专利名称：用作瘦蛋白受体调节剂的哌嗪衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的哌嗪衍生物、包含这些化合物的药物组合物、其制备方法以及 这些化合物作为瘦蛋白(leptin)受体调节剂模拟物在制备针对与体重增加有关的病症、II 型糖尿病和异常脂血症的药物中的用途。
背景技术：
在工业化社会中肥胖普遍增多。通常，一线治疗为给予患者饮食和生活方式的 建议，如减少其饮食中脂肪含量并增加其体力活动。但是，一些患者可能还需要进行药 物治疗来维持采取前述饮食和生活方式改变而得到的有益结果。瘦蛋白为一种在脂肪细胞中合成的激素，其被认为是作用于下丘脑来减少食物 摄取和减轻体重(参见例如 Bryson，J.M. (2000) Diabetes, Obesity and Metabolism (肥胖和
新陈代谢)，2 83-89)。已表明，肥胖人群的脑脊液中瘦蛋白与循环瘦蛋白的比例减少(Koistinen等， (1998)Eur.J.Clin.Invest.28 894-897)。这表明在肥胖状态下瘦蛋白转运至脑的能力不 足。事实上，在肥胖症动物模型(NZO小鼠和Koletsky大鼠)中，已表明瘦蛋白转运 的缺陷导致脑中瘦蛋白的量减少(Kastin，A.J. (1999) Peptides 20 1449-1453 ； Banks, W.A.等，(2002)BrainRes.950 130-136)。在涉及饮食诱导性肥胖的啮齿类动物(啮 齿类模型被认为是更接近人类肥胖症的模型，参见例如VanHeek等(1997)，J.Clin. Invest.99 385-390)的研究中，外周给予的过量瘦蛋白表现出不能有效地减少食物摄取 和体重，然而将瘦蛋白直接注射进脑内能有效地减少食物摄取和体重。还表明在具有过 量循环瘦蛋白的肥胖人群中，信号转导系统对瘦蛋白受体的连续刺激脱敏(Mantzoros， C.S. (1999) Ann.Intern.Med. 130 671-680)。Amgen已经进行了重组甲硫氨酰人瘦蛋白的临床试验。这些试验的结果混杂， 这是因为即使在高瘦蛋白血浆浓度存在下体重减轻也是变化的，在受试的同组患者中平 均体重减轻相对较少(ObesityStrategic Perspective, Datamonitor, 2001)。自从发现瘦蛋白基因编码序列后，已报导了数个寻找活性片段的尝试。一个实 例为 Samson 等(1996)Endocrinol.137 5182-5185，其描述了在 N-末端(22 至 56)的活 性片段。当脑室内(ICV)注射时，该序列表现出减少食物摄取，然而在C-末端取得的 序列未表现出具有任何作用。瘦蛋白片段还公开在国际专利申请WO 97/46585中。关注该序列C-末端部分的其他报告报道，116-130片段可能刺激促黄体激素的 产生(Gonzalez 等，(1999)Neuroendocrinology 70 213-220)并在给予 GHRH 后对 GH 产 生起作用(片段 126-140) (Hanew (2003) Eur.J.Endocrin. 149 407-412)。最近瘦蛋白被认为与炎症有关。据报导，在细菌感染期间和炎症期间，循环 瘦蛋白水平增加(参见Otero，M等，(2005)FEBS Lett.579 295-301以及文中参考文 献)。瘦蛋白还能通过增强来自炎性细胞的促炎细胞因子TNF和IL-6的释放来增加炎 性(Zarkesh-Esfahani，H 等，(2001) J.Immunol. 167 4593-4599)。这些作用剂继而通
7过降低胰岛素受体信号转导的效能造成肥胖患者中常见的胰岛素抵抗(Lyon，C.J.等，
(2003)Endocrinol.44 2195-2200)。持续的轻度炎症被认为与肥胖症有关(在存在或不存 在胰岛素抵抗和II型糖尿病的情况下)CBrowning等，(2004)Metabolism 53 899-903， Inflammatorymarkers elevated in blood of obese women (在月巴胖女性血液中炎性标记升高)； Mangge 等，(2004) Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes 112 378-382, Juvenile obesity correlates with serum inflammatory marker C-reactiveprotein(青少年肥胖症与血清炎性标记 C_ 反应 性蛋白有关)；Maachi 等，(2004)Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.28 993-997，Systemic lowgrade inflammation in obese people (肥胖人群中全身性轻度炎症))。瘦蛋白还通过促进 脂质摄取至巨噬细胞和促进内皮功能障碍而涉及动脉粥样硬化形成的过程，从而促进动 脉粥样硬化斑块的形成(见 Lyon，C.J.等，(2003) Endocrinol. 144 2195-2200)。瘦蛋白还表现出促进新血管形成(血管生成)，该过程涉及脂肪组织的生长 (BouloumieA，等，(1998)Circ.Res.83 1059-1066)。血管生成还涉及糖尿病性视网膜 病(Suganami，E.等，(20(M)Diabetes.53 2443_2448)。血管生成也被认为是与供应异常肿瘤细胞的新血管的生长有关。升高的瘦蛋白 水平与许多癌症，特别是人类的乳腺癌、前列腺癌和胃肠道癌有关(SomasundarP.等，
