联合治疗的制作方法
【专利说明】联合治疗
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请序列号61/787, 883的优先权，其 通过引用以其整体结合在本文中。
[0002] 介绍 许多眼科病况是由视神经乳头损伤、眼组织退化和/或眼内压（Ι0Ρ)升高所引起，或因 之而恶化。例如，"青光眼"是一组使眼睛衰弱的疾病，是美国和其他发达国家不可逆的失明 的主要病因。持续需要控制升高的Ι0Ρ以限制青光眼损伤而没有不合乎需要的副作用的治 疗。
[0003] 概述 在一个方面，本公开可提供一种组合物，包含： a) 式（I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中： 札和R2独立选自氢和Ci-C4烷基，或者1^和1?2与它们连接的氮原子一起形成3、4、5、6、 7或8个成员原子的环； A选自-CH2NH-、-CH(R1Q)-、-C(CH3) (R1Q) -、-CH2CH2-、-CH(R1Q)CH2-、-CH2CH2CH(R1Q)-、-CH 各R1(]独立选自烷基、烯基、炔基、氨基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们中的任 一个可以是任选取代的；和 XjPX2独立选自氣、羟基、卤素、烷基、氣基、硝基、氛基、幾基、幾基氣基、烷氧基、芳氧 基、磺酰基、亚磺酰氨基、硫代烷基和羧基；和 b) 前列腺素或前列腺素类似物或其药学上可接受的盐。
[0004] 在另一个方面，本公开可提供一种式（II)化合物或其药学上可接受的盐：
其中： Y选自亚烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，它们中的任一个可以是任选取代的； B选自-歷凡、-CHJRA、-CH(R10)R2、-CCH3(R10)R2、-NHCH(R10)R2、-N(CH3)R2、-CH2CH2R2、-CH(R1(])CH2R2和-CH2CH(R1(])R2; R^RjPRi。各自独立选自氢、烷基、烯基、炔基、氨基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基， 它们中的任一个可以是任选取代的； XjPX2独立选自氣、羟基、卤素、烷基、氣基、硝基、氛基、幾基、幾基氣基、烷氧基、芳氧 基、磺酰基、亚磺酰氨基、硫代烷基和羧基；和 PG是前列腺素或前列腺素类似物的酰基基团。
[0005]在另一个方面，本公开可提供式（III)化合物：
其中： 札和R2独立选自氢和CfQ烷基，或者&和1?2与它们连接的氮原子一起形成3、4、5、 6、7或8个成员原子的环； A选自-CH2NH-、-CH(R1Q)-、-C(CH3) (R1Q) -、-CH2CH2-、-CH(R1Q)CH2-、-CH2CH2CH(R1Q)-、-CH 各R1(]独立选自烷基、烯基、炔基、氨基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，它们中的任 一个可以是任选取代的； XjPX2独立选自氣、羟基、卤素、烷基、氣基、硝基、氛基、幾基、幾基氣基、烷氧基、芳氧 基、磺酰基、亚磺酰氨基、硫代烷基和羧基；和 PG叛是前列腺素或前列腺素类似物的去质子化的游离酸。
[0006]在另一个方面，本公开可提供一种组合物，包含： a) (rac)-2-(二甲基氨基）-N-(1-羟基异喹啉-6-基）-2-(噻吩-3-基）乙酰胺盐酸 盐；和 b) 选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素、AR-102、氯前列醇异丙基 酯、13, 14-二氢氯前列醇异丙基酯、latanoprostenebunod、乌诺前列酮、PGFla异丙基酯、 PGF2a异丙基酯、？6?3。异丙基酯和氟前列醇异丙基酯的前列腺素。
[0007]在另一个方面，本公开可提供一种组合物，包含： a) (R)-2-(二甲基氨基）-N-(1-羟基异喹啉-6-基）-2-(噻吩-3-基）乙酰胺盐酸 盐；和 b) 选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素、AR-102、氯前列醇异丙基 酯、13, 14-二氢氯前列醇异丙基酯、latanoprostenebunod、乌诺前列酮、PGFla异丙基酯、 PGF2a异丙基酯、？6?3。异丙基酯和氟前列醇异丙基酯的前列腺素。
