专利名称：γ－干扰素紧急避孕的临床应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物紧急避孕的临床应用，特别是一种采用γ-干扰素进行紧急避孕的临床应用。
干扰素是一类可诱导蛋白，并具有多功能性的细胞因子。最早被人们证实的生物活性是诱导细胞对病毒感染产生抗性。多年来，抗病毒活性是唯一公认的干扰素生物活性，但是干扰素对细胞生长和分化的作用及其免疫调节活性可能具有更为重要的生物学意义。具有免疫反应性的干扰素一般被分为两大类型即I型和II型，是两个性质不同的蛋白质家族，α-和β-干扰素属于1型干扰素，γ-干扰素属于II型干扰素，这两类干扰素在结构上并无相关性。
有关干扰素的生理作用，简单说有下列四方面1)干扰素是基因表达的有效调节物。干扰素的许多生物学作用即因其能够诱导特异蛋白质所致，如蛋白激酶、2′-5′寡聚A合成酶等均可被α-、β-和γ-干扰素所诱导，这种促使基因表达的重叠模式，正解释了为什么尽管α-、β-和γ-干扰素在结构上不同，而且结合于不同受体，却在作用方面有相关之处。2)抑制细胞生长作用。关于这一作用已有较为广泛的论述。另一方面细胞对干扰素的抑制生长作用的敏感性变化很大，同一细胞系对不同型干扰素的抑制生长作用的敏感性也极不相同。3)具有激活单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞以及剌激B淋巴细胞合成作用。4)近年来的研究表明，干扰素在哺乳动物生殖过程中(包括妊娠)起到重要调节作用，如反刍动物母体识别妊娠的信号是一类独特的I型干扰素，称之为滋养层蛋白-1 。在其它动物和人亦有报导表明无论在妊娠早期人滋养层组织和猕猴桑椹胚以及妊娠中期胎盘组织中均存在干扰素，由此提出灵长类在整个妊娠阶段即从着床前胚胎至妊娠终止胎盘存在干扰素的论点。
目前一般认为γ-干扰素具有促进机体免疫功能，抑制肿瘤细胞增殖和病毒复制等作用。在临床医学方面国内外已进入或完成对肿瘤及某些自身免疫性疾病如类风湿关节炎等的临床验证并广泛应用于临床治疗多种恶性肿瘤、如类风湿关节炎等疾病。目前临床治疗用的γ-干扰素均为基因重组产品，具有产量大、纯度高、成本低以及价格相对便宜等优点。但根据文献检索尚未查出将γ-干扰素应用到控制人类生育的临床试验中。
生育控制是全世界关注的一个重要问题，目前我国有育龄妇女约3亿人口，每年仍有2500-3,000万人作人工流产，大部分为计划外妊娠。紧急避孕是在没有防护的性生活后或者避孕失败避孕套破裂、滑脱、漏服避孕药等后用的一种补救“紧急”措施，预防非意愿的妊娠发生，以减少流产。近年来随着对生殖健康研究的深入，紧急避孕成为国内外研究者关注的焦点，但目前紧急避孕多采用甾体激素避孕药和放置宫内节育器等方法，宫内节育器易引起感染，但甾体激素避孕药对人体有一定副作用，而其用药量也较用于避孕的剂量要大因此产生的副作用更大，费用较高，寻找非甾体药物用于紧急避孕是当务之急。
本发明目的在于克服上述甾体激素避孕药对人体有较大副作用的缺陷，提供一种对人体无毒副作用，且安全、可靠的非甾体药物紧急避孕临床应用，即γ-干扰素紧急避孕临床应用。
本发明提供的γ-干扰素紧急避孕临床应用为对妊娠早期妇女进行宫颈肌肉注射，用药剂量为抗感染抗肿瘤治疗日剂量的1/30-1/10，给药时间房事后24小时之内。
本申请人从1994年起，在基础研究的同时进行小鼠抗生育实验，并在临床开展γ-干扰素用于紧急避孕的预试验，将用药剂量定为抗感染抗肿瘤日剂量的1/30-1/10，所用剂量安全、可靠、不易引起副反应。经临床预试验，无一例妊娠，避孕有效率100％。给药途径采用宫颈肌肉注射，符合本药品系肌肉注射及静脉注射的给药途径。给药部位采用宫颈部，接近于药物作用部位，目的是以小剂量药物发挥较高的药效反应，安全、可靠、不易引起感染，预示了γ-干扰素紧急避孕临床应用前景。
