用于软骨破坏的组合物的制作方法_3

文档序号:9509261阅读:来源:国知局
活性成分优 选溶解或悬浮在合适的液体中,如溶解或悬浮在脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇中。任选 地,可以加入稳定剂。
[0115] 如果营养组合物通过管饲施用,则营养组合物可于短期或长期管饲。
[0116] 抑制或减小病理学的软骨破坏
[0117] 本发明组合物已经显示出减少软骨的破坏,尤其是关节软骨的软骨破坏。
[0118] 关节软骨存在于关节中,例如在手指、膝、髋、颚、肘关节。
[0119] 因此,在一个实施方案中本发明涉及根据本发明的组合物用于预防或治疗软骨破 坏。换句话说,在一个实施方案中,本发明涉及根据本发明的组合物用于抑制或减少软骨破 坏。
[0120] 软骨破坏可能是病理学(慢性或急性)的、外伤或其组合的结果。
[0121] 软骨破坏发生在炎症为主的病理学的(如类风湿性关节炎)或者炎症不显著的病 理中(例如骨关节炎)。
[0122] 外伤也可能导致软骨破坏过程的启动。例如,膝中韧带撕裂导致膝关节不稳定,而 且将启动破坏过程。
[0123] 在本申请的上下文中外伤指由外部源引起的生理损伤,所述外部源指例如跌倒或 汽车冲击等。外伤还包括所谓的关节"磨损"。
[0124] 然而通常优选用手术治疗外伤,在一个实施方案中,本发明涉及一种治疗方法,其 中外伤是通过手术以及还通过施用本发明的组合物治疗。
[0125] 因此,根据本发明的用途的实施方案包括用于抑制或减少软骨破坏,其中所述软 骨破坏是病理学的或外伤的结果。
[0126] 因此,涉及软骨破坏的并且本发明组合物对其可以是有用的病理学的例子包括: 骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风和假性痛风、脓毒性关节炎、强直性脊柱炎、青少年特发 性关节炎、斯提尔氏病、牛皮癣(银肩病关节炎)、反应性关节炎、埃勒斯-当洛斯综合 征、血色病、肝炎、莱姆病、炎症性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、过敏性紫癜 (Henoch-Schdn丨einpurpura)、有反复发热的高免疫球蛋白血症D、结节病、TNF受体相关 的周期性综合征、韦格纳肉芽肿(和许多其他血管炎综合征)、家族性地中海热、系统性红 斑狼疮。
[0127] 在优选的实施方案中,本发明的组合物用于抑制或减少RA和/或0A中的软骨破 坏。
[0128] 在进一步优选的实施方案中,本发明的组合物用于抑制或减少0A中的软骨破坏。
[0129] 抑制或减小非炎件病理学的和外伤中的破坏
[0130] 本文已经表明,本发明的组合物可以预防软骨破坏。
[0131] 不希望受约束于理论,已经观察到尽管炎症常常导致关节中的软骨破坏,软骨破 坏确实也出现在炎性成分非常不显著的的情况下,甚至出现在炎性成分可忽略不计的情况 下。
[0132] 例如,在0A中,炎症继发于软骨破坏,S卩,其是疾病的后果或症状,而不是引发疾 病的原因或驱动因子。
[0133] 例如,关节外伤非常可能引发软骨破坏,而没有例如存在于RA中的显著的炎症成 分。外伤例如可以包括关节(例如膝,手指)的韧带撕裂或冲击外伤。外伤还可能是小损 伤随时间的累积,即所谓的"磨损"。
[0134] 在另一实施例中,0A主要是关节退行性疾病,其具有较少的炎性成分。
[0135] 本文已经表明,橄榄苦苷除了具有消炎作用外,还可以防止软骨破坏和胶原分解。
