包含二甲双胍和二氢槲皮素的药物组合及其用于治疗癌症的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药剂，其中组合了二甲双胍或其药学上可接受的盐和二氢槲皮素 或其药学上可接受的盐。
【背景技术】
[0002] 专利文献1描述了通过将吡喃酮类似物或其衍生物与一种或多种其他药物（例 如，降脂药或降糖药）组合给药来治疗和预防代谢紊乱和其他疾病的方法。作为吡喃酮类 似物的实例之一，描述了花旗松素，并且作为降糖药的实例之一，描述了二甲双胍。但是，该 文献没有公开二甲双胍和花旗松素的组合的任何具体实例，并且没有描述组合包含它们的 药剂的针对恶性肿瘤的协同效果或降低乳酸酸中毒的效果。
[0003] 【文献列表】
[0004] 【专利文献】
[0005]专利文献 1 :W0 2010/042886
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的问题
[0007] 盐酸二甲双胍作为双胍类口服降糖药是市售可得的，并且已知具有激活AMP激活 性蛋白激酶（AMPK)的作用。
[0008] 近年来，已经有报道通过单独使用或者与现有的抗癌药组合使用具有激活AMPK 作用的化合物（AMPK激活剂），例如二甲双胍、苯乙双胍、寡霉素、二硝基酸、2-脱氧葡萄糖、 5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸、过氧化氢、山梨糖醇、卡西霉素、4-羟基-3-(2'-羟 基联苯-4-基）-6-氧代-6, 7-二氢噻吩并[2, 3-b]吡啶-5-腈（A-769662)、山羊豆碱 (galegine)、曲格列酮、苯巴比妥、槲皮素、白藜芦醇、小檗碱等，显示出了抗恶性肿瘤效果， 并且已经考虑了将其开发成抗恶性肿瘤药。
[0009] 但是，在上述化合物中，例如二甲双胍、苯乙双胍、5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核 苷酸、山梨糖醇、卡西霉素、A-769662、山羊豆碱、曲格列酮等的AMPK激活剂在接受所述给 药的患者中伴有严重的乳酸酸中毒问题。
[0010] 本发明目的是提供能够降低二甲双胍或其药学上可接受的盐的所述副作用并且 用作抗恶性肿瘤剂的新型药剂。
[0011] 已知二甲双胍具有抑制肿瘤干细胞的作用。这种抑制肿瘤干细胞的药剂有望不仅 提供了抗恶性肿瘤效果，而且能够抑制肿瘤转移并防止复发。
[0012] 本发明目的还在于提供具有抑制肿瘤干细胞作用并且用作抗恶性肿瘤剂的新型 药剂。
[0013] 解决问题的手段
[0014] 本发明的发明人已经进行了深入的研究以尝试解决上述问题，并且发现二甲双胍 或其药学上可接受的盐和二氢槲皮素或其药学上可接受的盐的组合抑制了由二甲双胍或 其药学上可接受的盐导致的血乳酸值的增加。另外，本发明的发明人发现，二甲双胍或其药 学上可接受的盐和二氢槲皮素或其药学上可接受的盐的组合显著地增强了二甲双胍或其 药学上可接受的盐的抗恶性肿瘤作用。
[0015] 本发明的发明人还发现，二氢槲皮素或其药学上可接受的盐能有效用于预防或治 疗胰腺肿瘤。
[0016] 本发明的发明人发现，二氢槲皮素或其药学上可接受的盐能有效抑制胰腺肿瘤干 细胞。
[0017] 基于上述发现，本发明的发明人进行了进一步的研究并且完成了本发明。
[0018] 因此，本发明提供了如下项目。
[0019] 1、一种药剂，其中组合了二甲双胍或其药学上可接受的盐和二氢槲皮素或其药学 上可接受的盐，其中将二甲双胍或其药学上可接受的盐和二氢槲皮素或其药学上可接受的 盐包含在单一制剂中，或者将二甲双胍或其药学上可接受的盐和二氢槲皮素或其药学上可 接受的盐分别配制成药物组合物并组合使用。
[0020] 2、根据上述项目1所述的药剂，其中将二甲双胍或其药学上可接受的盐和二氢槲 皮素或其药学上可接受的盐包含在单一制剂中。
[0021] 3、根据上述项目1所述的药剂，其中将二甲双胍或其药学上可接受的盐和二氢槲 皮素或其药学上可接受的盐分别配制成药物组合物并组合使用。