下面从几个方面阐述γ-干扰素达到紧急避孕的机理1.子宫蛋白质与妊娠妇女妊娠后受精卵发育从输卵管进入子宫，接受发育的胚胎(称胚泡)植入子宫，与此同时母体子宫需要作一切准备(包括分泌各种蛋白质在内的许多活性物质)，目的为接受胚泡的植入，胚胎的发育与母体子宫的准备需要同步，如果阻断蛋白质或其它活性物质的合成则将阻断胚泡植入，导致妊娠终止。妇女妊娠后及时注射γ-干扰素便可以抑制子宫蛋白质的合成，达到阻止胚泡植入，导致妊娠终止。
2.人绒毛膜促性腺激素(Choriogonadotropin，hCG)是一种应用十分广泛的蛋白质激素。在临床上可用来诱导排卵，治疗某些不孕症和妇科疾病。一些异常妊娠(如先兆流产、异位妊娠等)则hCG分泌减少，滋养层细胞肿瘤(如葡萄胎、绒毛上皮癌)hCG分泌则异常高，目前快速妊娠诊断是采用hCG与其抗体凝集抑制和补体结合的免疫分析可检出微量的hCG。
hCG产生于胎盘合体滋养层细胞，通过血液循环作用于靶组织，最后从母体尿中排出，但我们对其复杂的生理功能远不能说已有全面了解。
在正常生理条件下，hCG只发现于人妊娠期母体和胎儿血液中，在妊娠第9至14周，hCG在尿中排出量最大，每昼夜排出30,000-50,000国际单位，相当于2-3毫克纯品，hCG的真正生理功能是刺激黄体分泌雌激素和孕激素，防止黄体功能衰竭，在妊娠早期hCG含量极微，但足以维持黄体的寿命。妊娠第8-14周，hCG在血浆中增到14微克/毫升左右，显然超过了维持黄体所需要的数量，那么，胎盘分泌这样大量的hCG究竟有何意义呢？最近几年发现hCG具有内在的FSH和TSH活性，以及免疫抑制作用，这意味着hCG的生理功能远比我们目前所知道的要复杂的多，特别是hCG的免疫抑制作用，具有重要的生物学意义。妊娠期母体免疫反应能力降低，对胎儿不发生排斥，可能与hCG的这种免疫抑制作用有关。
从上所述，hCG在妊娠过程中已知有重要意义，研究证明γ-干扰素对妊娠早期人胎盘滋养层组织hCG的分泌有抑制作用，则将会造成妊娠的终止。
5.前列腺素(Prostaglandins，PG)是一族属于不饱和脂肪酸的生物活性物质，含量极微，代谢迅速。具有多种多样的生物学作用，它与生殖系统的关系有1)PG与卵巢黄体的关系，其关系较复杂，实验所用的动物种类不同，所得结果往往不同。在非灵长类动物中PG对体内和体外的黄体均有溶解作用，黄体在妊娠早期可分泌孕酮，而孕酮是维持妊娠所必须，当给予PGF2a-后孕酮水平降低，妊娠终止。PGF2a-对灵长类动物中也有溶解黄体的作用，但其作用并不显著。
2)PGF2a-影响输卵管活动能力，从而影响输卵管内卵子的运行，控制孕卵到达子宫的时间，使干扰着床而达到控制生育的目的。
3)PGF2a-影响子宫收缩注射PGF2a-后可引起非妊娠和妊娠子宫的收缩。当子宫收缩时和分娩时均能测到血浆的水平立即上升。因此γ-干扰素在体外实验中引起子宫内膜PGF2a-分泌增加，将使子宫收缩使胚泡无法粘附和植入而终止妊娠。
下面通过临床预实验(实施例)进一步描述采用γ-干扰素进行紧急避孕的临床应用一、对象选择1.接纳标准(1)性生活后24小时内自愿要求紧急避孕。
(2)就诊前性生活未采用任何避孕措施或避孕失败(避孕套破裂，滞留阴道，错误使用外用药，安全期计算失误等)(3)身体健康(4)近3个月月经规律(5)曾有一次妊娠史2.排除标准(1)用本药后再次性生活不能坚持用避孕套避孕(2)有器质性疾病(3)生殖道炎症(4)多种药物过敏史，或过敏体质(5)不能按期随访二、药物及使用方法1.药物γ-干扰素由上海第二军医大学医学生物技术分子遗传研究所，中国科学院上海生物化学研究所注射用γ-干扰素(95卫药证字S-04号)。
2.剂量10万U3.给药途径宫颈肌肉注射4.给药时间房事后24小时内三、接纳和随访对象经咨询和体检合格后自愿参加研究，详细记录近3个月月经情况，性生活时间，要求紧急避孕的原因、给药时间、给药途径及剂量，给药后观察半小时无副反应高院，给药后一周及按期行经后一周各随访一次，未按期行经者来院检查以排除妊娠。
四、效果评定1.成功用药后月经按期来潮。
2.失败用药后月经后延，经临床检查、血、尿、妊娠试验或B超检查证实为妊娠。
