用于癌症治疗的ro5503781、卡培他滨和奥沙利铂的组合的制作方法
【专利说明】用于癌症治疗的R05503781、卡培他滨和奥沙利铂的组合 发明领域
[0001] 本发明涉及通过给药以下物质进行癌症治疗的方法：含有（i)下式化合物的药物 组合物
[0002]
[0003] 4_ {[ (2R，3S，4R，5S) _4_ (4_ 氣 _2_ 氣-苯基）_3_ (3_ 氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛 基-5-(2,2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3_甲氧基-苯甲酸（化合 物A)，其为p53/MDM2相互作用的诘抗剂，（ii)含有卡培他滨（capecitabine)的药 物组合物，卡培他滨为具有抗肿瘤活性的氟嘧啶氨基甲酸酯，和（iii)含有奥沙利铂 (oxaliplatin)的药物组合物，奥沙利钼为钼类抗肿瘤药。卡培他滨为5'-脱氧-5-氟尿苷 (5 ' -doexy-5-fluorouridine) (5 ' -DFUR)的口服给药的全身性前体药物，将5 ' -脱氧-5-氟 尿苷在细胞内转化为5-氟尿嘧啶（抗肿瘤药）。本发明也涉及包含如上述第和 (iii)项中所示组分的药物产品，用于联合治疗、顺序治疗或同时治疗癌症。
[0004] 卡培他滨以商标名称为Xeloda⑧.在美国销售。卡培他滨的化学名称为5'-脱 氧-5-氟-N-[(戊氧基）-羰基]-胞苷，结构式如下：
[0005]
[0006] 卡培他滨为美国专利所涵盖，所述美国专利包括美国专利号4, 966, 891和 5, 472, 949。美国专利号5, 453, 497和5, 476, 932,以及提交日为2003年12月22日的申请USSN60/532, 266也教导改善的制备卡培他滨的方法。
[0007] 化合物A披露于W02011/098398和美国专利号8, 354, 444中。包含化合物A的特 定药物制剂也披露于国际专利申请号PCT/EP2014/050974中。
[0008] 奥沙利铂为具有如下结构式的铂类抗肿瘤药
[0009]
[0010] 由Sanofi-Aventis以商标Eloxatin?销售。剂量（特别也是最大耐受剂量 (MTD))、剂量表对于本领域技术人员，即临床医师，是公开可得的。
[0011] 根据需要，上述专利和申请中的任一个和全部均通过参考并入本申请。本发明也 涉及含有上述两个组合物的试剂盒。
[0012] 发明背景
[0013]p53为可激活一组基因的转录因子，该组基因涉及控制细胞周期和细胞凋亡。p53 为潜在的细胞周期抑制剂，所述细胞周期抑制剂在细胞水平受MDM2严格控制。MDM2和p53 形成反馈控制环。MDM2可结合p53并且抑制其反式激活p53调苄基因的能力。另外，MDM2 介导P53的泛素依赖性降解。p53可激活MDM2基因的表达，从而提高MDM2蛋白质的细胞水 平。该反馈控制环确保MDM2和p53这两者均在正常增殖细胞内保持在低水平。MDM2也是 E2F的辅助因子，在细胞周期调控中起着核心作用。
[0014] MDM2与p53(E2F)的比率在许多癌症中失调。已经显示，例如在pl6INK4/pl9ARF 位点中经常出现分子缺陷，影响MDM2蛋白质降解。抑制肿瘤细胞内的p53-MDM2相互作用 并且激活P53-MDM2通路，应该导致积累p53、细胞周期阻滞和/或细胞凋亡。已经显示，通 过使用不同的大分子（例如抗体、反义寡核苷酸、肽）抑制MDM2-p53相互作用的手段进行 拮抗P53/MDM2在策略上是可行的。
[0015] 发明详述
[0016] 在一个实施方式中，本发明涉及药物产品，其包含a)作为第一 组分的药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的治疗有效量的 4_ {[ (2R, 3S, 4R, 5S) _4_ (4_ 氣 _2_ 氣-苯基）_3_ (3_ 氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛基 _5_ (2, 2_ 二 甲基-丙基）_吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸（化合物A)或所述化合物的 药用盐、酯或前体药物；b)第二组分，其包含药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量 的卡培他滨；和c)第三组分，其包含药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的奥沙 利铂，用于联合治疗、顺序治疗或同时治疗癌症，特别是实体肿瘤，例如结肠癌、结直肠癌、 乳腺癌和肺癌。
[0017] 这个实施方式中，根据b)和c)的药物组合物优选为分别以Xeloda?和Eloxatin? 的药物销售。
[0018] 在另一个实施方式中，化学治疗化合物的组合特别用于治疗结肠癌。