(2004)J.Surg.Res. 116 337-349)。瘦蛋白受体激动剂还可在促进伤口愈合的药物的制备中使用(Gorden，P.和 Gavrilova，O. (2003) Current Opinion in Pharmacology 3 655-659)。此外，已表明，脑中升高的瘦蛋白信号可能代表一种用于治疗抑郁性疾病的方 法(Lu，Xin-Yun 等，(2006) PNAS 103 1593-1598)。发明公开意外地发现，式⑴化合物在减轻啮齿类动物体重和食物摄取方面有效。虽然 不希望受理论的约束，但提出式I化合物调节瘦蛋白受体信号转导途径。在一些实施方案中，具有瘦蛋白受体激动样性质的化合物可用于治疗与瘦蛋白 信号转导有关的疾病以及与体重增加有关的病症(如肥胖)。本发明假定小分子CNS渗 透剂瘦蛋白模拟物将能够绕过限制性摄取系统而进入脑。此外，发明人假设该情形反映 了人类肥胖状态，认为具有相对较长作用时间的有CNS活性的类瘦蛋白(leptinoid)将成 为对肥胖状态及其伴随的并发症(特别是(但不限于)糖尿病))的有效治疗。在其他实施方案中，具有瘦蛋白受体拮抗样性质的化合物可用于治疗炎症、动 脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病和肾病。在第一方面，本发明涉及式⑴化合物，
异构体或N-氧化物，其中 X1和X2各自独立选自N和CH ；
8
R1选自氢、CV6-烷基(未被取代或被一个或多个独立选自卤素、羟基、氰基和 cv6-烷氧基的取代基任选取代)和cv6-酰基(未被取代或被一个或多个独立选自卤素、 羟基和cv6-烷氧基的取代基任选取代)；R2和R3独立选自氢、卤素、羟基、CV6-烷基(未被取代或被一个或多个独立选 自卤素、羟基和cv6-烷氧基的取代基任选取代)和cv6-烷氧基(未被取代或被一个或多 个独立选自卤素、羟基和cv6-烷氧基的取代基任选取代)；R4独立选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、CV6-烷基和CV6-烷氧基；Y 为 0、C (R5A) (R5B)或 N(R6)；R5A和R5B各自独立为CV4_烷基或与其连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基 环；R6为氢或CV4-烷基；a、b和C各自独立为1、2或3;d和e各自独立为0、1或2 ；f 为 0、1、2 或 3 ；和g 为 0、1 或 2 ；前提是所述化合物不选自1.4-(2，4-二甲基苯基)-N_(l-甲基-4-哌啶基)-1_哌嗪甲酰胺；2.N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-(苯基甲基)-1_哌啶甲酰胺；3.4-苄基-N_[2- (4-甲基哌嗪基)乙基]-1_哌啶甲酰胺；4.4-(3-甲基苯基)-N_(l-甲基_4_哌啶基)_1_哌嗪甲酰胺；5.4-(4-氯苯基)-N_(l-甲基_4_哌啶基)_1_哌嗪甲酰胺；6.N-[2- (4-甲基哌嗪基)乙基]-4_苯基哌嗪甲酰胺；7.4-(3, 4-二甲基苯基)-N_(l-甲基-4-哌啶基)-1_哌嗪甲酰胺；8.4-(2-甲氧基苯基)-N_(l-甲基_4_哌啶基)_1_哌嗪甲酰胺；9.4-(2-氯苯基)-N_(l-甲基-4-哌啶基)_1_哌嗪甲酰胺；10.N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-4_苯基-1-哌嗪甲酰胺；11.4-(2-羟基苯基)-N_(l-甲基-4-哌啶基)_1_哌嗪甲酰胺；12.N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-(4-硝基苯基)_1_哌嗪甲酰胺；13.4-苯基哌嗪-1-甲酸2-(4-哌啶基)乙酯；和14.3-甲基-4-(3-甲基苯基)-N_(l_甲基_4_哌啶基)_1_哌嗪-甲酰胺。Y 优选为 0 或 C (R5A) (R5B)。X2 优选为 N。R1优选选自氢、Ch-烷基和Ch-烷氧基-CV4-烷基。在一个最优选的实施方案中，R1为氢、甲基、乙基或甲氧基乙基。R2和R3优选独立选自氢和Ch-烷基。在一个最优选的实施方案中，R2和R3为氢。R4优选独立选自氢、卤素、CF3、CV4_烷基和CV4-烷氧基。在一个最优选实施方案中，R4独立选自氢、氟、氯、CF3、甲基和甲氧基。R5A和R5B均优选为甲基，或与它们连接的碳原子一起形成环戊基环。
d和e优选为1。f优选为1或2。g优选为0或1。
权利要求
1.式⑴化合物
2.权利要求1的化合物，其中Y为O。
3.权利要求1的化合物，其中Y为C(R5a)(R5b)。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中X2为N。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1选自氢、CV2-烷基和CV2-烷氧
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2和R3独立选自氢、甲基和乙基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4独立选自氢、卤素、CF3、CV2-烷基和C1-2_焼氧基。
8.权利要求1-4中任一项的化合物，其中d和e均为1。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(I')
