用于软骨破坏的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及关节健康，特别是本发明涉及用于预防或治疗软骨破坏或维护关节健 康的组合物的用途，所述组合物包含橄榄苦苷和/或羟基酪醇。
【背景技术】
[0002] 骨关节炎（0A)是一种高发病率疾病，其具有重要的社会经济影响。它是关节的关 节软骨的变性疾病，是关节炎的最常见形式，影响成人人群的10%。0A是导致全世界中高 龄残疾和保健开支的首要原因。
[0003] 关节软骨的逐渐破坏和损失是主要的病理学特征，并伴有其他关节结构的改变， 如滑膜增生、硬化和软骨下骨的厚度、关节边缘的骨赘形成、韧带松弛和肌肉萎缩，所有这 些都导致了 0A的临床症状。这些症状包括严重的疼痛、僵硬、关节运动消失和残疾。
[0004] 虽然患0A的个体增加了，但仍然没有治愈手段，当前药物治疗仍是缓和疗法，着 力减轻症状。例如，使用止痛剂（如对乙酰氨基酚）和非类固醇抗炎药（NSAID)治疗疼痛 和炎症。此外，这些药物的使用通常与副作用相关，如胃肠道或心血管风险。
[0005] 因此，用于治疗0A的改进的组合物将是有利的，尤其是期待更有效和安全的组合 物。
【发明内容】
[0006] 之前已经观察到橄榄苦苷和羟基酪醇的抗炎和抗氧化性能。然而，本发明人令人 惊奇地证明这些化合物也具有对软骨的抗分解代谢作用。
[0007] 因此，本发明的一个目的涉及提供用于改善关节健康的组合物。尤其是，本发明的 一个目的是提供一种通过预防或治疗软骨破坏来改善关节健康的组合物，并解决了上述现 有技术中副作用（如胃肠道和/或心血管风险）方面的问题。
[0008] 因此，本发明的一个方面涉及包含橄榄苦苷和/或羟基酪醇的组合物用于预防或 治疗软骨破坏。
[0009] 本发明的另一方面涉及制备根据本发明使用的组合物的方法。
【附图说明】
[0010] 图1A示出了在ILla不存在时（模拟细胞的正常状态）ADAMTS-5mRNA相对于 GAPDH的表达。各条件与CTL-进行统计学比较。
[0011] 图1B示出了在ILla存在时（模拟细胞的疾病状态）ADAMTS-5mRNA相对于GAPDH 的表达。各条件与ILla进行统计学比较，而ILla与CTL-进行比较（验证实验）。
[0012] 图2A示出了在ILla不存在时（模拟细胞的正常状态）COX-2mRNA相对于GAPDH 的表达。各条件与CTL-进行统计学比较。
[0013] 图2B示出了在ILla存在时（模拟细胞的疾病状态）COX-2mRNA相对于GAPDH的 表达。各条件与ILla进行统计学比较，而ILla与CTL-进行比较（验证实验）。
[0014] 图3A示出了在ILla不存在时（模拟细胞的正常状态）MMP-13mRNA相对于GAPDH 的表达。各条件与CTL-进行统计学比较。
[0015] 图3B示出了在ILla存在时（模拟细胞的疾病状态）MMP-13mRNA相对于GAPDH 的表达。各条件与ILla进行统计学比较，而ILla与CTL-进行比较（验证实验）。
[0016] 图4示出了豚鼠膝的组织学切片（苏木紫、快绿和番红精0染色）。4A和4B显示 A组（橄榄苦苷）；4C和4D显示C组（芦丁）；4E和4F显示D组（芦丁和姜黄素）；4G和 4H显示B组（对照）。
[0017] 图5示出了各组总的0A评分。
[0018] 图6A示出了血浆中炎性PGE2生物标志物的浓度。图6B示出了在第4和第35周 血浆PGE2水平和相应的0A评分之间的相关性。
[0019] 图7示出了血浆中Coll2-1N02生物标记物的浓度与2型胶原随时间断裂的关 联。
[0020] 图8A示出了血浆中Coll2-1N02生物标记物与2型胶原分解的关联。
[0021] 图8B示出了在第4和第35周血浆Coll2-1N02生物标记物浓度和相应的0A评 分之间的相关性。
[0022] 图9示出了血浆中纤蛋白3-1生物标记物的浓度与0A患者中软骨细胞的过度生 长作用的关联。
[0023] 图10A示出了血浆中纤蛋白3-1生物标记物的浓度与0A患者中软骨细胞的过度 生长作用的关联。
[0024] 图10B示出了在第4和第35周血浆纤蛋白3-1生物标记物浓度和相应的0A评分 之间的相关性。
[0025] 发明详述
[0026] 定义
[0027] 在进一步详细地讨论本发明之前，首先定义下列术语和常用语：
[0028] 在本发明的上下文中，提及的百分数都是重量/重量百分比，除非另有说明。
[0029] 在"X和/或Y"的上下文中使用的术语"和/或"应被解释为"X"、或"Y"、或"X和 Y"。
[0030] 本文所用的数值范围旨在包括在该范围内的每个数字和数字的子集，无论具体公 开与否。此外，这些数值范围应被理解为涉及该范围内的任何数字或数字子集的权利要求 提供支持。例如，公开了从1到10应被解释为支持从1至8、从3至7、从4至9、从3. 6至 4. 6、从3. 5至9. 9的范围，等等。
[0031] 本发明所有引用的单数特征或限制应当包括相应的复数特征或限制，反之亦然， 除非另有说明或提及该引用的上下文明显地有相反的暗示。
