_4_ 氟 苯基}-5-羟基-4a,6a- 二甲基 _8_ 丙基-4,4a,4b, 5,6,6a,9a, 10，10a, 10b, 11，12-十二 氢[1，3] 二氧杂环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[l'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲 唑-6b (IH)-基]-2-羟基乙酮；l-[(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，8R，9aR，IOaS, 10bS)-l_[4-氟 _3_(硫吗啉 _4_ 基甲基) 苯基]-5-羟基-4a，6a- 二甲基-8-丙基-4,4a,4b, 5,6,6a,9a, 10，10a, 10b, 11，12-十二 氢[1，3] 二氧杂环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[l'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲 唑-6b (IH)-基]-2-羟基乙酮；l-[(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，8S，9aR，IOaS, 10bS)-l_[4-氟 _3_(硫吗啉 _4_ 基甲基) 苯基]-5-羟基-4a，6a- 二甲基-8-丙基-4,4a,4b, 5,6,6a,9a, 10，10a, 10b, 11，12-十二 氢[1，3] 二氧杂环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[l'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲 唑-6b (IH)-基]-2-羟基乙酮；l-[(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，8R，9aR，IOaS, 10bS)-l_{4_ 氟-3-[(4-羟基哌啶 基) 甲基]苯基}-5_ 羟基-4a，6a- 二甲基 _8_ 丙基-4，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a, 10b, 11， 12-十二氢[1，3] 二氧杂环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[l'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲 唑-6b (IH)-基]-2-羟基乙酮；l-[(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，8S，9aR，IOaS, 10bS)-l_{4_ 氟-3-[(4-羟基哌啶 基) 甲基]苯基}-5_ 羟基-4a，6a- 二甲基 _8_ 丙基 _4，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a, 10b, 11，12-十二氢[1，3] 二氧杂环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[1'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲 唑-6b (IH)-基]-2-羟基乙酮；1-[ (4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, IOaS, IObS)-1-(4-氟 _3_ {[ (3-羟基丙基)氨基] 甲基}苯基)-5_ 羟基-4a，6a- 二甲基 _8_ 丙基 _4，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a, 10b, 11， 12-十二氢[1，3] 二氧杂环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[l'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲 唑-6b (IH)-基]-2-羟基乙酮；1-[ (4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 8S, 9aR, IOaS, IObS)-1-(4-氟 _3_ {[ (3-羟基丙基)氨基] 甲基}苯基)-5_ 羟基-4a，6a- 二甲基 _8_ 丙基 _4，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a, 10b，11， 12-十二氢[1，3] 二氧杂环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[l'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲 唑-6b (IH)-基]-2-羟基乙酮；l-[(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，8R，9aR，10aS，10bS)-l-(4-氟-3-{[4-(羟基甲基)哌 啶-1-基]甲基}苯基)-5-羟基-4a，6a-二甲基-8-丙基-4，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a， 10b，11，12-十二氢[1，3] 二氧杂环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[l'，2' :5，6]萘并[1， 2-f]吲唑_6b (IH)-基]-2-羟基乙酮；l-[(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，8S，9aR，10aS，10bS)-l-(4-氟-3-{[4-(羟基甲基)哌 啶-1-基]甲基}苯基)-5-羟基-4a，6a-二甲基-8-丙基-4，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a， 10b，11，12-十二氢[1，3] 二氧杂环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[l'，2' :5，6]萘并[1， 2-f]吲唑_6b (IH)-基]-2-羟基乙酮；1-[ (4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, IOaS, IObS)-1-(4-氟 _3_ {[ (2-羟基乙基)氨基] 甲基}苯基)-5_ 羟基-4a，6a- 二甲基 _8_ 丙基-4，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a, 10b, 11， 12-十二氢[1，3] 二氧杂环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[l'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲 唑-6b (IH)-基]-2-羟基乙酮；1-[ (4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, IOaS, IObS)-1-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]~5~ 羟 基-4a，6a-二甲基-8-丙基-4，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a, 10b, 11，12-十二氧[1,3] 二氧杂 环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[1'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲唑-6b(lH)_基]-2-羟 基乙酮；1-[ (4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 