专利名称：含有二甲双胍和格列齐特的组合的口用药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有确定量的二甲双胍和格列齐特(glyclazide)的组合的口用药物组合物。
技术状况已知II型糖尿病是一种常见的代谢病，其特征是胰岛素耐受性和胰岛素分泌不足，和作为结果的高血糖。
精确控制血糖，保持禁食值和食后值接近常值对于慢性糖尿病并发症的长期预防是重要的。
在适宜的饮食和身体锻练证明其本身不足以使血糖变为或保持在正常值范围的情况下，需要借助适宜的药物治疗患者。
常用于治疗II型糖尿病患者的高血糖的药物可以分成三大类a)刺激胰岛素分泌，如磺脲和氯茴苯酸；还可选择通过皮下途径施用胰岛素；b)增加胰岛素敏感性的药物(二甲双胍或噻唑烷二酮)；和c)减缓糖类的肠吸收的药物(阿卡波糖)。
科学界主流建议先用口服药物治疗(优选磺脲用于治疗正常体重的患者而二甲双胍用于超重患者)；在仅一种药物不足以保持血糖的充分控制的情况下，加入第二种药物，在使用两种口服药物的组合物未充分控制的情况下用胰岛素维持治疗。
对于血糖的控制，已使用多种属于上述类别的药物，如二甲双胍、优降糖、氯磺丙脲、降糖灵和格列齐特。
而且已知含有上述活性成分组合中的两种的组合物。
具体地，Galeone等人，Minerva Endocrinol，第23卷第3期，1998年9月，71-75页和Guilausseau P.J.Diabetic Medicine第14卷第9期，1997年9月，第798-802页描述将二甲双胍和格列齐特联合应用于II型糖尿病的治疗。
但是，在上述文献中，两种药物均以第二大剂量应用(二甲双胍为1.5g/天，格列齐特为120mg/天)。所述两种药物的这种低剂量可能不足以实现适宜地降低患II型糖尿病的患者的心血管风险。
文献报道二甲双胍和格列齐特对血糖均有剂量依赖性作用(二甲双胍的范围为1-2.5g/天，格列齐特的范围为40-240mg/天)。
但是，仅观察到2.550mg/天的二甲双胍对心血管风险的作用。使用目前的制剂格列齐特(80mg)和二甲双胍(500、850或1000mg)与两种适宜剂量的药物的联合治疗确实要求每天大量的片剂，这是患者长期治疗依从性的一个主要障碍。
发明详述现已令人惊奇地发现含有一定数量的包括500-1000mg二甲双胍和20-80mg格列齐特的活性成分二甲双胍和格列齐特的口用药物组合物克服上述的问题，这构成了本发明的主题。
实际上，含有报道剂量的两种药物的制剂令人惊奇地允许在不增加片剂数量的情况下进行联合治疗。具体地，含有850mg二甲双胍和40或80mg格列齐特的片剂允许施用全剂量的二甲双胍和充足剂量的格列齐特，且每天仅施用三片片剂。特别重要的是它达到了二甲双胍的充足剂量，因为这种药物在以每天2,550mg的剂量(每天三次850mg)应用时表现出可降低患者心血管风险。
而且，目前进行的研究指出除了已证明的抗高血糖性能以外，本发明的组合物可以有助于预防II型糖尿病的慢性、微血管和大血管并发症。
由于格列齐特和二甲双胍的血管作用表现在血栓形成和纤维蛋白溶解过程的不同时期，很可能存在由于这两种活性成分的同时施用导致的协同作用。因此，与基于单独降血糖的预期相比，这两种分子的组合可以更大程度地预防II型糖尿病并发症。
优选的组合物是含有分别为850、850、500、1000、1000mg的二甲双胍和40、80、80、40和80mg的格列齐特的组合物。
特别优选根据本发明的组合物包含850mg二甲双胍和40mg格列齐特。根据本发明的组合物可以使用药典中已知的技术制备，用于口用制剂，例如片剂、胶囊、丸剂、咀嚼片、用于舌下吸收的制剂等。
特别优选即时释放片剂。
通常使用的赋形剂是用作以下成分的赋形剂粘合剂(如预胶凝淀粉)、稀释剂(如微晶纤维素)、助流剂(如胶体二氧化硅)、润湿剂(如Tween 80)、分散剂(如酰氨基甘醇酸钠)、润滑剂(如硬脂酸镁)和薄膜包衣剂(如Opadry oy S7163)。