[0032] 除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常 所理解的相同的含义。
[0033] 伸用的组合物
[0034] 橄榄苦苷是一种多酚，先前已证明其对炎症和骨代谢具有有益作用。羟基酪醇作 为橄榄苦苷的代谢物是一种相关化合物，已经表明羟基酪醇也具有这些效果。现在本发明 人令人惊奇地表明，橄榄苦苷和羟基酪醇各自也对软骨破坏具有有益效果。
[0035] 关节疾病可伴随较大或较小程度的炎症。在一些疾病中，炎症是主要的组成，诸如 例如在类风湿性关节炎（RA)中。在其他疾病，诸如例如0A，炎症不占主导地位。然而，这两 种疾病均有分解代谢组分，其中关节软骨被破坏。
[0036] 本发明人已经证明，在0A的动物模型中提供橄榄苦苷可以防止软骨破坏。羟基酪 醇也已显示在软骨模型系统中抑制分解代谢的酶。
[0037] 因此，本发明在第一方面涉及包含橄榄苦苷和/或羟基酪醇的组合物，用于预防 或治疗软骨破坏。
[0038] 以另一种方式，本发明的该方面可被描述为橄榄苦苷和/或羟基酪醇在制备用于 预防或治疗软骨破坏的药物中的用途。
[0039] 预防或治疗软骨破坏的用途与抑制或减少软骨破坏的用途是同义的。
[0040] 因此，本发明的实施方案包括包含橄榄苦苷的组合物用于预防或治疗软骨破坏和 包含羟基酪醇的组合物用于预防或治疗软骨破坏。
[0041] 本发明的又一实施方案包括包含橄榄苦苷和羟基酪醇的组合物用于预防或治疗 软骨破坏。
[0042] 本发明进一步的实施方案包括用于本发明的组合物，其中所述组合物还包含姜黄 素，以及用于本发明的组合物，其中所述组合物进一步包含槲皮素。
[0043] 在本发明的实施方案中，用于本发明的组合物包含橄榄苦苷和/或羟基酪醇、以 及一种或多种其他多酸，例如选自姜黄素和槲皮素的一种或多种多酸。
[0044] 本发明的一个实施方案涉及用于本发明的组合物，其中所述组合物包含橄榄苦苷 和/或羟基酪醇，并且还包含姜黄素。
[0045] 橄榄苦苷和姜黄素的组合，以及羟基酪醇和姜黄素的组合，都被证明在体外软骨 模型中抑制分解代谢的酶（参见图1和3,实施例1)。
[0046] 本发明的另一个实施方案涉及用于本发明的组合物，其中所述组合物包含橄榄苦 苷和/或羟基酪醇，并且还包括槲皮素。
[0047] 橄榄苦苷和槲皮素的组合、以及羟基酪醇和槲皮素的组合，都被证明在体外软骨 模型中抑制分解代谢的酶（参见图1和3,实施例1)。
[0048] 在又一个实施方案中，用于本发明的组合物包含橄榄苦苷和/或羟基酪醇，并进 一步包含姜黄素和槲皮素。
[0049] 橄榄苦苷+姜黄素+槲皮素的组合、或羟基酪醇+姜黄素+槲皮素的组合，已分别 被证明对软骨破坏中分解代谢酶的活性具有协同和特异的效果（参见图1和3,实施例1)。
[0050] 成分-主要的牛物活件化合物
[0051] 橄榄苦苷、羟基酪醇、姜黄素和槲皮素是本发明的主要生物活性分子。它们可以来 自任何合适的来源。在优选的实施方案中，橄榄苦苷、羟基酪醇、姜黄素和槲皮素从植物来 源获得。橄榄苦苷和羟基酪醇例如可以从橄榄植物获得。
[0052] 成分-讲一步的牛物活件化合物
[0053] 用于本发明的组合物也可以包含至少一种其他生物活性化合物，如选自抗氧化 剂、抗炎化合物、糖胺聚糖、益生元、纤维、益生菌、脂肪酸、矿物质、微量元素和/或维生素 的化合物。
[0054] 在本申请的上下文中，术语"生物活性"是指该化合物除满足基本的营养需要之 外，其有助于个体健康、或对人体有效果。
[0055] 至少一个其他生物活性化合物可以来自天然来源。因此，这些化合物可以来自植 物、动物、鱼类、真菌、藻类、微生物发酵物的提取物。认为矿物质来自天然来源，属于此定 义。
[0056] 抗炎化合物和/或抗氣化剂
[0057] 与抗炎化合物组合
[0058] 在一个方面，本发明涉及组合物，其用于预防或治疗软骨破坏。
[0059] 在本发明的一个实施方案中，根据本发明的组合物可与至少一种抗炎化合物组合 使用。
[0060] 所述至少一种抗炎化合物可与本发明的组合物组合施用，例如相继或同时施用。
[0061] 所述至少一种抗炎化合物可以与本发明的组合物在相同的组合物中提供，或者可 以在单独的组合物中提供，例如在多部分试剂盒中提供，或以一系列相互作用的产品提供。 [0062] 如果用于本发明的组合物与至少一种抗炎化合物存在于一个或多个单独的组合 物中，它们可以在使用之前混合，或可同时或相继施用。
[0063] 在进一步的实施方案中，用于本发明的组合物包含作为至少一种其他生物活性化 合物的至少一种抗炎化合物。在其他优选的实施方案中，用于本发明的组合物包含作为至 少一种其他生物活性化合物的至少一种抗氧化剂。
[0064] 所述至少一种抗炎和/或抗氧化剂化合物可以是任何具有抗炎和/或抗氧化作用 的合适的化合物。
[0065] 值得注意的是，一些抗炎化合物还具有抗氧化作用。可以根据其具有一种或两种 特性选择包含该化合物。
[0066] 可以包含在本发明组合物中的抗炎化合物的实例是天然来源的抗炎化合物。
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