[0022] 4、根据上述项目1至3中任一项所述的药剂，其用于预防或治疗恶性肿瘤。
[0023] 5、根据上述项目4所述的药剂，其中，所述恶性肿瘤为：儿童脑肿瘤，所述儿童脑 肿瘤选自星形胶质细胞瘤、恶性髓母细胞瘤、胚细胞瘤、颅咽管瘤和室管膜瘤；成人脑瘤， 所述成人脑瘤选自神经胶质瘤、胶质瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤和神经鞘瘤；头颈癌，所述头颈 癌选自上颂窦癌、咽癌、喉癌、口腔癌、唇癌、舌癌和聰腺癌；胸部癌症和肿瘤，所述胸部癌 症和肿瘤选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺瘤病和间皮瘤；胃肠癌和肿瘤，所述胃肠癌 和肿瘤选自食道癌、肝癌、原发性肝癌、胆囊癌、胆管癌、胃癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛 门癌、胰腺癌和胰腺内分泌肿瘤；泌尿器官癌和肿瘤，所述泌尿器官癌和肿瘤选自阴茎癌、 肾盂?输尿管癌、肾细胞癌、睾丸肿瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾母细胞瘤和泌尿道上皮癌；妇 科癌症和肿瘤，所述妇科癌症和肿瘤选自外阴癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、子宫肉 瘤、绒毛膜癌、阴道癌、乳腺癌、卵巢癌和卵巢生殖细胞肿瘤；成人和儿童软组织肉瘤；骨肿 瘤，所述骨肿瘤选自骨肉瘤和尤因瘤（Ewing'stumor);内分泌组织的癌症和肿瘤，所述 内分泌组织的癌症和肿瘤选自肾上腺皮质癌和甲状腺癌；恶性淋巴瘤和白血病，所述恶性 淋巴瘤和白血病选自恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin'slymphoma)、霍奇金病 (Hodgkin'sdisease)、多发性骨髓瘤、浆细胞肿瘤、急性髓样白血病、急性淋巴性白血病、 成人T细胞白血病淋巴瘤、慢性髓样白血病和慢性淋巴性白血病；和皮肤癌和肿瘤，所述皮 肤癌和肿瘤选自慢性骨髓增生性疾病、恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌和蕈样肉芽 肿病。
[0024] 6、根据上述项目1至5中任一项所述的药剂，其用于治疗用除了二甲双胍或其药 学上可接受的盐和二氢槲皮素或其药学上可接受的盐之外的抗恶性肿瘤剂仅提供不充分 疗效的患者。
[0025] 7、根据上述项目1至5中任一项所述的药剂，其中组合了一种或多种除了二甲双 胍或其药学上可接受的盐和二氢槲皮素或其药学上可接受的盐之外的抗恶性肿瘤剂。
[0026] 8、根据上述项目6或7所述的药剂，其中，所述除了二甲双胍或其药学上可接受的 盐和二氢槲皮素或其药学上可接受的盐之外的抗恶性肿瘤剂为分子靶向药物、烷化剂、代 谢拮抗剂、植物生物碱、抗癌抗生素、激素剂或免疫治疗剂。
[0027] 9、一种商品包装物，其包含根据上述项目1至8中任一项所述的药剂以及与其相 关的书面材料，所述书面材料描述了该药剂能够或应当用于预防或治疗恶性肿瘤。
[0028] 10、一种用于降低二甲双胍或其药学上可接受的盐的副作用的试剂，其包含二氢 槲皮素或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[0029] 11、一种二甲双胍或其药学上可接受的盐的抗恶性肿瘤作用的增强剂，其包含二 氢槲皮素或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[0030] 12、一种用于降低二甲双胍或其药学上可接受的盐的副作用的试剂，其包含二氢 槲皮素或其药学上可接受的盐作为活性成分，其与二甲双胍或其药学上可接受的盐一起组 合使用。
[0031] 13、一种包含二氢槲皮素或其药学上可接受的盐作为活性成分的抗恶性肿瘤作用 的增强剂，其与二甲双胍或其药学上可接受的盐一起组合使用。
