专利名称：紧急避孕药物剂量方案和药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种紧急避孕药物剂量方案，用于此目的的药用组合物，以及左炔诺孕酮在生产这种药物组合物中的用途和该药物组合物的制备方法。
众所周知，在生活中必须采取避孕措施的性交时有发生。目前有一些工具和药物组合物可用来避免在有规律的和有计划的性交中不期望的受孕。例如避孕套，子宫托，一些宫内节育器以及不同的单相或多相口服避孕药。
然而在一些无准备的性交中或避孕不成功的情形下，上述工具无法被使用或没有被适当利用，因此为了避孕，在性交后必须采取防范措施。这也是一些女性所面临的问题。例如，她们过着无规律的性生活；或是被强奸的受害者；或者所使用的避孕工具如避孕套被损坏或撕破。在上述情形下，由于要在受精卵着床前一个相对较短的时间内避孕，因此这些方法被称作紧急避孕。
炔诺孕酮和左炔诺孕酮，即炔诺孕酮[±17α-13-乙基-17-羟基-18，19-二降孕甾-4-烯-20-炔-3-酮]的D型异构体，长期以来一直被联合用于制备避孕药。例如一种于1968年问世的，叫做OVRAL的药物组合物，就含有0.05mg炔雌醇和0.5mg炔诺孕酮。英国专利No.1041280中公开了含有5mg炔诺孕酮作为活性成分的合成代谢活性的片剂，胶囊和混悬液，尽管在对该活性成分的生物活性的记述中，该成分的雌激素拮抗剂活性被描述为其黄体酮活性的53.7倍，而它的孕激素活性与黄体酮活性相当。
二十世纪七十年代期间，人们展开了广泛全面的研究[TheJournal of Reproductive Medicine，13(2)，(1974)；Contraception，7(5)，367-379，(1973)；Reproduction，2(1)，61-62，(1975)；International Journal of Fertility，20，156-160，(1975)]以测试作为常规性交后避孕药的几种孕甾酮的效用，其中包括左炔诺孕酮。常规性交后避孕法是指，过无规律性生活的女性在性交后有计划的使用避孕药。其单日剂量为150μg-1000μg。研究结果显示如果单独使用左炔诺孕酮，即使在1mg剂量时，其性交后避孕效果也较低。
A.A.Yuzpe和他的同事在The Journal of ReproductiVeMedicine[13(2)，(1974)]中报道了那些研究结果，其中的单剂量药物组合物中含100mg炔雌醇和1.0mg炔诺孕酮作为性交后避孕药物。该组合物是在无保护的性交后五天内被服用。后来这种方法得到了改进。一方面该组合物可能的服用周期由5天降至72小时，另一方面该药物剂量加倍，从而在首剂量后12小时服用第二次。[Fertility andsterility，28，932-936，(1977)，同上37，508-513(1982)；International Journal of Gynaecology and obstetrics，15，133-136，(1977)]。这种改进提高了该方法的成功几率。
继A.A.Yuzpe及他的同事的研究之后，其他一些试验也被展开以验证上述联合用药的功效。在这些研究中，炔雌醇的总剂量为0.2mg，与2.0mg炔诺孕酮或1.0mg左炔诺孕酮联合应用。这些研究结果表明虽然上述给药法(Yuzpe方案)所引起的副作用比先前高剂量使用雌激素(主要在六十年代)所产生的少，但是与之相关的眩晕和呕吐的发生率仍然很高(分别为50和20％)。这些副作用是由雌激素效应引起的，而且它们还会降低药物依从性，或更有甚者，如果出现呕吐现象，还会降低疗效。
左炔诺孕酮在紧急避孕中的用途被发现于二十世纪九十年代。其研究结果刊登在两个收载量很大的出版物上[Lancet，352，428-433，(1998)与Human Reproduction，8(3)，389-392，(1993)]。其中在无保护措施的性交后48和72小时内，采用每隔12小时给药的方法研究了含0.75mg左炔诺孕酮的片剂和含0.1mg炔雌醇及1.0mg左炔诺孕酮的复方片剂的效用。结果显示两片含0.75mg左炔诺孕酮的片剂的保护效果比Yuzpe方案的好，但是在只服用左炔诺孕酮的女性身上观察到更少的副作用，这是由于缺少炔雌醇的缘故。
