包含羟基酪醇和软骨素的组合物及其用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症的用途的制作方法

专利名称：包含羟基酪醇和软骨素的组合物及其用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症的用途的制作方法
包含羟基酪醇和软骨素的组合物及其用于治疗、辅助治疗 或预防炎性病症的用途本发明涉及包含羟基酪醇和软骨素的新颖组合物，以及这些组合物作为药物的用 途，尤其是作为用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症的药物的用途。炎性病症(Inflammatory disorder)是世界上最重要的健康问题之一。炎症 (Inflammation) 一般是身体组织对外界材料或伤害性刺激的宿主侵入的局部保护性应答。 炎症的起因可以是感染性试剂如细菌、病毒和寄生虫；或物理因素如烧灼或辐射；或化学 品如毒素、药物或工业试剂；或免疫反应如变态反应和自身免疫应答或与氧化应激相关的 病症。炎症的特征在于受影响区域的疼痛、发红、肿胀、发热和最终丧失功能。这些症状 是在免疫系统的细胞之间发生的一组复杂的相互作用的结果。细胞的应答导致产生若干组 炎症介质的相互作用网络，所述炎症介质为蛋白质(例如细胞因子、酶(例如蛋白酶、过氧 化物酶)、主要碱性蛋白、黏附分子(ICAM，VCAM))，脂质介质(例如类花生酸、前列腺素、白 细胞三烯、血小板活化因子(PAF))，活性氧种类(例如过氧化氢、超氧化物阴离子0”一氧 化氮(NO)等)。然而，许多这类炎症介质也是正常细胞活性的调节子。因此，炎症反应的不 足导致产生缺乏抵抗力的宿主(即感染)，而不受控制的并且因此是慢性的炎症导致炎性 疾病，所述炎性疾病部分地由若干种上述介质的过量生产介导。炎性介质过量生物合成导致的急性和慢性炎症涉及大量炎性病症，如关节炎(例 如骨关节炎、风湿性关节炎)、哮喘、炎性肠病、炎性皮肤疾病(例如接触性皮炎[尤其是尿 布区皮炎]、特应性皮炎、干燥症、湿疹、酒渣鼻、皮脂溢出、银屑病、神经性皮炎、痤疮、热烧 伤和辐射烧伤如晒伤)和慢性炎性病症，例如动脉粥样硬化、心脏病、代谢综合征X、癌症、 Alzheimer’ s病及其前期阶段(如轻度认知缺损)或与慢性皮肤炎症结合的光老化。风湿性关节炎是关节的慢性炎性疾病，其是许多不同形式的关节炎之一。例如，关 节炎包括风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和幼年型 关节炎。与哮喘类似，风湿性关节炎的特征在于细胞因子、趋化因子、激肽及其受体、黏附分 子及其各自受体以及炎性酶的长期失衡表达导致的分子水平。银屑病是最常见的皮肤问题之一，其影响1-3%的人群。炎性肠病是用于描述胃肠 道疾病的一个通用术语，其包括疾病如溃疡性结肠炎和Crohn’ s疾病。除了血管内脂质沉积的过程之外，内皮(即血管壁)的炎性反应被认为关键性地 引起动脉粥样硬化，即粥样斑形成。引发炎症的血管损伤导致动脉粥样硬化。活化的巨噬 细胞、T-淋巴细胞和最终的平滑肌细胞存在于动脉粥样硬化斑块中。单核细胞/巨噬细胞 和淋巴细胞活化导致类花生酸、细胞因子和基质金属蛋白酶(MMP)的释放，所述类花生酸、 细胞因子和基质金属蛋白酶涉及内皮损伤以及动脉粥样硬化斑块的形成和最后破裂。最 后，在高冠状动脉疾病(CAD)风险的组中，循环炎性标记物(circulating inflammatory markers)如C-反应性蛋白(CRP)、血纤蛋白原(fibrinogen)和白细胞介素提高或改变。若 干临床试验指出提高的CRP浓度与提高的冠状和血管事件风险相关。因此，看起来炎症在 粥样斑形成的开始和发展中起重要作用。
炎性过程还与Alzheimer’ s疾病的病理生理学相关。在患有Alzheimer’ s疾病 的患者大脑中存在炎症的迹象，因为其特征是提高的细胞因子和活化的小神经胶质细胞水 平。因此，炎症不仅涉及经典的炎性病症(例如关节炎、哮喘、肠病)，而且与许多慢性炎性 病症相关(例如动脉粥样硬化、心脏病、代谢综合征X、癌症、Alzheimer’ s疾病)。炎性事件还与不同类型癌症(例如胃和肠癌、黑色素瘤)的病例生理学相关。在 人的乳腺、结肠、肺和胰腺癌中已经发现提高的炎性介质(如前列腺素)水平。目前两种主要的药物种类——皮质类固醇和非类固醇消炎药(NSAID)，被用于治 疗炎性病症。NSAID和皮质类固醇事实上提供了症状缓解。出于对长期使用的严重副作用 的越来越多的考虑，皮质类固醇的使用已减少。NSAID是最广泛使用的药物之一，主要用于治疗疼痛和炎性病症，尤其是用于治疗 关节炎(即减轻疼痛)。流行病学研究已提出摄取NSAID的患者具有比不摄取NSAID的患 者更低的发生Alzheimer's疾病的风险。NSAID的保护性作用提示环氧合酶可能涉及神经 变性过程。流行病学研究显示与不摄取NSAID的人群相比，在摄取NSAID的人群中结肠直肠 癌、胃癌、食管癌和乳腺癌的风险显著降低。在动物模型中，NSAID显著降低肿瘤发生。然而，治疗慢性疾病如关节炎时，NSAID的长期使用受到严重副作用(如严重的胃 肠并发症、肾毒性或哮喘反应)的限制。因此，需要具有弱副作用或无副作用的新的消炎剂。患有炎性疾病的患者对被认 为是“天然的”疗法具有特殊的兴趣，所述疗法具有温和的消炎作用并且不具有大的副作 用，所述疗法可以被用于疾病预防和作为辅佐疗法。因此，使用的疗法需要在过量和不足的 炎性反应之间维持平衡。存在显示抗炎作用的这类“天然”药剂的许多已知例子。然而，这些“天然”化合 物的缺点是它们的生物学活性和因此导致的抑制活性通常是不足的。当同时使用两种或更 多天然物质时，它们的作用可以被累计增强或甚至被协同地增强。这降低了影响疾病发生 或治疗所需的每种物质的用量。