[0032] 14、二氢槲皮素或其药学上可接受的盐与二甲双胍或其药学上可接受的盐组合在 制备用于预防或治疗恶性肿瘤的药剂中的用途。
[0033] 15、一种预防或治疗恶性肿瘤的方法，其包括对有此需要的对象给药二甲双胍或 其药学上可接受的盐和二氢槲皮素或其药学上可接受的盐，其中二甲双胍或其药学上可接 受的盐和二氢槲皮素或其药学上可接受的盐作为单一制剂给药，或者作为同时或在不同时 间点给药的单独制剂给药。
[0034] 16、一种用于预防或治疗胰腺癌的药剂，其包含二氢槲皮素或其药学上可接受的 盐作为活性成分。
[0035] 17、一种预防或治疗胰腺癌的方法，其包括对有此需要的对象给药二氢槲皮素或 其药学上可接受的盐。
[0036] 18、二氢槲皮素或其药学上可接受的盐作为用于预防或治疗胰腺癌的药剂的用 途。
[0037] 19、二氢槲皮素或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗胰腺癌。
[0038] 20、二氢槲皮素或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗胰腺癌的药剂中的 用途。
[0039] 21、一种胰腺癌干细胞抑制剂，其包含二氢槲皮素或其药学上可接受的盐作为活 性成分。
[0040] 22、一种抑制胰腺癌干细胞的方法，其包括对有此需要的对象给药二氢槲皮素或 其药学上可接受的盐。
[0041] 23、二氢槲皮素或其药学上可接受的盐作为胰腺癌干细胞抑制剂的用途。
[0042] 24、二氢槲皮素或其药学上可接受的盐，其用于抑制胰腺癌干细胞。
[0043] 25、二氢槲皮素或其药学上可接受的盐在制备胰腺癌干细胞抑制剂中的用途。
[0044] 26、一种药剂，其包含用于与二氢槲皮素或其药学上可接受的盐组合使用的二甲 双胍或其药学上可接受的盐。
[0045] 27、一种药剂，其包含用于与二甲双胍或其药学上可接受的盐组合使用的二氢槲 皮素或其药学上可接受的盐。
[0046] 发明效果
[0047] 组合包含二甲双胍或其药学上可接受的盐和二氢槲皮素或其药学上可接受的盐 的本发明的药剂具有协同抗恶性肿瘤效果，并且作为抗恶性肿瘤药物是有用的。
[0048] 因为二氢槲皮素或其药学上可接受的盐抑制了由二甲双胍或其药学上可接受的 盐导致的血乳酸值的增加，所以本发明的药剂为降低了乳酸酸中毒的安全药剂。
[0049] 因为本发明的药剂具有协同抗恶性肿瘤效果，其能实现低剂量，并且进一步有望 减少副作用。
[0050] 包含二氢槲皮素或其药学上可接受的盐作为活性成分的本发明的药剂作为胰腺 癌的预防或治疗药物是有用的。
[0051] 吉西他滨是用于治疗胰腺癌的第一选择药物，其允许胰腺癌干细胞的生长，如下 述实施例12的结果所示。
[0052] 具有协同胰腺癌干细胞抑制效果的本发明的药剂作为胰腺癌的预防或治疗药物 是特别有用的。另外，本发明的药剂和吉西他滨的组合有望改善在吉西他滨治疗中肿瘤干 细胞的增加和复发风险的增加的问题，并且作为胰腺癌的预防或治疗药物是特别有用的。
[0053] 包含二氢槲皮素或其药学上可接受的盐作为活性成分的本发明的药剂显示出了 胰腺癌干细胞抑制效果。因此，其作为胰腺癌的预防或治疗药物是有用的，并且进一步有望 防止胰腺癌的转移或复发。
【附图说明】
[0054] 图1显示了实施例1的结果。
[0055] 图2显示了实施例2的结果。
[0056] 图3显示了实施例3的结果。
[0057] 图4显示了实施例10中的二氢槲皮素的外消旋体（(2R，3R)_二氢槲皮素和 (2S，3S)_二氢槲皮素）的结果。
[0058] 图5显示了实施例10中的光学活性二氢槲皮素（(2R，3R)_二氢槲皮素）的结果。
[0059] 图6显示了实施例11的结果。
[0060] 图7显示了实施例12的结果。在附图中，Met指的是二甲双胍，DHQ指的是二氢槲 皮素，以及Gem指的是吉西他滨。
【具体实施方式】
[0061] (I)二甲双胍或其药学上可接受的盐与二氢槲皮素或其药学上可接受的盐的组合 使用