在很多研究中，左炔诺孕酮作为性交后避孕药的作用机理都被试验过。Keser和Garmendia说明了抑制排卵作用可能部分依赖于末次服用药片和排卵之间的时间间隔，部分依赖于被使用的激素的数量[Contraception，10，(1974)]。而依据其他作者的观点，除了抑制排卵，其他因素也影响避孕药的效果[Contraception，63，123-129，(2001)]。在卵泡期给药左炔诺孕酮可降低子宫内膜的增殖活性，而在黄体期没有作用。
为了显示左炔诺孕酮在宫颈粘液中的作用，人们进行了一些试验，其中该作用可在给药后几小时内被观察到。几乎是在左炔诺孕酮这种激素被吸收后，它就会立刻以增加宫颈粘液稠度的方式来抑制精子到达生殖道上端。结果还表明在服用400μg左炔诺孕酮后，宫内体液在给药4小时后就开始碱化，并持续近48小时。这种效应可起到抑制精子活动的作用，继而达到避孕效果[Contraception，11(1)，(1975)]。
研究结果显示，在无保护措施的性交后72小时内，每隔12小时服用含0.75-0.75mg左炔诺孕酮的两剂药物组合物，可以成功防止怀孕，否则则可能导致受孕。其效果显著优于早期被广泛使用的Yuzpe方案。由于其不含有雌激素成分，所以会导致药物依从性和疗效降低的副作用(眩晕，恶心感，呕吐)极少出现。临床研究结果表明性交后越早采取该治疗措施，其效果越好。然而，依照惯例，如果女性想正确地遵从用法说明，她们经常会推迟服用首剂量以使12小时后随之而来的第二次用药不会落在非常不方便的时段内(例如凌晨3点钟)。这些研究结果说明两个剂量间的12小时间隔会降低依从性。据统计学数据显示，绝大多数女性是在首剂量后12-16小时内第二次用药[Lancet，352，428-433，(1998)]。
对左炔诺孕酮作为性交后避孕药的作用机理研究结果表明其抑制排卵作用有非常重要的意义。根据文献记载[Contraception，63，123-129，(2001)]，其抑制排卵作用约占总效应的42％，而其余的源于它对宫颈粘液，精子迁移，受精卵通过输卵管输送至子宫内膜最后着床这些因素的作用。抑制排卵作用部分依赖于被使用的激素数量，部分依赖于给药时间与预期排卵时间的间隔。这似乎又证明了12小时这一时间间断的重要性。
由上述事实可知，为达到紧急避孕，在性交后72小时内，每隔12小时两次服用含有0.75mg的左炔诺孕酮似乎是合理的。尽管如此，我们还是研究了在无保护的性交后72小时内同时使用上述双剂量，以减少12小时的间隔所带来的缺陷的可能性。结果出人预料地发现，一次服用活性物质左炔诺孕酮0.75mg的双倍剂量不会降低其作用。
因此本发明的目的是提供一种紧急避孕的药物剂量方案及用于实施此方案的药物组合物。依据本发明，该方案是在无保护的性交后72小时内，将含1.5±0.2mg的左炔诺孕酮，作为唯一的活性物质，单剂量给药于希望用药物避孕的女性。本发明的另一个目的是提供为了实施上述方案的药物剂量单元。
为了实施上述方案的药物剂量单元可以是固体或液体形式，且它们可为如片剂，薄膜包衣片，包衣片，胶囊，丸剂或粉剂。冻干粉末安瓿剂可属于上述范畴，从而可能现场制备液体组合物。液体组合物可用于如注射和输注溶液。
以下几个试验比较了已知方案，即隔12小时分别服用0.75-0.75mg左炔诺孕酮，与本发明的方案的效用。
在双盲，随机，多中心，多国籍的试验中，1356名女性在12小时间隔内依据传统方法，使用了0.75-0.75mg的左炔诺孕酮，还有1356名女性在无保护的性交后72小时内接受了单剂量给药1.5±0.2mg左炔诺孕酮的方案。传统治疗方案组的受孕几率为1.77％，而另一组的为1.47％。传统治疗方案组中所谓的“预防分数”(该数据表明如由于采取了该治疗方案而被预防的可能的受孕百分数)是77.3％，而在另一组为81.9％。尽管未证明这些数据的统计学意义，但它们证明了单剂量治疗方案的优点。实验结果证明，采用至少含双倍0.75mg左炔诺孕酮的单剂量片剂，对不采取预防措施下可能发生的受孕所实现的避孕与已知疗法所达到的一样有效。
我们在对不期望的副作用的评价中发现，传统治疗方案组中眩晕发生率为14.5％，而采用单剂量治疗的另一组中为13.7％。两组的呕吐发生率都是1.4％。而新方案同时还具有不含雌激素及眩晕、恶心、呕吐发生率显然低的优点。其他副作用(腹泻，疲倦，头昏，头疼，乳房触痛，小腹疼痛)的发生几率也没有显著的不同。
而在1.5mg左炔诺孕酮单剂量给药组与双倍单剂量0.75mg给药组中月经不调发生几率都没有增加。都为30.9％。