10.权利要求1的化合物，所述化合物选自.I.4-苯基哌嗪-1-甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；.2.4-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；.3.4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸哌啶-4-基甲酯；.4.4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；.5.4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；.6.4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；.7.4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸(1-甲基哌啶-4-基)甲酯；.8.4-苯基哌嗪-1-甲酸[1-(2_甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯；.9.4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸[1-(2_甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯；.10.4-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酸[1-(2_甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯；.II.4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸[1-(2_甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯； 12.4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸[1-(2_甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲酯； .13.4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酯；.14.4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸1-甲基哌啶-4-基酯； 15.4- (4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]酯； 16.4-苯基哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯； 17.4-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯； 18.4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯； 19.4-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯； 20.4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯； 21.4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯； 22.4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4_甲基哌嗪-1-基)乙酯； 23.4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4_甲基哌嗪-1-基)乙酯； 24.4-(2, 4-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4_甲基哌嗪-1-基)乙酯； 25.4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；·26.3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；·27.4-苄基哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯； 28.4-苯基哌啶-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；·29.3-苯基吡咯烷-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；·30.4-苯基哌嗪-1-甲酸2-哌嗪-1-基乙酯； ·31.4-苯基哌嗪-1-甲酸2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酯； 32.4-苯基哌嗪-1-甲酸2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酯；·33.4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基-1，4- 二氮杂环庚烷基)乙酯；·34.4-苯基哌嗪-1-甲酸3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酯；·35.1-[2，2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基]_4_苯基哌嗪；·36.1-丨2，2-二甲基-3-[4-(4-氯苯基)哌嗪基]_3_氧代丙基丨-4-甲基哌嗪；·37.1-{2，2-二甲基-3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪基卜3_氧代丙基}_4_甲基哌嗪；·38.1-{2，2-二甲基-3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪基卜3_氧代丙基}_4_乙基哌嗪；·39.1-[2，2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰基卜4_ (4-氟苯基)哌嗪；·40.1-甲基-4-[(l-{[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}环戊基)甲基]哌嗪；·41.4-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；·42.4-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；·43.4-(4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯；和·44.4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌嗪-1-甲酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酯。
11.一种药物制剂，所述药物制剂包括作为活性成分的权利要求1-10中任一项的化合 物和药学上可接受的稀释剂或载体。
12.用于治疗的权利要求1-10中任一项的化合物。
13.权利要求1-10中任一项的化合物，所述化合物用于治疗或预防与体重增加有关的病症或疾病。
14.权利要求13的化合物，其中所述病症或疾病为肥胖、II型糖尿病、脂肪营养不 良、胰岛素抵抗、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素血症、异常脂血症、脂肪肝、饮食 过量、高血压、高甘油三酯血症、不育症、与体重增加有关的皮肤病或黄斑变性。
15.权利要求1-10中任一项的化合物，所述化合物用于治疗或预防严重体重减轻、痛 经、闭经、女性不育症或免疫缺陷，或用于治疗伤口愈合。
16.权利要求1-10中任一项的化合物，所述化合物用于治疗或预防炎性病症或疾病、 与肥胖症和过量血浆瘦蛋白有关的轻度炎症、动脉粥样硬化、I或II型糖尿病的大血管或 小血管并发症、视网膜病、肾病、植物神经病或由局部缺血或动脉粥样硬化导致的血管 损伤。
17.权利要求1-10中任一项的化合物，所述化合物用于抑制血管生成。
18.权利要求1-10中任一项的化合物在制备用于治疗或预防与体重增加有关的病症或 疾病的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述病症或疾病为肥胖、II型糖尿病、脂肪营养不良、 胰岛素抵抗、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素血症、异常脂血症、脂肪肝、饮食过 量、高血压、高甘油三酯血症、不育症、与体重增加有关的皮肤病或黄斑变性。
20.权利要求1-10中任一项的化合物在制备用于治疗或预防严重体重减轻、痛经、闭 经、女性不育症或免疫缺陷或治疗伤口愈合的药物中的用途。
21.权利要求1-10中任一项的化合物在制备用于治疗或预防炎性病症或疾病、与肥胖 症和过量血浆瘦蛋白有关的轻度炎症、动脉粥样硬化、I或II型糖尿病的大血管或小血管 并发症、视网膜病、肾病、植物神经病或由局部缺血或动脉粥样硬化导致的血管损伤的 药物中的用途。
22.权利要求1-10中任一项的化合物在制备用于抑制血管生成的药物中的用途。
23.一种治疗或预防与体重增加有关的病症或疾病的方法，所述方法包括给予需要此 等治疗的哺乳动物包括人有效量的权利要求1至10中任一项的化合物。
24.权利要求23的方法，其中所述病症或疾病为肥胖、II型糖尿病、脂肪营养不良、 胰岛素抵抗、代谢综合征、高血糖症、高胰岛素血症、异常脂血症、脂肪肝、饮食过 量、高血压、高甘油三酯血症、不育症、与体重增加有关的皮肤病或黄斑变性。
25.—种治疗或预防严重体重减轻、痛经、闭经、女性不育症或免疫缺陷或治疗伤口 愈合的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的哺乳动物包括人有效量的权利要求1至 10中任一项的化合物。
26.一种治疗或预防炎性病症或疾病、与肥胖症和过量血浆瘦蛋白有关的轻度炎症、 动脉粥样硬化、I或II型糖尿病的大血管或小血管并发症、视网膜病、肾病、植物神经病 或由局部缺血或动脉粥样硬化导致的血管损伤的方法，所述方法包括给予需要此等治疗 的哺乳动物包括人有效量的权利要求1至10中任一项的化合物。
27.—种抑制血管生成的方法，所述方法包括给予需要此等治疗的哺乳动物包括人有 效量的权利要求1至10中任一项的化合物。
28.一种制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括(a)使式(II)化合物
29. 一种用于制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括 (a)使式(IV)化合物
全文摘要
本发明涉及新的式(I)化合物，包含这些化合物的药物组合物，制备它们的方法，以及这些化合物作为瘦蛋白受体调节剂模拟物在制备治疗与体重增加有关的病症、II型糖尿病和异常脂血症的药物中的用途。
文档编号A61K31/495GK102015668SQ200880126626
公开日2011年4月13日 申请日期2008年12月5日 优先权日2007年12月5日
发明者G·A·布朗, I·辛普森, J·W·博伊德, J·奥兹曼, M·希金博顿, V-A·A·霍冈 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司