[0008]在另一个方面，本公开可提供一种组合物，包含： a) (S)-2-(二甲基氨基）-N-(1-羟基异喹啉-6-基）-2-(噻吩-3-基）乙酰胺盐酸 盐；和 b) 选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素、AR-102、氯前列醇异丙基 酯、13, 14-二氢氯前列醇异丙基酯、latanoprostenebunod、乌诺前列酮、PGFla异丙基酯、 ?6匕。异丙基酯？6?3。异丙基酯和氟前列醇异丙基酯的前列腺素。
[0009]在另一个方面，本公开可提供一种组合物，包含： a) (rac) -2, 4-二甲基苯甲酸4- (3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基）-1-氧代丙-2-基） 苄酯二甲磺酸盐；和 b)选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素、AR-102、氯前列醇异丙基 酯、13, 14-二氢氯前列醇异丙基酯、latanoprostenebunod、乌诺前列酮、PGFla异丙基酯、 PGF2a异丙基酯、？6?3。异丙基酯和氟前列醇异丙基酯的前列腺素。
[0010] 在另一个方面，本公开可提供一种组合物，包含： a) (R) -2, 4-二甲基苯甲酸4- (3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基）-1-氧代丙-2-基） 苄酯二甲磺酸盐；和 b) 选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素、AR-102、氯前列醇异丙基 酯、13, 14-二氢氯前列醇异丙基酯、latanoprostenebunod、乌诺前列酮、PGFla异丙基酯、 PGF2a异丙基酯、？6?3。异丙基酯和氟前列醇异丙基酯的前列腺素。
[0011] 在另一个方面，本公开可提供一种组合物，包含： a) (S) -2, 4-二甲基苯甲酸4- (3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基）-1-氧代丙-2-基） 苄酯二甲磺酸盐；和 b) 选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素、AR-102、氯前列醇异丙基 酯、13, 14-二氢氯前列醇异丙基酯、latanoprostenebunod、乌诺前列酮、PGFla异丙基酯、 PGF2a异丙基酯、？6?3。异丙基酯和氟前列醇异丙基酯的前列腺素。
[0012] 在另一个方面，本公开可提供一种组合物，包含： a) (rac) - 3-氨基-2- (4-氯苯基）-N-(异喹啉-6-基）丙酰胺；和 b) 选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素、AR-102、氯前列醇异丙基 酯、13, 14-二氢氯前列醇异丙基酯、latanoprostenebunod、乌诺前列酮、PGFla异丙基酯、 PGF2a异丙基酯、？6?3。异丙基酯和氟前列醇异丙基酯的前列腺素。
[0013] 在另一个方面，本公开可提供一种组合物，包含： a) (R) -3-氨基-2- (4-氯苯基）-N-(异喹啉-6-基）丙酰胺；和 b) 选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素、AR-102、氯前列醇异丙基 酯、13, 14-二氢氯前列醇异丙基酯、latanoprostenebunod、乌诺前列酮、PGFla异丙基酯、 PGF2a异丙基酯、？6?3。异丙基酯和氟前列醇异丙基酯的前列腺素。
[0014] 在另一个方面，本公开可提供一种组合物，包含： a) (S) -3-氨基-2- (4-氯苯基）-N-(异喹啉-6-基）丙酰胺；和 b) 选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素、AR-102、氯前列醇异丙基 酯、13, 14-二氢氯前列醇异丙基酯、latanoprostenebunod、乌诺前列酮、PGFla异丙基酯、 PGF2a异丙基酯、？6?3。异丙基酯和氟前列醇异丙基酯的前列腺素。