因为可独立地使用更低剂量的每种天然物质，所以较少可 能达到有害的水平，也较少可能发生由长期使用导致的严重副作用。发明详述发明人吃惊地发现，羟基酪醇和软骨素的组合协同性地增强了抗炎活性。另外，发 明人还吃惊地发现该组合还协同性地增强了胶原形成。此外，发明人还吃惊地发现，该组 合通过刺激软骨细胞的增殖协同增强了软骨构建和修复。因此，本发明的组合物可特别适 用于治疗、辅助治疗和预防炎性病症，如心脏病、多发性硬化、骨关节炎和风湿性关节炎、动 脉粥样硬化、骨质疏松、皮肤炎症和皮肤衰老。因此，本发明涉及包含羟基酪醇和软骨素的组合物。根据本发明的组合物中，羟基酪醇与软骨素的比例可选自1比200到1比1的范 围内，优选地在1比100到1比1的范围内，如例如约1比10到1比1。本发明的组合物特别适用于治疗、共治疗和预防不同形式的关节炎，尤其是骨关 节炎和风湿性关节炎。本发明的组合物还适合用作治疗、共治疗和预防关节病症的药剂，尤 其是用于减轻关节炎症、维护和/或提高关节健康、预防关节僵直、提高关节可动性、提供 柔软和/或灵活的关节、润滑关节、减轻与关节炎症相关的疼痛、减轻关节肿胀、减少关节
4问题和提供关节护理。因此，本发明还涉及本发明的组合物作为治疗、共治疗或预防炎性病 症以及关节病症的药剂的用途。在另一方面中，本发明涉及本发明的组合物作为下述药剂的用途，所述药剂用于 治疗、辅助治疗或预防炎性病症，更优选地，关节炎或皮肤炎症，最优选地，骨关节炎或晒伤 以及晒伤的长期后果——光老化。在一个不同的方面中，本发明还涉及用作药物的本发明组合物。还在另一实施方案中，本发明涉及本发明的组合物用于制造营养药物、药物、化妆 品或皮肤病学制剂的用途，所述制剂适用于治疗、共治疗或预防炎性病症，更优选地，关节 炎，尤其是骨关节炎。另外，本发明涉及本发明的组合物用于制造用于治疗、辅助治疗或预 防炎性病症的营养药物、药物、化妆品或皮肤病学制剂的用途，所述炎性病症如皮肤炎症， 尤其是晒伤及其长期后果——光老化/皮肤衰老。本发明还涉及用于在动物(包括人)中治疗、共治疗和预防炎性病症(尤其是关 节炎，更尤其是骨关节炎或风湿性关节炎)的方法，所述方法包括对有需要的动物(包括 人)施用“有效量的根据本发明的组合物”的步骤。优选地，该炎性病症为关节炎，最优选 地为骨关节炎。术语“有效量的根据本发明的组合物”是指获得生理学效用所需的量。生理学效 用可通过一次单个剂量或通过重复剂量达成。当然，施用的剂量可根据已知的因素变化并 由本领域技术人员调节，所述因素例如具体组合物的生理学特征及其施用模式和途径；接 收者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；共存的治疗的种类；治疗的频率；和期望的 效果。在本发明的范围中，“动物”表示所有的动物，包括哺乳动物，其例子包括人。 除人以外优选的哺乳动物的例子包括非反刍动物或反刍动物，包括猫、犬、单峰骆驼 (dromedary)、骆驼、大象和马。在另一实施方案中，本发明涉及营养药物组合物，其包含根据本发明的组合物和 营养药物可接受的载剂。本文使用的术语营养药物组合物包括食物制品、食品、膳食补充剂、营养补充剂或 用于食物制品或食品的补充剂组合物。因此，在另一实施方案中，本发明涉及营养药物，其中所述营养药物为食物制品、 食品、膳食补充剂、营养补充剂或用于食物制品或食品的补充剂组合物。本文使用的术语“食物制品”是指适用于被人或动物消耗的任何食物或饲料。食物 制品可以是经制备和包装的食物(例如蛋黄酱、色拉酱、面包或乳酪食物)或动物饲料(例 如挤压和成粒的动物饲料、粗混合饲料或宠物食物组合物)。本文使用的术语“食品，，是指 适合人或动物消耗的任何物质。术语“食品补充剂”是指用于补充人或动物膳食的小量化 合物，其被包装在单个或多个剂量单位中。膳食补充剂通常不提供大量的卡路里，但是可含 有其它微量营养物(例如维生素或矿物)。术语“营养补充剂”是指包含与卡路里来源组合 的膳食补充剂的组合物。在一些实施方案中，营养补充剂是肉替代物或补充剂(例如营养 或能量棒或营养饮料或浓缩物)。食物制品或食品为例如饮料(如非酒精饮品和酒精饮品)以及要被添加进饮用 水和液体食物中的液体制剂，非酒精饮品为例如软饮、运动饮品、能量饮品、果汁(例如橙汁、苹果汁和葡萄汁)；柠檬水、茶、接近水的饮品和乳和其它乳制品饮品(例如酸乳饮 品)和减肥饮品。在另一实施方案中，食物制品或食品是指包含本发明的组合物的固体或 半固体的食物。这些形式可包括但不限于烘焙的商品如蛋糕和曲奇、布丁、乳制品、糖膏 (confection)、点心食物或冷冻糖膏或花式新品(novelties)(例如冰激凌、奶昔)，制备的 冷冻肉、糖果、点心制品(例如薯片)，液体食物如汤、涂抹物、酱、沙拉酱、制备的肉制品、乳 酪、酸乳和任何其它含脂肪或油脂的食物，和食物成分(例如小麦粉)。术语食物制品或食 品还包括功能性食物和制备的食物制品，后者是指适合人消耗的任何预先包装的食物。包括宠物食物组合物的动物饲料有利地包括旨在补充必需膳食需要的食物，以及 调剂物(treats)(例如狗饼干)或其它食物补充剂。包含本发明的组合物的动物饲料可以 是干燥组合物(例如粗粒)、半潮湿组合物、潮湿组合物，或其任何混合物的形式。或者或另 外，动物饲料是补充剂，例如肉汤、引用水、酸乳、粉末、悬浮液、咀嚼物(chew)、调剂物(例 如饼干)或任何其它递送形式。本发明的膳食补充剂可以以任何合适的方式被递送。在一些优选的实施方案中， 膳食补充剂被配制为用于口递送。本发明的膳食补充剂的成分包含在可接受的用于口消耗 的赋形剂和/或载体中。载体和由此产生的膳食补充剂自身的实际形式不是关键的。载体 可以是液体、凝胶、软胶囊、胶囊、粉末、固体片剂(包衣或非包衣的)、茶等等。膳食补充剂 优选地以片剂或胶囊的形式，最优选以硬(壳)明胶胶囊的形式。