8S, 9aR, IOaS, IObS)-1-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]~5~ 羟 基-4a，6a-二甲基-8-丙基-4，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a, 10b, 11，12-十二氧[1,3] 二氧杂 环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[1'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲唑-6b(lH)_基]-2-羟 基乙酮；1-[ (4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, IOaS, IObS)-1-(4-氟苯基)~5~ 羟基-4a, 6a- 二 甲 基-8-丙基-4，4&，413，5，6，6&，9&，10，10&，1013，11，12-十二氧[1,3] 二氧杂环戊烯并[3'， 4']-环戊二烯并[1'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲唑-6b(lH)_基]-2-羟基乙酮；1-[ (4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 8S, 9aR, IOaS, IObS)-1-(4-氟苯基)~5~ 羟基-4a, 6a- 二 甲 基-8-丙基-4，4&，413，5，6，6&，9&，10，10&，1013，11，12-十二氧[1,3] 二氧杂环戊烯并[3'， 4']环戊二烯并[1'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲唑-6b(lH)_基]-2-羟基乙酮；1-[ (4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 9aR, IOaS, IObS)-1-(4-氟苯基)~5~羟基-4a, 6a，8，8-四甲 基-4，4&，413，5，6，6&，9&，10，10&，1013，11，12-十二氢[1，3]二氧杂环戊烯并[3'，4']环 戊二烯并[1'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲唑-6b(lH)_基]-2-羟基乙酮;1-[(4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 9aR, IOaS, IObS)-1-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]_5_ 羟 基-4a，6a，8，8-四甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11，12-十二氢[1,3] 二氧杂环 戊烯并[3'，4']环戊二烯并[Γ，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲唑-6b(lH)_基]-2-羟基 乙酮；2-氟-5-[ (4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, IOaS, IObS) -6b-乙醇酰基 ~5~ 羟基-4a, 6&-二甲基-8-丙基-4&，413，5，6，6&，613，9&，10，10&，1013，11，12-十二氢[1,3] 二氧杂环戊 烯并[3'，4']环戊二烯并[1'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲唑-1(4H)_基]苯甲酸甲基2-氟-5-[(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，8S，9aR，10aS，10bS)-6b-乙醇酰基 _5_ 轻基 _4a， 6&-二甲基-8-丙基-4&，413，5，6，6&，613，9&，10，10&，1013，11，12-十二氢[1,3] 二氧杂环戊 烯并[3'，4']环戊二烯并[1'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲唑-1(4H)_基]苯甲酸甲基1-[ (4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 9aR, IOaS, IObS)-1-(4-氟苯基)~5~羟基-4a, 6a，8，8-四甲 基-4，4&，413，5，6，6&，9&，10，10&，1013-十氢[1，3]二氧杂环戊烯并[3'，4']环戊二烯并 [1'，2' 5，6]萘并[l，2-f]吲唑-6b (IH)-基]-2-羟基乙酮;(4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, IOaS, IObS) -6b-(氰基甲基硫基羰基)(4-氟苯 基)-5-羟基-4a，6a- 二甲基-8-丙基-4,4a,4b, 5,6,6a,9a, 10，10a, 10b, 11，12-十二氢 [1，3] 二氧杂环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[l'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲唑；(4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 9aR, IOaS, IObS) -6b-(氰基甲基硫基羰基)-1- (4-氟苯 基)-5-羟基-4a, 6a，8，8-四甲基-4，4a, 4b，5，6，6a，9a, 10，10a, 10b，11，12-十二氢[1,3] 二氧杂环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[1'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲唑；或(4aR, 4bS, 5S, 6aS, 6bS, 8R, 9aR, IOaS, IObS) _8_ 环己基-6b-(氰基甲基硫基羰 基)-l-(4-氟苯基)-5-羟基-4a, 6a- 二甲基-4，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a, 10b, 11， 12-十二氢[1，3] 二氧杂环戊烯并[3'，4']环戊二烯并[l'，2' :5，6]萘并[l，2-f]吲 唑；或者其可药用盐。
11. 一种制备如权利要求1所定义的式(I)的化合物或者其可药用盐的方法，该方法包 括使式(II)的化合物
12.—种药物组合物，包含权利要求1 10中任一项所要求的式(I)的化合物或者其 可药用盐，以及结合有可药用辅料、稀释剂或载体。
13.权利要求1 10中任一项所要求的式(I)的化合物或者其可药用盐，其用于治疗 哮喘、慢性阻塞性肺病或过敏性鼻炎。
14.权利要求1 10中任一项所要求的式(I)的化合物或者其可药用盐在制备用于治 疗哮喘、慢性阻塞性肺病或过敏性鼻炎的药物中的用途。
15.权利要求1 10中任一项所要求的式(I)的化合物或者其可药用盐与一种或多种 药剂的组合，所述药剂独立地选自眷非留类糖皮质激素受体激动剂； 眷选择性β 2肾上腺素受体激动剂； 眷磷酸二酯酶抑制剂； 眷蛋白酶抑制剂； 眷糖皮质激素； 眷抗胆碱能药； 趋化因子受体功能的调节剂；以及 激酶功能的抑制剂。
全文摘要
本发明提供式(I)的化合物，它们的制备方法，包含它们的药物组合物，及它们在治疗中的用途，式中n、p、R1、R2、X1、X2、X3、R3a、R3b、R4、R5和R6如说明书中所定义。
文档编号A61P11/06GK101945885SQ200880126852
公开日2011年1月12日 申请日期2008年12月18日 优先权日2007年12月20日
发明者卡尔·埃德曼, 卡罗琳纳·拉维茨, 哈坎·布莱德, 托马斯·汉森, 特斯法勒德特·穆希, 马蒂·莱皮斯托 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司