特别优选的根据本发明的制剂是能够即时释放活性成分的高分散片剂形式。具体地，特别优选这种类型的片剂是含有(除了上述数量的两种活性成分之外)以下添加剂的950-mg片剂微晶纤维素 需950mg预胶凝淀粉 60mg水合胶体二氧化硅 6mgTween 80 7mg酰氨基甘醇酸钠 59mg硬脂酸镁 5mgOpadry oy S7163 30mg一个工业批量的大小为大约350 000片对应322kg。
为了制备大约87 500片950-mg片剂(对应于大约80.5kg颗粒)，将以下成分装载到Grall Collette制粒机中43.750kg二甲双胍、17.65kg微晶纤维素、5.250kg预胶凝淀粉和0.521kg水合胶体二氧化硅。将上述成分混合10分钟。
用由10.341kg水和0.612kg Tween 80的溶液完成制粒。
如此得到颗粒由于用水/Tween混合物制粒而具有一定的糊状稠度，将其通过配备孔径为3mm篮的旋转制粒机，在流化床中干燥(RH＝1.3％)，并与5.163kg酰氨基甘醇酸钠和7.000kg格列齐特共研磨成16目。
在将四个小批量收集在一起之后，继续加入1.750kg硬脂酸镁，并最后进行压缩和薄膜包衣。
根据本发明的组合物可以用于治疗单独用二甲双胍或单独用磺脲药剂不足以控制的患者的II型糖尿病。具体地，单独用二甲双胍不足以控制的患者可以每天用二甲双胍850mg+格列齐特40mg治疗三次，它通过加入小剂量的格列齐特刺激胰岛素分泌而保证二甲双胍的有效剂量。如果这种治疗不充分的话，可以每天三次用二甲双胍850mg+格列齐特80mg对其进行治疗，并可以每天三次用二甲双胍1000mg+格列齐特80mg治疗，也可以每天三次二甲双胍1000mg+格列齐特80mg治疗，单独用磺脲药剂不足以控制的患者可以每天三次用格列齐特80mg+二甲双胍850mg治疗，以保持足够高剂量的磺脲，并增加二甲双胍的胰岛素敏化作用。
权利要求
1.含有500-1000mg二甲双胍和20-80mg格列齐特的组合的口用药物组合物。
2.根据权利要求1的药物组合物，所述组合物含有分别为850、850、500、1000、1000mg二甲双胍和40、80、80、40、80mg格列齐特的组合。
3.根据权利要求2的药物组合物，所述组合物含有850mg二甲双胍和40mg格列齐特。
4.根据权利要求1-3的药物组合物，所述组合物为高度分散的片剂形式。
5.二甲双胍和格列齐特用于制备根据权利要求1-4的用于控制血糖的药物组合物的应用。
6.二甲双胍和格列齐特用于制备权利要求1-4的用于治疗II型糖尿病的药物组合物的应用。
7.含有权利要求1-3所述数量的活性成分和以下添加剂的快速分散的片剂微晶纤维素 需950mg预胶凝淀粉 60mg水合胶体二氧化硅6mgTween 807mg酰氨基甘醇酸钠 59mg硬脂酸镁5mgOpadry oy S716330mg
8.一种用于治疗患II型糖尿病的患者的方法，其中每天三次给所述患者施用含有二甲双胍850mg+格列齐特40mg的片剂。
9.一种用于治疗患II型糖尿病的患者的方法，其中每天三次给患者施用含有二甲双胍850mg+格列齐特80mg的片剂。
10.一种用于治疗患II型糖尿病的患者的方法，其中每天三次给患者施用含有二甲双胍500mg+格列齐特80mg的片剂。
11.一种用于治疗患II型糖尿病的患者的方法，其中每天三次给患者施用含有二甲双胍1000mg+格列齐特40mg的片剂。
12.一种用于治疗患II型糖尿病的患者的方法，其中每天三次给患者施用含有二甲双胍1000mg+格列齐特80mg的片剂。
全文摘要
本发明描述了含有二甲双胍和格列齐特的组合，用于控制患II型糖尿病的患者的血糖的口用药物组合物。
文档编号A61K31/155GK1638750SQ02813843
公开日2005年7月13日 申请日期2002年7月9日 优先权日2001年7月9日
发明者E·曼努克伊, R·安格勒, M·博尼法西奥 申请人:L.莫尔特尼及阿利蒂兄弟联合股份公司