[0136] 因此,在一个实施方案中本发明涉及一种用于本发明的组合物,其抑制或减少软 骨破坏,并且其中软骨破坏发生在很少或没有炎性成分的病理学的情况下,如外伤或例如 0A〇
[0137] 在优选的实施方案中,本发明涉及用于本发明的组合物,其中用途是抑制或减少 0A中的软骨破坏。
[0138] 在进一步的实施方案中,本发明涉及橄榄苦苷,其用于抑制或减少软骨破坏,其中 软骨破坏发生在很少或没有炎性成分的病理学的情况下,如外伤或例如0A。
[0139] 抑制或减小胶原分解
[0140] 橄榄苦苷在本文中示出减少胶原分解产物的出现(例如,图8A)。因此,橄榄苦苷 的作用是抑制或减少软骨中胶原的分解。
[0141] 因此,本发明在一个实施方案中涉及橄榄苦苷用于抑制或减少软骨破坏的用途。 在进一步的实施方案中,本发明涉及橄榄苦苷用于抑制或减少胶原分解的用途,特别是抑 制或减少在软骨中的胶原分解。进一步的实施方案涉及橄榄苦苷用于抑制或减少II型胶 原分解的用途,特别是用于抑制或减少在软骨中的II型胶原分解。
[0142] 其他实施方案涉及如本文其他地方描述的用于本发明的组合物,其抑制或减少软 骨破坏。在本发明的另一个实施方案中,涉及用于本发明的组合物,其中用途是抑制或减少 软骨中胶原的分解,例如软骨中II型胶原的分解。
[0143]II型胶原分解是软骨破坏的一个重要事件。不希望受到理论的束缚,人们认为从 关节软骨释放糖胺聚糖是可逆的事件。然而,胶原的分解意味着原纤维网络受到损害。胶 原分解是糖胺聚糖缺失之后的事件,可能比糖胺聚糖缺失的可逆性小。这意味着,抑制或减 少关节中的胶原(尤其是II型胶原)分解是非常重要的。
[0144] 预防和/或治疗软骨破坏包括抑制和/或减少软骨破坏,并且还包括抑制和/或 减少胶原分解。软骨中主要的胶原是II型胶原,因而抑制或减少胶原分解包括抑制和/或 减少II型胶原分解。
[0145] 已经表明,本发明的组合物可以抑制已知在软骨破坏中有活性的蛋白酶。抑制或 减少蛋白水解活性将抑制或减少软骨组分的分解。抑制或减少胶原原纤维网络的降解是特 别重要的,因为该网络对保持软骨结构的完整性是重要的。
[0146]因此,在一个实施方案中,本发明涉及用于本发明的组合物,其中用途是抑制或减 少软骨中的胶原分解。在进一步的实施方案中,本发明涉及用于本发明的组合物,其中用途 是抑制或减少软骨中II型胶原的分解。
[0147] 治疗或预防随年龄的运动件下降
[0148] 用于本发明的组合物已示出能抑制或减少蛋白水解活性。
[0149] 老龄化导致软骨破坏。所用的豚鼠模型表明,软骨破坏随年龄自发出现。
[0150]因此,本发明涉及本发明的组合物,其用于抑制或减少老龄化相关的软骨破坏。
[0151] 在另一个实施方案中,本发明涉及本发明的组合物,其用于抑制或减少与老龄化 相关的软骨破坏中的胶原分解,例如用于抑制或防止与老龄化相关的软骨中II型胶原分 解。
[0152] 软骨的破坏可导致关节僵硬和关节疼痛,从而导致病人的运动性下降。
[0153]用于本发明的组合物在其他实施方案中可用于维持或改善关节功能,包括老龄化 过程中的软骨功能。
[0154] 在进一步的实施方案中,本发明涉及用于本发明的组合物,其用于改善受试者的 运动性,例如改善成人或老年哺乳动物的运动性。
[0155] 因此,在一个优选实施方案中,根据本发明的组合物可以用于改善个体的活动性 和/或运动性,例如通过防止或骨关节炎,和/或通过抑制或减少软骨破坏。