比较结果表明，单剂量给药1.5±0.2mg左炔诺孕酮出人预料地预防可能的受孕，并与在无保护性交后72小时内以12小时为间隔，将同等剂量的活性物质分两次给药所达到的效果一样成功。然而，单剂量给药提高了药物依从性，降低了女性不正确用药的可能性。至于副作用，它具有与已知的含双倍剂量左炔诺孕酮的紧急避孕组合物一样的优点。
下列实施例举例可说明，但不限制本发明实施例1用下列成分制备每片100mg总重的片剂左炔诺孕酮1.5mg亲水胶体二氧化硅 0.5mg玉米粉23.5mg马铃薯粉 0.5mg滑石粉2.5mg硬脂酸镁 1.0mg乳糖一水合物 70.5mg上述成分组成的片剂是这样制备的计算量的活性物质经均化混入乳糖一水合物和玉米淀粉的粉末混合物，或在流化制粒设备中将其在乙醇，和/或乙醇和氯仿的混合物中溶液喷洒至上述乳糖和玉米粉的粉末混合物中(制成内相)。
然后将由部分玉米粉制成的粒化液喷洒到上述混合物中，接着流化床随气流固化。烘干的同时制粒成形。如有必要，可将所得颗粒再次制粒，混合亲水胶体二氧化硅，滑石粉和硬脂酸镁(构成外相)，将均相混合物压制成片。
实施例2用下列成分制备每片100mg总重的片剂左炔诺孕酮1.5mg亲水胶体二氧化硅 0.5mg滑石粉0.5mg硬脂酸镁 1.0mg聚乙烯吡咯淀酮(Polivinodum K-30) 2.5mg交联羧甲基纤维素钠4.0mg乳糖一水合物 40.0mg微晶纤维素50.0mg上述成分组成的片剂是这样制备的计算量的活性物质经均化混入乳糖一水合物和微晶纤维素的粉末混合物，或在揉合制粒设备中将其在乙醇，和/或乙醇和氯仿混合物中溶液喷洒至上述乳糖和微晶纤维素的粉末混合物中(制成内相)。
然后加入由PVP-K30制成的粒化液，揉合制粒。可将湿粒再次制粒，然后在微波真空干燥机或流化设备中干燥。再将交联羧甲基纤维素钠，亲水胶体二氧化硅，滑石粉和硬脂酸镁(构成外相)加至上述颗粒中，最后将均相混合物压成每片重100mg的片剂。
实施例3用下列成分制备每片100mg总重的片剂左炔诺孕酮1.5mg微晶纤维素50.0mg亲水胶体二氧化硅 0.5mg预胶化淀粉4.0mgultra amolipectine3.0mg
硬脂酸镁 1.0mg乳糖一水合物 40.0mg在均化槽或器皿中均化除硬脂酸镁外的上述各组分粉末混合物，然后将硬脂酸镁加入到上述粉末混合物中最后均化。将上述均化粉末混合物压制成每片重100mg的片剂。
权利要求
1.一种含有左炔诺孕酮作为活性物质的紧急避孕药物组合物，其特征在于每一个应用单剂量中仅含有1.5+0.2mg的左炔诺孕酮作为活性成分和已知的、药学中常用的赋形剂，稀释剂，矫味剂或芳香剂，稳定剂以及能促进或形成剂型的附加剂。
2.一种使用左炔诺孕酮作为活性成分的紧急避孕药物剂量方案，其特征在于性交后72小时内用包含1.5+0.2mg左炔诺孕酮作为活性成分的单剂量药物。
3.用于权利要求2中所述的，包含左炔诺孕酮作为活性成分的紧急避孕药物剂量方案的药物组合物，其特征在于每一个应用单剂量中仅含有1.5+0.2mg的左炔诺孕酮作为活性成分和已知的、药学上常用的赋形剂，稀释剂，矫味剂或芳香剂，稳定剂以及能促进或形成剂型的附加剂。
4.左炔诺孕酮在制备单剂量紧急避孕药物组合物中的用途，其特征在于每一个应用单剂量中仅含有1.5+0.2mg的左炔诺孕酮作为活性成分和已知的、药学上常用的赋形剂，稀释剂，矫味剂或芳香剂，稳定剂以及能促进或形成剂型的附加剂。
5.制备单剂量紧急避孕药物组合物的方法，其特征在于每一个应用单剂量中仅含有1.5+0.2mg的左炔诺孕酮作为活性成分和已知的、药学上常用的赋形剂，稀释剂，矫味剂或芳香剂，稳定剂以及能促进或形成剂型的附加剂。
全文摘要
本发明涉及一种紧急避孕药物剂量方案，用于此目的的药用组合物，以及左炔诺孕酮在生产这种药物中的用途和该药物化合物的制备方法。根据本发明的记载这种紧急避孕措施是通过是通过在性交后72小时内单剂量服用含1.5±0.2mg的作为治疗活性成分的左炔诺孕酮而实现的；用于紧急避孕的药物组合物，在每一个单剂量中仅含有1.5+0.2mg的左炔诺孕酮作为活性成分和已知的、药学上常用的赋形剂，稀释剂，矫味剂或芳香剂，稳定剂以及能促进或形成剂型的附加剂。
文档编号A61K31/565GK1551774SQ02813752
公开日2004年12月1日 申请日期2002年11月26日 优先权日2001年11月27日
发明者P·F·A·范鲁克, P F A 范鲁克, I·巴罗格, 薷, K·科曼迪, 匪, L·内梅斯, Z·萨伯 申请人:匈牙利吉瑞大药厂