合适的赋形剂和/或载体 包括麦芽糖糊精、碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、微晶纤维素、葡萄糖、米粉、硬脂酸镁、硬脂 酸、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、蔗糖、植物胶、乳糖、甲基纤维素、聚维 酮、羧甲基纤维素、玉米淀粉等等(包括其混合物)。优选的载体包括碳酸钙、硬脂酸镁、麦 芽糖糊精及其混合物。使用传统的技术将多种成分和赋形剂和/或载体混合并形成想要的 形式。本发明的片剂或胶囊可以用肠包衣包裹，所述肠包衣在约6. 0到7. 0的pH下溶解。在 小肠中溶解而不在胃中溶解的合适肠包衣是醋酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)。配制和施用技术的更多细节可见于最新版的Remington' s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton, PA)。在其它一些实施方案中，膳食补充剂作为适合被消费者添加进食物或饮料中的粉 末或液体提供。例如，在一些实施方案中，膳食补充剂可以以粉末的形式被施用给个体， 所述粉末例如要通过混合进饮料中使用，或通过搅拌进半固体的食物(如例如布丁、点心 (topping)、酱、浓汤(puree)、烹调的谷物或沙拉酱)中使用，或以其它方式通过添加进食 物(例如封装在食物或饮料容器的盖中，用于在消耗前立即释放)使用。膳食补充剂可含有 一种或多种惰性成分，特别是如果期望限制由膳食补充剂添加进食谱中的卡路里数时。例 如，本发明的膳食补充剂也可以含有任选的成分，包括例如草药、维生素、矿物、强化剂、着 色齐IJ、甜味剂、调味剂、惰性成分等等。在一些实施方案中，膳食补充剂还含有维生素和矿物，包括但不限于三碱基的 (tribasic)磷酸钙或醋酸钙；二碱基的磷酸钾；硫酸镁或氧化镁；盐(氯化钠)；氯化钾 或醋酸钾；抗坏血酸；正磷酸铁；烟酰胺；硫酸锌或氧化锌；泛酸钙；葡萄糖酸铜；核黄素； β -胡萝卜素；盐酸吡哆醇；硫胺单硝酸酯；叶酸；生物素；氯化铬或吡啶甲酸铬(chromium picolinate)；碘化钾；硒酸钾；钼酸钠；叶绿醌；维生素D3 ；氰钴铵素；亚硒酸钠；硫酸铜； 维生素A ；维生素C ；肌醇；碘化钾。维生素和矿物的合适剂量可以通过参考U. S. RDA指南
6获得。在其它一些实施方案中，本发明提供了包含本发明的组合物的营养补充剂(例如 能量棒或肉代替品棒或饮料)。营养补充剂可以作为进餐或点心替换物使用，并通常提供 养分卡路里。优选地，营养补充剂以平衡的量提供碳水化合物、蛋白质和脂肪。营养补充剂 还可包含碳水化合物，单糖、中链长度糖或多糖或其组合。单糖可以针对想要的感觉特性选 择。未烹饪的淀粉是复杂碳水化合物的一个例子。如果期望其维持其高分子量结构，则食 物配制物或其部分中仅应该包含未经烹饪或加热加工的碳水化合物，因为加热会将复杂的 碳水化合物分解为单纯的碳水化合物，其中单纯的碳水化合物是单糖或二糖。在一个实施 方案中，营养补充剂包含三种链长度水平的碳水化合物(简单、适中和复杂；例如蔗糖、麦 芽糖糊精和未烹饪的玉米淀粉)来源的组合。要掺入本发明的营养补充剂中的蛋白质来源可以是用于营养配制物中的任何合 适的蛋白质，其可包括乳清蛋白、乳清蛋白浓缩物、乳清粉末、卵、大豆粉、大豆乳、大豆蛋 白、大豆蛋白分离物、酪蛋白酸盐(例如酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙钠、酪蛋白酸钙、酪蛋白酸 钾)、动物和植物蛋白质和水解产物及其混合物。选择蛋白质来源时，首先应当考虑蛋白 质的生物学价值，最高的生物学价值在酪蛋白酸盐、乳清、乳清蛋白、卵清蛋白和全卵蛋白 中发现。在一个优选的实施方案中，蛋白质是乳清蛋白浓缩物和酪蛋白酸钙的组合。这 些蛋白质具有高生物学价值；即它们具有高比例的必需氨基酸。参阅Modern Nutrition in Health and Disease, Eighth Edition, Lea&Febiger, publishers,1986, especially Volume l,pages 30-32。营养补充剂可还含有其它成分，如其它维生素、矿物、抗氧化剂、纤 维和其它膳食补充剂(例如蛋白质、氨基酸、胆碱、卵磷脂、ω-3脂肪酸)的一种或组合。一 种或若干种这些成分的选择是配制、设计、消费者偏好和最终用户的一个问题。添加进本发 明的膳食补充剂中的这些成分的用量是技术人员容易知道的。对这些用量的指南可以由针 对儿童和成人的U. S. RDA提供。可以被添加的其它维生素和矿物包括，但不限于三碱基的 磷酸钙或醋酸钙；二碱基的磷酸钾；硫酸镁或氧化镁；盐(氯化钠)；氯化钾或醋酸钾；抗坏 血酸；正磷酸铁；烟酰胺；硫酸锌或氧化锌；泛酸钙；葡萄糖酸铜；核黄素；β _胡萝卜素；盐 酸吡哆醇；硫胺单硝酸酯；叶酸；生物素；氯化铬或吡啶甲酸铬；碘化钾；硒酸钾；钼酸钠； 叶绿醌；维生素D3 ；氰钴铵素；亚硒酸钠；硫酸铜；维生素A ；维生素C ；肌醇；碘化钾。营养补充剂可以以多种形式和通过多种生产方法提供。在一个优选的实施方案 中，为了制造食物棒，液体成分被烹饪；干燥成分与液体成分被添加进混合机中并混合，直 到获得生面团相；将生面团放进挤压机中并挤压；将经挤压的生面团切成合适的长度；使 产物冷却。除了本文明确列出的成分外，棒还可含有其它养分和填充剂以加强口味。本领域技术人员理解其它成分(例如填充剂、乳化剂、防腐剂等)可以被添加进 本文所述的这些中，用于加工或制造营养补充剂。另外，调味剂、着色剂、香料、坚果等等可以被掺入营养药物组合物中。调味剂可以 是有味的提取物、挥发油、巧克力调味剂、花生酱调味剂、曲奇碎屑、松脆米(crisp rice), 香草或任何可商业获得的调味剂的形式。