五、统计方法避孕效果计算按Dixon方法，以预期的下次月经日前14天为排卵日，按性生活在排卵日前后不同天数的妊娠概率计算预期妊娠数
。实际发生妊娠数为观察数[E]。避孕有效率计算公式为E-0/E*100％。
结果1995年9月-1996年2月接纳对象14例。
一、对象基本特征表一、对象一般特征X±SE 最小 最大年龄(岁) 30.71±1.2522 39孕次 1.71±0.19 11产次 0.43±0.14 01身高(cm) 161.86±1.40 151 170体重(k9) 54.70±2.1143 66月经初潮 13.21±0.3711 16周期(天数) 31.14±1.5523 48经期(天数) 6±0.42310
表二、要求紧急避孕原因例％避孕套破裂1285.71避孕套滞留阴道2 14.29表三、用药距性生活时间X±SE 最小最大8小时24分±1小时05分 2小时5分 13小时30分表四、避孕效果性生活时间距排卵日天数 预期妊娠概率 例数 预期妊娠数 实际妊娠数＜-8 0.000-8 0.000-7 0.007 1 0.0070-6 0.025 1 0.0250-5 0.0 55-4 0.104 1 0.1040-3 0.146 2 0.2920-2 0.169 3 0.5070-1 0.1730 0.141 2 0.28201 0.0972 0.049 1 0.04903 0.0194 0.005 1 0.05 05 0.001＞ 5 0.000 2 0.0000总计14 1.2710避孕有效率＝1.271-0/1.271*100％＝100％按DiXon法计算避孕有效率为100％。
表五、副反应副反应 例 ％恶心 2 14.3腰痛 17.1发热 00感染 00以上表看出本药副反应轻微表六、对月经周期、经期影响用药前用药后X±SEX±SE月经周期(天数) 31.14±1.55 30.93±1.90经期(天数) 6±0.42 6±0.18P＞0.05表七、对月经量影响例 ％量同平时月经 12 85.7比平时经量较少 1 7.1比平时经量较多 1 7.1本申请人从1994年起，在基础研究的同时进行小鼠抗生育实验，并在临床开展γ-干扰素用于紧急避孕的应用，将用药剂量定为抗感染抗肿瘤日剂量的1/30-1/10，这种剂量安全、可靠、不易引起副反应。经上述临床预试，根据DiXon法计算，14例预期妊娠数为1.271，无一例妊娠，避孕有效率100％。对于给药途径采用宫颈肌肉注射，符合本药品系肌肉注射及静脉注射的给药途径，给药部位采用宫颈部，接近于药物作用部位，目的是以小剂量药物发挥较高的药效反应，宫颈注射比宫颈灌流给药不易引起感染。
14例预试验结果表明γ-干扰素用于紧急避孕效果满意，副作用轻微，对妇女月经期影响较少，预示了γ-干扰素紧急避孕临床应用前景。
权利要求
1.γ-干扰素用于紧急避孕。
2.按权利要求1所述的γ-干扰素紧急避孕的临床应用，其特征在于对妊娠早期妇女在宫颈肌肉部位注射γ-干扰素，用药时间为性交后24小时之内。
3.按权利要求2所述的γ-干扰素紧急避孕的临床应用，其特征在于用药剂量为抗感染抗肿瘤日剂量的1/30-1/10。
4.按权利要求1-3所述的γ-干扰素紧急避孕的临床应用，其特征在于γ-干扰素可以为天然γ-干扰素，也可以为人重组γ-干扰素。
全文摘要
本发明涉及采用γ－干扰素用于紧急避孕的临床应用,即对妊娠早期妇女进行宫颈肌肉注射,给药时间为房事后24小时之内。用药剂量定为抗感染抗肿瘤日剂量的1/30—1/10,安全、可靠、不易引起副反应;给药途径采用宫颈肌肉注射符合本药品的给药途径;给药部位采用宫颈部,接近于药物作用部位,目的是以小剂量药物发挥较高的药效反应,且不易引起感染,经临床预试,避孕有效率100%。
文档编号A61P15/18GK1171267SQ9610709
公开日1998年1月28日 申请日期1996年7月18日 优先权日1996年7月18日
发明者曹咏清, 吴明辉, 陈幼珍, 李坚 申请人:中国科学院动物研究所, 北京妇产医院