[0015] 在另一个方面，本公开可提供一种治疗需要治疗的受试者的眼科病症的方法，所 述方法包括向所述受试者给予本文所述的化合物或组合物。在一些实施方案中，眼科病症 是青光眼。
[0016] 在另一个方面，本公开可提供一种降低有需要的受试者的眼内压的方法，所述方 法包括向所述受试者的眼局部给予本文所述的化合物或组合物。
[0017] 在另一个方面，本公开可提供选自以下的化合物： a) (R) -2, 4-二甲基苯甲酸4- (3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基）-1-氧代丙-2-基） 苄酯二甲磺酸盐； b) (S) -2, 4-二甲基苯甲酸4- (3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基）-1-氧代丙-2-基） 苄酯二甲磺酸盐；和 c) (rac) -2, 4-二甲基苯甲酸4- (3-氨基-1-(异喹啉-6-基氨基）-1-氧代丙-2-基） 苄酯二甲磺酸盐。
[0018] 考虑到以下描述，本公开的其他方面和实施方案会显而易见。
[0019] 附图简述 图1是显示在给予实施例4所述的组合物后的眼内压的图。
[0020] 图2是显示在给予实施例5所述的组合物后的眼内压的图。
[0021] 图3是显示在给予实施例8所述的组合物后的眼内压的图. 详述 本文描述包含异喹啉化合物（例如，式（I)化合物）和前列腺素或前列腺素类似物或 其药学上可接受的盐（例如，拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素、AR-102、 氯前列醇、latanoprostenebunod、乌诺前列酮、PGF2a或氟前列醇）的组合物。本文还描 述包括与前列腺素或前列腺素类似物共价连接的异喹啉化合物的式（II)化合物和作为异 喹啉化合物与前列腺素或前列腺素类似物的游离酸的盐的式（III)化合物。这样的化合物 和组合物可有效用于例如通过降低眼内压来治疗眼科病症（例如青光眼）。
[0022] 在详述本公开的任何实施方案之前，应当理解，在本申请中，本公开不限于以下描 述中所示的或附图中图示的组分的结构和排列的细节。本公开能够有其他实施方案，并且 能够以多种方式实施或完成。还应当理解，本文所用的措词和术语出于说明目的，而不应视 为是限制性的。本文中"包括"、"包含"或"具有"以及它们的变形意在涵盖其后所列的项 目及其等价物和另外的项目。
[0023] 定义 下面更详细地说明具体官能团和化学术语的定义。出于本公开之目的，化学元素根 据化学和物理手册（HandbookofChemistryandPhysics)第75版内侧封皮的CAS版元 素周期表鉴定，具体官能团的定义主要按本文所述。另外，有机化学的一般原理以及具体 官能部分和反应性见述于OrganicChemistry,ThomasSorrell,UniversityScience Books,Sausalito, 1999;Smith和MarchMarch'sAdvancedOrganicChemistry,第 5版，JohnWiley&Sons,Inc. ,NewYork, 2001 ；Larock,ComprehensiveOrganic Transformations,VCHPublishers,Inc.,NewYork, 1989 ；Carruthers,Some ModernMethodsofOrganicSynthesis, 3rdEdition,CambridgeUniversityPress, Cambridge, 1987 ;其各自的全部内容通过引用结合于此。
[0024] "醜基"或"幾基"是指基团-C(0)R，其中R选自氣、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、 杂环基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基，它们中的任个可以是 任选取代的，例如被一个或多个取代基。例如，当R是烷基时，这样的基团可以称为烷基羰 基。
[0025] 本文所用的"给予"是指根据需要给予化合物以实现所需效果。
[0026] "烷基"是指基团-0-R，其中R是烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环基，它们中的任 一个可以是任选取代的，例如被一个或多个取代基。