有用的调味剂的例子包括，但不限于纯净的茴香 提取物、仿造的香蕉提取物、仿造的樱桃提取物、巧克力提取物、纯净的柠檬提取物、纯净 的橙提取物、纯净的薄荷提取物、仿造的菠萝提取物、仿造的朗姆提取物、仿造的草莓提取 物或纯净的香草提取物；或挥发油，如香蜂叶油(balm oil)、月桂叶油、佛手柑油、柏木油(cedarwood oi)、胡桃油、樱桃油、桂皮油、丁香油或薄荷油；花生酱、巧克力调味剂、香草曲 奇碎屑、奶油糖(butterscotch)或太妃糖(toffee)。在一个实施方案中，膳食补充剂含有 可可或巧克力。乳化剂可以被添加用于营养药物组合物的稳定性。合适的乳化剂的例子包括，但 不限于卵磷脂(例如来自卵或大豆)，和/或甘油单酯和甘油二酯。其它乳化剂对技术人员 是显而易见的，对合适的乳化剂的选择将部分取决于配制物和最终产物。也可以向营养补 充剂中添加防腐剂以延长产物的货架寿命。优选地，使用如山梨酸钾、山梨酸钠、苯甲酸钾、 苯甲酸钠、或 EDTA 钙二钠(calcium disodium EDTA)。除了上述碳水化合物外，营养药物组合物可含有天然或人工的(优选低卡路里 的)甜味剂，例如糖类、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、天冬胺(aspartamine)、天冬甜素 (aspartame)、安赛蜜!((acesulfame K)和/或山梨糖醇。如果营养补充剂旨在被超重或肥 胖的个体或患有II型糖尿病的个体(其易于患高血糖症)消耗，则这类人工甜味剂是期望 的。另外，可以向本发明的营养药物性组合物中添加多种维生素和矿物补充剂，以获 得一些膳食中缺乏的足够量的必需养分。多种维生素和矿物补充剂也可以适用于疾病预防 和防止生活方式引起的营养丧失和缺乏。当然，通过营养药物施用的羟基酪醇和软骨素的剂量和比例可根据已知的因素改 变，所述因素例如具体组合物的生理特征及其施用模式和途径；接收者的年龄、健康和体 重；症状的性质和程度；共存的治疗种类；治疗的频率；和想要的作用，所述因素可以由本 领域的专家使用常规试验确定，或使用关于营养药物组合物配制的常见考虑决定。在一个优选的实施方案中，营养药物每份包含0. 2mg到500mg用量的羟基酪醇，优 选地含Img到250mg的羟基酪醇，优选地是含羟基酪醇的橄榄提取物的形式，并且包含Img 到2000mg，优选地5mg到IOOOmg的软骨素。在另一方面，本发明涉及包含根据本发明的组合物和可药用载体的药物。本领域技术人员知道何种载体可以被用作可药用载体。合适的药物载体例如在本
领域的标准参考文献-上文Remington' s Pharmaceutical Sciences中有所描述。这
类可药用载体的例子为适用于口 /肠胃外/可注射施用的无机和有机载体材料，其包括水、 明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油等等。药物组合物可还含有常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂或稀释剂，其包括但不限 于水、任何来源的明胶、植物胶、木质素磺酸盐、滑石、糖、淀粉、阿拉伯胶、植物油、聚乙二 醇、聚亚烷基二醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲液、润滑剂、着色剂、湿润剂、填充
剂等等。在一个优选的实施方案中，药物是粉末、片剂、胶囊、凝胶、液体或固体实施方案的 形式。药物组合物中各个组分的剂量和比例可以由本领域技术人员使用常见的临床前 和临床试验确定，或使用关于营养药物组合物配制的常见考虑决定。在一个优选的实施方案中，活性成分通过药物组合物以单个剂量或多个剂量的方 式被施用，其中软骨素的用量为至少0.3mg/kg体重/天(即20mg/d每70kg人)，优选地为l-450mg/kg体重/天(即70-31500mg/d每70kg人)，最优选地为4_140mg/kg体重/天 (即 280-9800mg/d 每 70kg 人)。羟基酪醇的用量为至少0. 01mg/kg体重/天(即0. 7mg/d每70kg人)，优选地为 0. l-50mg/kg体重/天(即7-3500mg/d每70kg人)，最优选地为0. 3_15mg/kg体重/天 (20-1000mg/d 每 70kg 人)。药物每个剂量单位(例如每粒胶囊或片剂)可例如包含Img到500mg用量的羟基 酪醇，和Img到IOOOmg用量的软骨素，或在液体配制物中包含Img到500mg的羟基酪醇和 500mg到2000mg的软骨素。根据本发明的营养药物和药物可以是适用于施用给动物体(包括人体)的任何盖 伦形式(galenic form)，更尤其是口施用中常规的任何形式，例如固体形式，例如作为食物 或饲料(用的添加剂/补充剂)、食物或饲料预混物、强化的食物或饲料、片剂、丸剂、颗粒 剂、锭剂、胶囊和泡腾配制剂(如粉末和片剂)，或液体形式，例如溶液、乳剂或悬浮液的形 式，例如作为饮料、糊剂和油悬浮液。糊剂可以被填充进硬或软壳胶囊中。其它应用形式的 例子是用于经皮、肠胃外、局部或可注射施用的形式。营养药物和药物可以是受控(延迟) 释放的配制剂的形式。药物的例子也包括适用于局部应用的组合物，如霜剂、凝胶、喷雾、干 燥胶棒、粉末等。术语“羟基酪醇”是指合成来源的或可通过例如提取和/或纯化得自天然来源(如 衍生自橄榄树的产物和副产物)的“纯羟基酪醇”。另外，术语羟基酪醇包括下述羟基酪醇， 其包含可得自例如衍生自橄榄树的产物和副产物的提取物。橄榄树的产物和副产物包括橄榄、橄榄树叶、橄榄果肉(pulp)、橄榄油、橄榄油衍 生的植被水(vegetation water)和橄榄油渣，但不仅限于此。根据提取步骤，本领域技术 人员能够容易地分别调节羟基酪醇的量和比例。