[0156] 其他优选的实施方案涉及用于本发明的组合物,其中用途是防止软骨破坏,从而 维持健康的关节,或维持或改善运动性。
[0157] 在进一步的实施方案中,本发明的组合物可以用于维持软骨的状态。
[0158] 橄榄苦苷+姜昔素+槲皮素:和羟基酪醇+姜昔素+槲皮素的具体的组合
[0159] 根据本发明的包含橄榄苦苷、姜黄素和槲皮素的组合物,或根据本发明的包含羟 基酪醇、姜黄素和槲皮素的组合物均能强烈下调与软骨破坏相关的蛋白酶。
[0160] 特别是在模拟疾病的情况下,这两种组合在下调与软骨破坏相关的蛋白酶中是非 常有效的。
[0161] 因此,本发明在一个实施方案中涉及这些组合物,其用于治疗或预防软骨破坏。
[0162] 例如,这些组合物对于预防或治疗0A是有用的。
[0163] 炎症和软骨破坏
[0164] 根据本发明的包含橄榄苦苷和/或羟基酪醇,并进一步包含姜黄素和槲皮素中的 至少一种的组合物,已显示出既下调在软骨破坏中有活性的蛋白酶,又下调炎症标记物。
[0165] 因此,本发明在另一个实施方案中涉及这些组合物,其用于抑制或减少软骨破坏, 以及用于抑制或减少炎症。
[0166] 根据本发明的包含橄榄苦苷、姜黄素和槲皮素的组合物,或根据本发明的包含羟 基酪醇、姜黄素和槲皮素的组合物既能强烈下调与软骨破坏相关的蛋白酶,还能下调炎症 标记物。
[0167] 因此,本发明在一个实施方案中涉及这些组合物,其用于治疗或预防软骨破坏和 炎症。
[0168] 例如,这些组合物在治疗或预防RA中是有用的。
[0169] 关节疾病
[0170] 在进一步的实施方案中,本发明涉及用于本发明的组合物,其中组合物包含橄榄 苦苷和/或羟基酪醇,并进一步包括选自姜黄素和槲皮素中的至少一个。
[0171] 示出本发明的这些组合物下调与软骨破坏相关的蛋白水解酶,并且还对C0X2有 下调作用,C0X2是一种炎性标志物。
[0172] 因此,本发明的一个实施方案涉及这些所述本发明的组合物,其用于预防或治疗 关节疾病。所述关节疾病可以是任何关节疾病,诸如例如具有显著炎性成分的关节疾病,例 如RA;或例如退行性关节疾病,例如0A。
[0173] 靶标组
[0174] 用于本发明的组合物的靶标组可以是出现软骨破坏的任何哺乳动物,例如,因为 其遭受一种或多种涉及本文提及的软骨破坏的病理学的疾病。软骨破坏可以通过影像手段 (visualmeans)来检测,例如通过放射线照相术检测。或者,软骨分解产物的检测可以在 体液中检测。例如,可以在例如样品(如血浆或尿液样品)中检测一种或多种II型胶原表 位,如(Col2-l,C〇12-1NO,CTX-II)。
[0175] 另一个靶标组可以是尚未出现软骨破坏的任何哺乳动物,但这些哺乳动物具有软 骨破坏的风险,例如具有〇A、RA或涉及本文提及的软骨破坏的任何病理学疾病的风险。
[0176] 本发明的一个具体实施方案涉及组合物,其用于改善个体的活动性和/或运动 性,例如通过预防或治疗骨关节炎,和/或通过抑制或减老人(elderly)或老龄化(aging) 个体的软骨破坏。
[0177] 在进一步的实施方案中,用于本发明的组合物可以用于哺乳动物,例如人或宠物 中。宠物的例子包括猫、狗和马。
[0178] 虽然本发明可能在许多不同年龄组中是有用的,在一个优选实施方案中,本发明 的用于增加运动性的组合物是针对老龄化人口的,尤其是针对健康老龄化和/或老人哺乳 动物。
[0179] 制备本发明营养组合物的方法
[0180]
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