[0027] "烷基"是指可为直链或支链的饱和脂族烃链。烷基可具有所示数目的碳原子。例 如，烷基是指具有1-12(包括在内）个碳原子的烷基。Q-C；烷基是指具有1、2、3或 4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。烷基可以是 任选取代的，例如被一个或多个取代基。
[0028] "亚烷基"是指二价烷基，例如-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-或-CH2CH(CH3)CH2-。烷 基或亚烷基可以是任选取代的，例如被一个或多个取代基。
[0029] "烯基"是指具有一个或多个双键的直链或支链的烃链。烯基可具有所示数目的碳 原子。例如，C2_C12烯基是指具有2-12 (包括在内）个碳原子的烯基。C2_C4烯基是指具有 2、3或4个碳原子的烯基。烯基的实例包括但不限于烯丙基、丙烯基、2- 丁烯基、3-己烯基 和3-辛烯基。双键碳之一可任选是烯基取代基的连接点。术语"亚烯基"是指二价烯基， 例如-CH=CH-、-CH=CH2CH2-或-CH=C=CH-。烯基或亚烯基可以是任选取代的，例如被一个 或多个取代基。
[0030] 术语"炔基"是指具有一个或多个三键的直链或支链的烃链。炔基可具有所示 数目的碳原子。例如，C2-C12炔基是指具有2-12 (包括在内）个碳原子的炔基。c2-c4炔 基是指具有2、3或4个碳原子的炔基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、炔丙基和3-己 炔基。三键碳之一可任选是炔基取代基的连接点。术语"亚炔基"是指二价炔基。例 如，-C=C-或-C=C-CH2-。炔基或亚炔基可以是任选取代的，例如被一个或多个取代基。
[0031] "氨基"是指基团-NR'R''，其中R'和R''各自独立选自氢、烷基、烯基、炔基、 芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基，或R' 和R''可与它们连接的氮一起形成环。氨基的实例包括但不限于：-册12;烷基氨基，例 如 -NHCH3、-NHCH2CH3和-NHCH(CH3)2;二烷基氛基，例如-N(CH3)2和-N(CH2CH3)2;和芳基氛 基，例如-NHPh。环状氨基的实例包括但不限于吖丙啶基、叮丁啶基、吡咯烷基、哌啶子基、哌 嗪基、全氢二氮杂草基、吗啉代和硫代吗啉代。基团R'和R''可以是任选取代的，例如被一 个或多个取代基，或当R'和R''与它们连接的氮一起形成环时，该环可以是任选取代的，例 如被一个或多个取代基。
[0032] "AR-102"是指化合物3-羟基-2, 2-双（羟基甲基）丙基 7_ ((1R, 2R, 3R, 5S) _2_ ((R) _3_ (苯并[b]-噻吩 _2_ 基）_3_ 羟基丙基）_3, 5_ 二羟基环戊 基）庚酸酯。11?-102游离酸"是指化合物7-((11?，21?，31?，55)-2-(〇?)-3-(苯并[13]噻 吩 _2_基）_3_羟基丙基）-3, 5-二羟基环戊基）庚酸。
[0033] "芳基"是指芳族单环、双环或三环烃环系统，其中任何能够取代的环原子可被取 代（例如，被一个或多个取代基）。取代基可位于芳基上的不同位置。例如，苯基上的取代 基可位于邻位、间位、对位或其组合。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
[0034] "芳基烷基"是指烷基氢原子被替换为芳基的烷基。芳基烷基包括多于一个氢原子 被替换为芳基的基团。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴 基、二苯甲基和三苯甲基。芳基烷基可以是任选取代的，例如被一个或多个取代基，在芳基 烷基的烷基部分或芳基部分上。
[0035] "芳基氧基"是指基团-0-R，其中R是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基可以是任选 取代的，例如被一个或多个取代基。
[0036] "缓冲剂"或"缓冲系统"是指在溶液中提供缓冲系统的化合物或化合物的组合，该 溶液表现出缓冲能力，即原始pH相对很少或没有变化地适度中和酸或碱的能力。术语"缓 冲能力"定义为指当加入1升（标准单位）缓冲溶液中时改变1个单位的pH所需要的强酸 或强碱（或者分别地，氢离子或氢氧离子）的毫摩尔（mM)。缓冲能力将取决于缓冲组分的 类型和浓度。