优选地，羟基酪醇来自下述橄榄，所述橄榄 可得自常规来源和可商业获得的来源，如种植者。在合成或纯化的羟基酪醇的情况下，术语“纯羟基酪醇”涉及下述羟基酪醇，其具 有至少90 %纯度，更优选地至少91 %的纯度，进一步更优选地至少92 %的纯度，进一步更 优选地至少93 %的纯度，进一步更优选地至少94 %的纯度，进一步尤其是至少95 %的纯 度，尤其是至少96 %的纯度，更尤其是至少97 %的纯度，进一步更尤其是至少98 %的纯度， 最尤其是至少99%的纯度。可通过本领域技术人员已知的方法例如通过HPLC或LC-MS测 定羟基酪醇的纯度。本文使用的羟基酪醇可以通过本领域已知的大量方法制备。可通过任何合适的手 段加工橄榄，获得所述组合物。例如，可压榨橄榄和/或橄榄叶，获得包含橄榄油、植被水和 固体副产物的混合物。可从混合物中直接获得羟基酪醇，或将混合物分级分离和/或纯化 获得羟基酪醇。可通过本领域技术人员已知的大量方法对组合物进行分级分离和/或纯 化。分级分离方法的例子包括用有机溶剂、色谱如高压液相色谱(HPLC)或使用超临界流体 进行分离。涉及从橄榄叶提取羟基酪醇的参考文献的例子为W002/18310 Al、US 2002/0198415 AU W02004/005228 Al、US 6，416，808 和 US 2002/0058078 Al，其公开了对 橄榄植被水进行2到12个月的酸水解，直到至少90%存在的橄榄苦苷被转化为止。从橄 榄、橄榄果肉、橄榄油和榨油废水(oil mill waste water)中提取羟基酪醇的方法在Usana
9Inc.专利 US 6，361，803 和 W001/45514 Al 和 US 2002/0004077A 1 中描述。EP 1 582 512 Al描述了从橄榄叶提取羟基酪醇。从去核(de-pitted)橄榄的植被水中获得羟基酪醇的方 法在 US 2004/0039066 Al 中第
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段中公开。本发明可使用的可商业获得的含羟基酪醇的橄榄提取物包括例如，来自橄榄果 实的提取物，如来自 Life Extension 的 Polyphen-Oi 1 ,来自 Indena 的 OleaSelect ,来 自 Genosa 的 Hytolive· ，来自 S印pic 的 Prolivols，来自 Lalilab 的 OLIVE LEAF 或 OLIVE Water Extract of Olea europea，来自 Ebiser 的 Hitofulvic and Olife ，如 EP1582512 中所述的水解橄榄叶提取物，如可得自Furfural的富含橄榄苦苷的橄榄叶提取物，和来自 CreAgri 的 HIDROX_ 。优选地使用来自CreAgri的HIDR0X ，如HIDR0X 2 %喷雾干燥粉末、HIDROX Gold冻干粉末(9%)和HIDR0X 6%冻干粉末有机橄榄汁提取物。其中可制备具有>90%纯度的羟基酪醇的合成方法的一个例子是包括下述步骤 的方法在存在贵金属氢化催化剂时在C1,-链烷醇中氢化3，4- 二羟基苦杏仁酸或3，4- 二 羟基苦杏仁酸C1,-烷基酯，且对形成的(3，4_ 二羟苯基)-乙酸C1,-烷基酯的任选的还 原是为了形成2-(3，4- 二羟苯基)_乙醇(=羟基酪醇)，在下文描述了其特定例子。氢化可在存在贵金属催化剂如Pd和Rh (单独地或在混合物中)时以本身已知的 方式进行。为了提高催化剂的活性和稳定性，优选地将其在载体如活性炭、氧化铝或硅藻土 上使用。在本案例中优选的氢化催化剂是Pd/c。氢化在下述条件下进行存在低级链烷醇即C1,-链烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异 丙醇、丁醇，优选地在甲醇或乙醇中，优选地存在强酸，优选地存在盐酸，优选地在从室温 到100°C或更高的温度下，优选地从40-65°C，优选地在至少高于氢化温度下溶剂蒸汽压 (vapor pressure)的氢分压下。该压强可以是从正常(即大气压)到IOObar或更高。需要时，优选地作为连续过程(through process)进行的反应可以在两个独立的 步骤中完成，即第一步骤和第二步骤，所述第一步骤中通过酸的酯化来构建3，4- 二羟基苦 杏仁酸的酯，所述第二步骤中3，4-二羟基苦杏仁酸低级烷基酯被氢化。可以以已知的方式 实现(3，4_ 二羟苯基)-乙酸C1,-烷基酯的还原，得到羟基酪醇。优选的还原剂是铝和硼 的复合氢化物如LiAlH4和NaBH4。起始材料3，4- 二羟基苦杏仁酸是公知的，并可根据文献 中描述的方法制备，例如通过儿茶酚与乙醛酸的缩合来制备。优选地，以含羟基酪醇的橄榄提取物的形式使用羟基酪醇。以足够向动物(包括人，例如体重约70kg)施用至少0. 02mg/天剂量的用量来使 用羟基酪醇。优选地，以动物(包括人，例如体重约70kg)的每日消耗从lmg/天到2000mg/ 天，更优选地从5mg/天到500mg/天范围内的浓度使用羟基酪醇。因此，每日剂量至少为约 0. 3mg/kg体重，优选地使用0. 01-30mg/kg体重的平均剂量，最优选为0. l-10mg/kg体重。如果代替“纯羟基酪醇”使用含羟基酪醇的提取物，则待使用的提取物的用量可来 自提取物中“纯羟基酪醇”的浓度，并且对最优剂量的决定是本领域技术人员的常规实验问 题。在本发明上下文中，软骨素表示由重复的二糖亚基组成的硫酸化的糖胺聚糖 (GAG)。软骨素的来源材料可以是牛软骨。二糖链长度在20到80之间变化。成年人(体 重约70kg)每日摄入的软骨素优选地在每天100和2000mg之间，更优选地在每天800到1200mg 之间。另一方面，本发明涉及化妆品或皮肤病学制剂(后一制剂是药物的特定种类)，其 包含有效量的本发明组合物和化妆品或皮肤病学可接受的载体。