[0062] 二甲双胍的药学上可接受的盐的实例包括与无机酸所成的盐、与有机酸所成的 盐、与酸性氨基酸所成的盐等。
[0063] 与无机酸所成的盐的实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所成的盐。与有 机酸所成的盐的实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、 琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等所成的盐。与酸性氨基酸所成的盐的实例包 括与天冬氨酸、谷氨酸等所成的盐。在这些盐中，盐酸盐是优选的。
[0064] 二氢槲皮素是槲皮素的吡喃环的2位和3位之间的双键被还原的化合物，并且由 下面的化学式表示：
[0065]
[0066] 二氢槲皮素基于2个不对称碳原子（色烷环的2位和3位）包含4个立体异构 体（(2R，3R)-二氢槲皮素、（2S，3S)-二氢槲皮素、（2R，3S)-二氢槲皮素、（2S，3R)-二氢 槲皮素）。虽然本发明的二氢槲皮素可以为一种或多种这些异构体的组合或者这些异构 体的外消旋体（例如（2R，3R)_二氢槲皮素和（2S，3S)_二氢槲皮素的混合物），但是优选 (2R，3R)-二氢槲皮素和（2S，3S)-二氢槲皮素的外消旋体和（2R，3R)-二氢槲皮素，并且特 别优选（2R, 3R)-二氢槲皮素。
[0067] 这些异构体中，已知由下面化学式表示的（2R，3R)_二氢槲皮素包含在西伯利亚 落叶松（Larixsibirica)中，并且也称为花旗松素（taxifolin)。本发明中，可以使用例如 通过已知方法等提取的例如花旗松素的天然产物，并且也可以使用市售可得的产品。
[0068]
[0069] 二氢槲皮素的药学上可接受的盐的实例包括与无机碱所成的盐、与有机碱所成的 盐、与碱性氨基酸所成的盐等。
[0070]与无机碱所成的盐的实例包括与碱金属（例如钠、钾等）、碱土金属（例如钙、镁 等）以及铝、铵等所成的盐。与有机碱所成的盐的实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡 啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N-二苄基乙二胺等所成的盐。与碱性氨基 酸所成的盐的实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等所成的盐。优选的盐的实例包括碱金属 盐和碱土金属盐。
[0071] 在本发明中可用的二甲双胍或其药学上可接受的盐与二氢槲皮素或其药学上可 接受的盐还包括其中一个或多个原子用具有特殊原子质量或质量数的一个或多个原子代 替的同位素标记的相同化合物。可以被引入这些化合物中的所述同位素的实例包括氢、碳、 氮、氧、硫、氟和氯的同位素，例如切、 3!1、13(：、14(：、1%、180、 170、335、345、365、1午、 36(：1等。包含上述 同位素和/或其他原子的其他同位素的特殊同位素标记的化合物（例如，引入例如3H、14C等 的放射性同位素的化合物）对于药物组织分布评价和/或底物组织分布评价是有用的。考 虑到制备的容易性和可检测性，氚（即 3H)同位素和碳-14(即14C)同位素是特别优选的。 此外，用例如氘（即2H)等较重的同位素取代有望改善代谢稳定性，例如，通过由于体内半 衰期的增加或必要剂量的降低而在治疗中提供特殊优点。
[0072] 在本发明的药剂中，将二甲双胍或其药学上可接受的盐和二氢槲皮素或其药学上 可接受的盐组合使用。在本发明的药剂中，二甲双胍或其药学上可接受的盐和二氢槲皮素 或其药学上可接受的盐可以被同时制剂或者可以被包含在相同制剂中。或者，二甲双胍或 其药学上可接受的盐和二氢槲皮素或其药学上可接受的盐可以分别制剂，并且可以用相同 的途径或不同的途径同时或在不同的时间点给单个对象给药。也即是说，本发明的药剂包 括在单一制剂中包含二甲双胍或其药学