[0037] "駿基"是指基团-C(=0) 0R，其中R选自氣、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环 基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基，其中任个可以是任选取代 的，例如被一个或多个取代基。
[0038] "羰基氨基"或"酰胺基"是指基团_(：(0)冊'1?''，其中1?'和1?''独立选自氢、烷 基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环基 烷基，或R'和R''可与它们连接的氮一起形成环。基团R'和R''可以是任选取代的，例如 被一个或多个取代基，或当R'和R''与它们连接的氮一起形成环时，该环可以是任选取代 的，例如被一个或多个取代基。
[0039] "环烷基"是指非芳族饱和或部分不饱和的单环、双环、三环或多环烃基。环烷基可 包括约3-约12个碳原子。例如，单环的环烷基可包括3-10个碳原子，例如3、4、5、6、7或8 个碳原子。双环的碳环基团含有8-12个碳原子，例如9或10个碳原子。任何环原子可以是 取代的（例如，被一个或多个取代基）。环烷基包括稠、螺和桥连的双环的环系统。环烷基 的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环己二烯基、甲基环己基、 金刚烷基、降冰片烷基和降冰片烯基。
[0040] 本文所用的"环烷基烷基"是指被环烷基取代的烷基。
[0041] "赋形剂"是指可用于制备药物组合物的生理学上相容的添加剂。药学上可接受的 载体和赋形剂的实例可见于例如RemingtonPharmaceuticalScience, 16thEd。
[0042] 本文所用的"卤代烷基"是指一个或多个氢原子被替换为卤素的烷基，包括所有的 氢被替换为卤素的烷基部分（例如全氟烷基，例如cf3)。
[0043] "卤素"或"卤代"是指氟、氯、溴或碘部分。
[0044] "杂烷基"是指本文定义的烷基，其中烷基的至少一个碳原子被替换为杂原子。合 适的杂烷基包括但不限于甲氧基甲基（-ch2-0-ch3)。
[0045] "杂芳基"或"杂芳族"是指具有一个或多个杂原子的芳族单环、双环或三环的环。 例如，杂芳基可以是具有1-4个杂原子的芳族5-8元单环、具有1-6个杂原子的8-12元双环 的环或具有1-9个杂原子的11-14元三环的环系统。杂芳基可含有稠环，其是共享一个或 多个共同原子的环。任何能够取代的环原子可以是取代的（例如，被一个或多个取代基）。 杂芳基的实例包括但不限于四唑基、三唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、嘌呤基、嘧啶基、吡 啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、囉唑基、异曝唑基、呋喃基、喹啉基、异喹啉 基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、并咪唑基、酞嗪基、蝶 啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、叮啶基、菲咯啉基、吩嗪基和萘啶基。
[0046] 本文所用的术语〃杂芳基烷基〃是指被杂芳基取代的烷基。
[0047] "杂原子"是指杂环基团或杂芳族基团的环中或杂烷基的链中非碳的原子。例如， 杂原子可选自氮、氧、硅、磷和硫。特别合适的杂原子是氮、氧和硫。含有多于一个杂原子的 基团可含有不同杂原子。
[0048] "杂环基"或"杂环烷基"是指含有至少一个杂原子的非芳族饱和或部分不饱和的 烃环系统。杂环基可包含约3-约12个成员原子。例如，单环的环烷基可包含3-10个成员 原子，例如3、4、5、6、7或8个成员原子。双环的碳环基团含有8-12个成员原子，例如9或 10个成员原子。任何能够取代的环原子可以是取代的（例如，被一个或多个取代基）。杂 环基包括稠、螺和桥连的双环的环系统。杂环基的实例包括但不限于环氧基、四氢呋喃基、 高哌啶基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