化妆品或皮肤病学组合物还可包含常规的化妆品或者皮肤病学佐剂和/或添加 剂和/或额外的活性成分。优选地，化妆品或皮肤病学制剂是下述皮肤护理制剂，其用于治疗、共治疗或预防 皮肤炎症，尤其是由UV-辐射引起的晒伤、接触性皮炎(尤其是尿布区皮炎)、特应性皮炎、 干燥病、湿疹、酒渣鼻、皮脂溢出、银屑病、神经性皮炎、热烧伤、光老化，或用于治疗、共治疗 或预防不纯(impure)皮肤。不纯皮肤的例子包括脓疱、座疮和具有炎性方面的其它皮肤不纯。术语“有效量”优选地表示占化妆品或皮肤病组合物总重的至少0.001%的羟 基酪醇和软骨素。优选地，化妆品或皮肤病学制剂包含的羟基酪醇和软骨素的总量为约 0. Olwt. 和20wt. 之间，更优选地在约0. 05和IOwt. 之间，进一步更优选地在约 0. 1 和 5wt. 之间。要应用于皮肤的化妆品或皮肤病学制剂的用量取决于制剂中活性成分的浓度和 期望的化妆品或药物作用。例如，应用可以是对皮肤应用霜剂。通常以1到2mg霜剂/cm2 皮肤的用量应用霜剂。然而，应用于皮肤的组合物用量不是关键性的，如果应用某用量的组 合物不能达到期望的作用，则可以使用含有更多活性成分的更高浓度的活性制剂。本发明还涉及化妆品制剂的下述用途，所述用途用于美容治疗、共治疗或预防皮 肤炎症，尤其是用于美容治疗、共治疗或预防晒伤、接触性皮炎(尤其是尿布区皮炎)、特应 性皮炎、干燥病、湿疹、酒渣鼻、皮脂溢出、银屑病、神经性皮炎、热烧伤或光老化。本发明还涉及下述方法，所述方法用于治疗、共治疗或预防皮肤炎症，尤其是治 疗、共治疗或预防人晒伤、不纯皮肤(例如痤疮)或与慢性皮肤炎症相关的光老化，所述方 法包括下述步骤对有需要的人施用有效量的根据本发明的皮肤病学组合物。本发明还涉 及下述方法，其通过本发明的化妆品制剂来共治疗皮肤炎症(尤其是晒伤或不纯皮肤)进 行美容治疗、共治疗或预防。优选地通过局部应用达成晒伤预防，所述局部应用包含本发明 的组合物，优选地与合适的遮光剂组合。根据本发明的化妆品或皮肤病学组合物可以是溶剂或脂肪物质中悬浮液或分散 液的形式，或者是乳剂或微乳剂(尤其是0/W或W/0型，0/W/0或W/0/W-型，其中0表示油 相，W表示水相)的形式，如霜剂、糊剂、乳液、增稠的乳液或乳、软膏剂形式的小泡分散液、 凝胶、固体管胶棒或气溶胶摩丝，并可以以摩丝、泡沫或喷雾泡沫、喷雾、管棒或气溶胶或擦 拭物(wipe)的形式被提供。化妆品或皮肤病学制剂的例子是皮肤护理制剂，尤其是身体 油、身体乳液、身体凝胶、治疗霜剂、皮肤保护软膏、保湿凝胶、保湿喷雾、醒肤身体喷雾、晒 后制剂或防晒配制物。用于治疗、共治疗或预防皮肤炎症(例如晒伤、光老化或不纯皮肤)的化妆品或皮 肤病学组合物可以是用于口施用的常规方式，其例子在上文中描述，其还包括美容食物和 补充剂。本发明的化妆品或皮肤病学制剂(例如作为遮光配制物或晒后制剂)可进一步 分别包含常用的化妆品或皮肤病学佐剂和/或添加剂，例如防腐剂/抗氧化剂，脂肪物质/油，水，有机溶剂，硅酮，增稠剂，软化剂，乳化剂，其它遮光剂，抗泡剂，湿润剂，香料，表面活 性剂，填充剂，掩蔽剂，阴离子、阳离子、非离子或两性多聚物，或其混合物，推进剂，酸化或 碱化剂，染料，着色剂，色素或纳米色素，光稳定剂，抗虫剂，皮肤美黑剂，皮肤增白剂，抗菌 剂，防腐活性成分或通常被配制进化妆品中的任何其它成分。可被掺入本发明的化妆品或皮肤病学制剂(例如防晒配制剂)中的遮光剂有 利地选自IR、UV-A, UV-B、UV-C和/或光谱遮光剂。UV-B或广谱遮光剂(即具有约290 和340nm之间吸收最大值的物质)的例子可以是有机或无机化合物。有机UV-B或光 谱遮光剂为例如丙烯酸酯，例如2-氰基-3，3- 二苯基丙烯酸2-乙基己基酯(奥克立林 (octocrylene)，PARSOL340)，2-氰基-3，3- 二苯基丙烯酸乙酯等等；樟脑衍生物，例如 4-甲基亚苄基樟脑(PARS0L, 5000)、3_亚苄基樟脑、甲基硫酸樟脑苯甲烷铵(camphor benzalkonium methosulfate)、聚丙烯酰胺基甲基亚苄基樟脑、磺基亚苄基樟脑、磺基甲基 亚苄基樟脑、对苯二亚甲基二樟脑酰胺磺酸等等；肉桂酸酯衍生物，例如甲氧基肉桂酸乙基 己基酯(PARS0L MCX)、甲氧基肉桂酸乙氧基乙基酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺酯(PARS0L Hydro)、甲氧基肉桂酸异戊酯等等，以及键合到硅氧烷上的肉桂酸衍生物；对氨基苯甲酸衍 生物，例如对氨基苯甲酸、对二甲基氨基苯甲酸2-乙基己基酯、N-氧丙烯化的对氨基苯甲 酸乙酯、对氨基苯甲酸甘油酯；二苯甲酮，例如二苯甲酮-3、二苯甲酮_4、2，2' ,4,4'-四 羟基-二苯甲酮、2，2' - 二羟基_4，4' _ 二甲氧基二苯甲酮等等；亚苄基丙二酸酯，例如 4-甲氧基亚苄基丙二酸二-(2-乙基己基)酯；2-(4-乙氧基-苯胺亚甲基)丙二酸酯，例 如欧洲专利公开EP 0895 776中所述的2-(4_乙氧基-苯胺亚甲基)丙二酸二乙酯；如欧 洲专利公开EP 0358584 Bi、EP 0538431 Bl和EP 0709080 Al中所述的含有苯丙二酸基 的有机硅氧烷化合物如聚硅氧烷-15(PARS0L SLX)；甲酚曲唑三硅氧烷(Drometrizole trisiloxane(Mexoryl XL))；咪唑衍生物，例如2-苯基苯并咪唑磺酸及其盐(PARS0L HS)。2-苯基苯并咪唑磺酸的盐为例如碱金属盐(如钠盐或钾盐)、铵盐，吗啉盐，伯、仲和叔 胺盐(例如单乙醇胺盐、二乙醇胺盐)等等；水杨酸酯衍生物，例如水杨酸异丙基苄酯、水杨 酸苄酯、水杨酸丁酯、水杨酸乙基己基酯(PARS0L EHS,NE0 Heliopan 0S)、水杨酸异辛酯 或水杨酸高薄荷酯(homosalate，PARSOL HMS，NE0 Heliopan OS)等等；三嗪衍生物，例如 辛基三嗪酮(UVINUL T-150)、二辛基丁酰胺基三嗪酮(UVAS0RB HEB)。