[0019] 在另一个实施方式中，本发明涉及治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括将 第一组分、第二组分和第三组分同时或顺序给药至患者，所述第一组分由含有作为活性成 分的治疗有效量的化合物4_{[(2R, 3S, 4R, 5S)-4_(4-氯-2-氟-苯基）-3-(3-氯-2-氟-苯 基）-4-氰基-5- (2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨基} -3-甲氧基-苯甲酸（化 合物A)的药物组合物或所述化合物的药用盐或酯组成，所述第二组分由含有治疗有效量 的卡培他滨的药物组合物组成，所述第三组分由含有奥沙利铂的药物组合物组成。
[0020] 出乎意料地发现，给药根据本发明的所述三个组分导致提高抗肿瘤作用，所述抗 肿瘤作用显著优于每个化合物单独所得到的结果。即，给药根据本发明的所述三个组分导 致与单独的任一个组分相比提高的治疗指数（即，效用优越），没有显著增加毒性。或者， 本发明允许减少至少一个组分的量（相比于通常在单一治疗中给出的量），同时保持所需 要的治疗指数。在优选的实施方式中，3个组分的量（相比于通常在单一治疗中给出的量） 降低，提供降低的毒性同时仍保持所需要的治疗指数。
[0021] 在另一个实施方式中，本发明提供药物产品，或涉及治疗患有癌症的患者的方法， 特征在于化合物A的给药量为约800至3200mg/天或400至约3200mg/天，或约400至约 1600mg/天，或约1000至约2500mg/天，或约1250至约1800mg/天，给药期为至多约7天，优 选每周一次或至多约5天一次，更优选每周一次，在28天治疗周期的第1-第3天或第1-第 5天进行，随后休息期为约21至约23天，优选至多约23天，与化合物A联合给药的卡培他 滨的量为约800-1500mg/m2,每天两次，经过为期14天，奥沙利铂的量为一次约75-130mg/ m2,每三周一次。
[0022] 优选的周期过程为约28天，然而考虑到周期为约14至约28天。只要肿瘤仍处于 控制之下和方案具有临床耐受性，就重复所述治疗周期。
[0023] 化合物A的剂量可以体表面积（"BSA"）调整剂量（mg/m2/天）或后续的恒定剂 量（flatdosing) (mg/天）施用。化合物A可以给药为单个日剂量或分成多个日剂量。
[0024] 患者的身体测量以平方米（"m2"）计通常为约1. 4m2至约2. 2m2。因此，使用BSA 调整剂量，化合物A在治疗周期内待递送的总量（mg)计算如下：
[0025] [剂量强度（mg/m2/周）]X[BSA(m2)]X[治疗周期内的周数]。
[0026] 对于与化合物A组合的卡培他滨，在为期14天的期间，优选剂量为800_1500mg/ m2,每天两次。
[0027] 在一个实施方式中，每天给药化合物A，持续约5天，在按周计的治疗周期的第 1-第5天进行给药，随后休息期为23天（"5+/23-"）。每天给药化合物A，每天一次或每 天两次（每天两次（bid))，优选每天一次。将化合物以口服单位剂量形式给药至患者，最优 选为片剂剂型。
[0028] 优选地，只要肿瘤仍在控制下或消退中和患者对治疗方案耐受，就每二十八天重 复每周5天的治疗计划，或一旦从从毒性中恢复就重复每周5天的治疗计划。优选地，重复 这些治疗周期，共计至多约12周期。
[0029] 在一个实施方式中，在按周计的28天周期的第1-第5天，每天给药化合物A的量 为约400至约3000mg/天，持续至多约3天。
[0030] 在一个实施方式中，在按周计的28天周期的第1-5天，每天给药化合物A的量为 约400至约1500mg/天，持续至多约5天。
[0031] 在一个实施方式中，在按周计的28天周期的第1-第5天，每天给药化合物A的量 为约800至约3000mg/天，持续至多约5天。
[0032] 在另一个实施方式中，在按周计的28天周期的第1、第7、第15天，每周的每天给 药化合物A的量为约800至约3200mg/天。
[0033] 在另一个实施方式中，在按周计的28天周期中的第1、第7、第15天，每周的每天 给药化合物A的量为约1250至约1800mg/天。
[0034] 在一个实施方式中，在按周计的28天周期的第1-第7天，每天给药化合物A的量 为约400至约1600mg/天，持续至多约7天。
[0035] 在另一个实施方式中，本发明提供药物产品，其包含根据本文披露的实施例1中 治疗组9和10的剂量和剂量表的化合物A、卡培他滨和奥沙利铂。
[0036] 在另一个实施方式中，本发明提供用于制备药物的a)化合物A或其药用盐、酯或 前体药物；b)卡培他滨；和c)奥沙利铂，所述药物用于联合治疗、顺序治疗或同时治疗癌 症，特别是实体肿瘤，例如结肠癌、结直肠癌、乳腺癌和肺癌。这个实施方式中，根据b)和c) 的药物组合物优选为分别市售为Xeloda?和Eloxatin?的药物。
[0037] 本文所用的缩写如下：
[0038] X 倍
[0039] po 口服
[0040] bid每天两次
[0041] wk周
[0042] qd每天一次
[0043] qdx5 每天一次，共五天
[0044] qweekly或lx/wk-周一次
[0045] BWL 体重减轻
[0046] SD标准偏差
[0047] 选择LoVo细胞系原样植入小鼠体内，因为其具有p53-MDM2通路活性但缺乏MDM2 扩增或过表达，因此认为更好反映关注的结直肠癌患者人群在临床上的真实情况。 实施例
[0048] 实施例1
[0049] 化合物A和卡培他滨/奥沙利铂的制剂如下。若另外并未明确指明，下面所提供 的量为浓度[mg/ml]。化合物A所使用的浓度为10mg/ml和12. 5mg/ml。卡培他滨所使用 的