如例如EP 1471995 中所述的被封装的UV-遮光剂如被封装的甲氧基肉桂酸乙基己基酯(Eusolex UV-pearls) 或装有UV-遮光剂的微胶囊等等。无机化合物为色素，如微粒化的Zn0、Ti02等等。术语“微 粒化的”是指从约5nm到约200歷，尤其是从约15nm到约IOOnm的颗粒尺寸。TiO2颗粒也 可用金属氧化物(例如氧化铝或氧化锆)或有机涂层(例如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸铝、 烷基甲硅烷)包覆。这类涂层为本领域熟知。广谱的或UV A遮光剂(即在约320nm到400nm之间有最大吸收的物质)可以是 有机或无机化合物，例如二苯甲酰甲烷衍生物，例如4-叔丁基-4'-甲氧基二苯甲酰甲 烷(PARS0L 1789)、二甲氧基二苯甲酰甲烷、异丙基二苯甲酰甲烷等等；苯并三唑衍生 物，例如2，2'-亚甲基-二 _(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3，_四甲基丁基)-苯 酚)(TIN0S0RB M)等等；二-乙基己基氧代苯酚甲氧基苯基三嗪(Tinosorb S)等等；亚苯 基-1，4- 二-苯并咪唑磺酸或盐，例如2，2- (1，4-亚苯基)二 - (1H-苯并咪唑-4，6- 二磺 酸)(Neoheliopan AP)；经氨基取代的羟基二苯甲酮，例如如欧洲专利公开EP 1046391中所述的2-(4_ 二乙氨基-2-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸己酯(UvinulA plus)；如国际专利 公开W02005080341 Al中所述的离子UV-A遮光剂。色素，例如微粒化的ZnO或TiO2等等。 术语“微粒化的”是指从约5nm到约200nm，尤其是从约15nm到约IOOnm的颗粒尺寸。颗 粒也可用金属氧化物(例如氧化铝或氧化锆)或有机涂层(例如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸 铝、烷基甲硅烷)包覆。这类涂层为本领域熟知。因为二苯甲酰甲烷衍生物具有有限的光稳定性，所以其可以适当地光稳定这些 UV-A遮光剂。因此，术语“常规的UV-A遮光剂”也指被以下物质稳定的二苯甲酰甲烷衍生 物(例如PARS0L, 1789)如欧洲专利公开EP 0 514 491 Bl和EP 0 780 119 Al中描述 的3，3- 二苯基丙烯酸酯衍生物；如US专利No. 5，605，680中描述的亚苄基樟脑；如欧洲专 利公开EP 0358584 BUEP 0538431 Bl和EP 0709080 Al中描述的含苯丙二酸酯基的有机 硅氧烷。可以包含在本发明的化妆品或皮肤病学制剂中的活性成分为例如维生素及其衍 生物，例如生育酚，醋酸生育酚，抗坏血酸，抗坏血酸磷酸盐，维生素Q、D和K，视黄醇，视黄 醛，视黄酸，视黄醇醋酸酯，视黄醇棕榈酸酯，生物素，类胡萝卜素衍生物如β-胡萝卜素、 番茄红素、虾青素，植物提取物，抗菌成分，包含二肽、寡肽和多肽的不稳定的氨基酸如甲硫 氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸，酚类、多酚或类黄酮，没药醇，尿囊素， 植烷三醇，泛醇，AHA酸，泛醌如辅酶Q10，神经酰胺酶，假神经酰胺，精油，植物提取物过氧 核糖核酸、植烷酸。化妆品和皮肤病学佐剂、添加剂和/或其它活性成分的必需量可以以期望的产物 为基础，由本领域技术人员容易地选择，并将在实施例中阐述，但不仅限于此。还在另一实施方案中，本发明涉及羟基酪醇用于增强软骨素的抗炎活性的用途。已发现根据本发明的组合物还适用于治疗、共治疗或预防另外的关节病症，即关 节中的软骨退化或软骨损伤，并同样用于治疗关节病症例如退行性关节病症(如骨关节 炎)的软骨退化组件；或运动损伤。软骨退化在本发明的范围内定义为关节软骨的代谢紊乱，特征是提高的软骨退化 酶(如基质金属蛋白酶)生产。骨关节炎是非炎性来源的关节慢性退行性疾病，其由于衰老期间关节的磨损消耗 (wear and tear)而发生，并导致疼痛和减小的关节功能。骨关节炎的症状包括一个或多个 关节中疼痛、僵硬和丧失活动性(mobility)。过量的关节负荷提高骨关节炎的风险，因此骨 关节炎主要影响负重关节如脊柱、膝盖和髋，但是拇指和指关节也被影响。关节病症也可由 伤害(即微损伤(microdamage)或钝伤，骨折，对腱、半月板或韧带的损伤)引起，或可以由 过度机械应激引起，或由例如损伤或肥胖症造成的其它生物力学不稳定性引起。由于软骨退化导致的关节病症是老年人中残疾和功能障碍的主导原因；60岁 以上的人中有几乎80%显示这些病症的一些迹象。年龄、遗传因素、肌肉废用(muscle disuse)和虚弱、创伤、肥胖症和解剖学异常会促使该病症的发生。关节病症难以治疗。迄今为止，治疗在很大程度上被限制为主要用非类固醇抗炎 药物解决症状。药物被用于控制疼痛和抑制肿胀，但是不能预防或治疗对软骨的损伤。经 历严重软骨损伤的患者频繁地需要手术，包括关节置换手术。因此，人们非常需要对治疗或 预防软骨损耗和损伤的药剂，而本发明解决了该需要。
本发明的组合物可具有一种或多种以下的特性其维持和/或改善关节健康，其预防关节僵直，其促进关节活动性，其提供柔软和 /或灵活的关节，其润滑关节，其缓解关节炎疼痛，其减少关节问题，其提够关节保健，其治 疗或预防关节退化，其提供关节完整性，其延迟或预防关节损伤的发展，其支持关节功能， 其促进关节健康和功能，其天然地支持活泼个体的关节健康和活动性，其维持关节的活性 灵活性(flexibility)，其促进关节灵活性和促进关节活动性。因此，本发明还有一些目的是·根据本发明的组合物作为软骨再生和维护剂的用途。 根据本发明的组合物用于(制造用于维护和再生关节软骨(的组合物)的用途。 在哺乳动物中再生和/或维护(关节)软骨的方法，所述方法包括对需要这类再 生和/或维护的哺乳动物施用有效量的根据本发明的组合物。本发明的组合物可另外具有一种或多种以下特性其促进胶原再生，其支持紧致的皮肤，其增强胶原行程，其增强细胞外基质的行程 和再生，其预防胶原降解，其预防细胞外基质的降解，其使皮肤平滑，其减轻过敏的皮肤，其 支持均勻的肤色，其支持清澈的皮肤，其帮助皮肤具有活力，其帮助预防和/或减少蜂窝组 织(eellulite)。因此，本发明的目的还是 根据本发明的化妆品药物或化妆品组合物作为胶原再生和维持剂的用途。·根据本发明的化妆品药物或化妆品组合物用于(制造用于)维持和再生皮肤中 胶原(的组合物)的用途。·用于在哺乳动物中再生和/或维持皮肤胶原的方法，所述方法包括对需要这类 再生和/或维持的哺乳动物施用有效量的根据本发明的组合物。本发明将通过以下的实施例进一步阐述，然而并不仅限于此。
实施例实施例1HT与硫酸软骨素对软骨细胞(软骨建立)的协同效应在关节软骨中，需要维持合成代谢(建立)和分解代谢(分解)事件之间的平衡， 以分别预防细胞外基质(ECM)的肥大和过度降解。ECM由胶原和蛋白聚糖建成，其为在合成 代谢过程中被活化的胶原基因(例如人胶原I和胶原II或聚集蛋白聚糖(aggrecan))基 因)的产物。提高这些基因或各种蛋白质(即胶原和蛋白聚糖)表达的物质有利于软骨再 生和/或建立。分解代谢事件由下述基因的表达所控制，所述基因例如是编码最终降解胶原的基 质金属蛋白酶(MMP)的那些基因。在MMP中，MMP-I和MMP-3在ECM的降解中具有主要作 用，进而在软骨降解中具有主要作用。测试了与软骨素组合的HT对正常人软骨细胞(来自膝)的人蛋白聚糖或胶原 1(分别为CC-2550 ；Cambrex)表达的影响。羟基酪醇(HT)来自于Cayman Chemicals或来 自DSM;硫酸软骨素(来自鲨鱼)购自Sigma。同时进行不使用所述化合物的对照实验，来 比较这些基因的表达。将正常人软骨细胞与HT(12.5yM/L)、软骨素(500mg/L)以及这两者一起培养 4 小时。通过 RT-PCR(Richard et al. Mol. Nutr. Food Res. 49，431-442，2005) 测定mRNA水平，其被表示为相对于不用所述物质培养的细胞中观察到的水平。给出的数 值指示基因表达水平(对合成代谢和抗-分解代谢基因而言，以相对于未受刺激细胞[设 为100% ]的％表示；对分解代谢基因而言，以相对于经ILl β -处理的细胞[设为100% ] 的％表示)。以12. 5yM/L(= 1. 925mg/L)使用HT的组合，而以500mg/L测试硫酸软骨素(CS)。 表1所示结果表明HT改变了合成代谢基因如蛋白聚糖或胶原的表达。软骨素引起了类似 的效果。另外，组合在一起时观察到的基因表达的提高超出预期值，这反映出协同性的相互 作用。相反，MMP的表达或OA-诱导的白介素ILl β的表达被协同性地降低。表权利要求
包含羟基酪醇和软骨素的组合物。
2.权利要求1的组合物，其中所述羟基酪醇是含羟基酪醇的橄榄提取物的形式。
3.权利要求1或2的组合物，其中羟基酪醇与软骨素的比例在1比200到1比1的范 围内。
4.权利要求1到3中任一项的组合物作为用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症的药剂 的用途。
5.权利要求1到3中任一项的组合物作为用于治疗、辅助治疗和预防关节病症的药剂 的用途。
6.营养药物，其包含权利要求1到3中任一项定义的组合物和营养药物可接受的载剂。
7.权利要求6的营养药物，其是食物制品、食品、膳食补充剂、营养补充剂或用于食物 制品或食品的补充剂组合物。
8.权利要求6和7的营养药物组合物，其中羟基酪醇的量为每份0.01到lg，更优选地 为每份0. 2mg到500mg。
9.用作药物的权利要求1到3中任一项的组合物。
10.权利要求1到3中任一项定义的组合物用于制造用于治疗、辅助治疗或预防炎性病 症的药物的用途。
11.权利要求10的用途，其中所述炎性病症为关节炎。
12.权利要求10的用途，其中所述炎性病症为皮肤炎症。
13.药物，其包含权利要求1到3中任一项定义的组合物和可药用载剂。
14.权利要求13的药物，其为粉末、片剂、胶囊、凝胶、液体或固体的形式。
15.权利要求13的药物，其用于皮肤病学目的。
16.化妆品组合物，其包含权利要求1到3中任一项定义的组合物和化妆品可接受的载剂。
17.权利要求16的化妆品组合物，其为皮肤护理制剂。
18.在动物中治疗、辅助治疗或预防炎性病症的方法，所述方法包括对需要这类治疗的 动物施用有效量的权利要求1到3中任一项定义的组合物的步骤。
19.权利要求18的方法，其中所述炎性病症是关节炎。
20.权利要求18的方法，其中所述炎性病症是皮肤炎症。
21.羟基酪醇用于增强软骨素的抗炎活性的用途。
22.增强羟基酪醇效力的方法，所述方法包括向含有羟基酪醇的组合物添加有效量的 软骨素。
全文摘要
本发明涉及包含羟基酪醇和软骨素的新颖组合物，以及这些组合物作为药物的用途，尤其是作为用于治疗、辅助治疗或预防炎性病症的药物的用途。
文档编号A61K31/05GK101945651SQ200880126653
公开日2011年1月12日 申请日期2008年12月11日 优先权日2007年12月12日
发明者丹尼尔·雷德尔斯多夫, 卡林·威兹, 约瑟夫·斯楚瓦格尔, 纳萨列·理查德 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司