专利名称：用于治疗炎症性肠病的组合物和方法
技术领域：
本发明总体上涉及乳麋泻、克罗恩病和溃疡性结肠炎(共同称作炎症性肠病或IBD)的疗法。更具体地说，本发明涉及1型干扰素的拮抗剂并涉及使用这类拮抗剂治疗IBD的治疗方法。
相关领域的描述乳麋泻、克罗恩病和溃疡性结肠炎(共同称作炎症性肠病或IBD)是慢性胃肠道炎性疾病。尽管临床特征在这两类疾病之间存在着一定的不同，但是它们的特征均在于腹痛、腹泻(通常带血)、一组可变的′肠外′表现(诸如关节炎、葡萄膜炎、皮肤改变等)以及炎症细胞在小肠和结肠内的累积(在病理活检或手术样本中观察到)。
IBD影响儿童和成年人且具有双峰态年龄分布(一个高峰发生在20岁左右，而第二个高峰发生在40岁左右)。IBD是一种慢性终生性疾病且通常和其它所谓的″自身免疫″病(例如类风湿性关节炎、I型糖尿病、多发性硬化症等)归为一类。发现IBD几乎专有地发生在工业化世界。来自梅奥诊所的最新数据提示在美国100,000人中就有1人以上的总发病率，其中在某些研究中发病数据为千分之一以上。在美国和欧洲IBD，特别是克罗恩病的发病率有明显上升的趋向。目前尚不清楚这种上升的基础。照此，IBD在美国代表了第二种最常见的自身免疫病(位于类风湿性关节炎之后)。
已经在患有炎症性肠病患者的肠中检测到了1型干扰素。例如，据报导干扰素α在患有乳麋泻即一种麸质敏感性肠病患者的肠粘膜和克罗恩病患者的粘膜固有层中过表达。Monteleone等《肠》(Gut)48425-429(2001)；Fais等《干扰素研究杂志》(J.Interferon Res.14235-238(1994)。尚未描述过来自这些疾病患者的组织中1型干扰素的生物学意义。尚未描述过在患有炎症性肠病的个体循环中的1型干扰素，且不清楚干扰素α在这些疾病的病理学中起何种作用(如果有的话)。
1型干扰素(即干扰素α和β)为在各种免疫反应系统中起关键作用的多功能细胞因子。1型干扰素的异常产生与几种病理情况相关，包括移植排斥和自身免疫病，诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和胰岛素依赖性糖尿病。1型干扰素的生物学作用是通过单个细胞表面受体(IFNAR)介导的，所述IFNAR结合所有的1型干扰素，但不结合2型干扰素，即干扰素-γ。1型干扰素受体在体内所有的有核细胞上以不同水平得到表达。它由命名为IFNAR1和IFNAR2的两条多肽链组成，这两条多肽链彼此构成了能够在干扰素结合时转导胞内信号的高亲和性受体。
已经证实命名为64G12的针对人1型干扰素受体IFNAR1链的小鼠单克隆抗体通过干扰细胞因子与其受体的结合阻断1型干扰素的活性(参见美国专利US5,889,151、US5,886,153、US5,731,169、US5,861,258和US5,919,453及US6,475,983以及美国专利申请号US20020055492，将这些文献各自的全部内容引入本文作为参考)。在灵长类移植模型中，与环孢菌素联合给予64G12已经在预防同种移植皮片排异反应和移植物抗宿主病方面提供了显著的长期功效。Benizri等《干扰素细胞因子研究杂志》(J.Interferon Cytokine Res.)18273(1998)。
IBD的治疗方法是可变的。第一线疗法典型地包括通过口服或直肠给予的水杨酸酯衍生物(例如5-ASA)。在非并发的克罗恩病中的反应率约为40％(与安慰剂的20％相比)。尽管存在不利的副作用，但是皮质类固醇在治疗患有″顽固性″疾病的患者中仍然是主力。较新的治疗选择包括抗-代谢物(例如甲氨蝶呤、6-巯嘌呤)和免疫调节剂(例如Remicade-针对TNFα受体的嵌合人抗体)。
尽管对这些疾病的疗法进行了相当程度的研究，但是乳麋泻、罗恩病和溃疡性结肠炎仍然难以有效治疗。因此，在本领域中对治疗这类炎症性肠病的改进方法的需求仍然未得到满足。本发明满足了这些和其它相关的需求。
发明概述本发明提供了用于治疗炎症性肠病，例如包括乳麋泻、克罗恩病和溃疡性结肠炎的组合物和方法。本发明的组合物包括一种或多种1型干扰素拮抗剂，诸如抗-1型干扰素抗体、抗-IFNAR抗体、任何上述抗体的片段、蛋白质和小分子。在某些实施方案中，本发明的拮抗剂可以为嵌合、致敏、人源化、脱免疫的和/或人抗体或其受体结合片段。在其它实施方案中，本发明提供了治疗方法，包括对患有IBD的患者给予治疗有效量的1型干扰素拮抗剂的步骤。又有其它实施方案提供了治疗方法，包括下列步骤(a)对患有IBD的患者给予耐受量的1型干扰素拮抗剂；和(b)对该患者给予治疗有效量的1型干扰素拮抗剂。
因此，在本发明的某些实施方案中提供了干扰1型干扰素配体结合的拮抗剂，例如可溶性受体链(例如可溶性IFNAR2)。其它相关实施方案提供了选择性结合一种或多种1型干扰素或结合IFNAR受体的抗体或其抗原结合片段，例如，它们按照这类方式通过竞争性、非竞争性或无竞争性抑制干扰配体的结合。备选的实施方案提供了干扰IFNAR受体的信号转导的拮抗剂。又有其它实施方案提供了拮抗1型干扰素下游作用的拮抗剂。
本发明治疗方法中可用的合适的抗体拮抗剂包括单克隆抗体，诸如非人的、嵌合、致敏、人源化、脱免疫的和/或全人抗体或或其抗原结合片段。抗体拮抗剂可以进一步含有一种或多种化学修饰以增加抗体或其抗原结合片段在循环中的半衰期，例如交联于聚乙二醇(即聚乙二醇化)。
在某些优选的实施方案中，所述的拮抗剂为在命名为64G12的鼠单克隆抗体和/或命名为CPI-1697的改造的人变体识别的IFNAR1抗原表位上或其附近结合的抗体。将64G12单克隆抗体于1992年2月26日寄存在ECACC(欧洲动物细胞培养物保藏中心，Porton Down Salisbury，WiltshireSP4056，英国)。
本发明的其它实施方案进一步包括一种或多种其它治疗，诸如免疫抑制剂、抗炎药、类固醇、免疫调节剂、细胞因子和TNF拮抗剂。例示性的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢菌素、FK506、雷帕霉素和麦考酚酸吗乙酯。例示性的抗炎药包括5-氨基水杨酸、柳氮磺吡啶和奥沙拉嗪。例示性的类固醇包括皮质类固醇、糖皮质激素、泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、甲泼尼龙、地塞米松和ACTH。例示性的免疫调节剂包括PVAC、抗-CD40配体、抗-CD40、那他珠单抗(AntegrenTM)、抗-VCAMI和抗-ICAM1。例示性的细胞因子包括IL-10。例示性的TNF拮抗剂包括英夫利昔单抗(Remicade)、依那西普(Enbrel)、阿达木单抗(HumiraTM)和CDP870。
本发明通过其它实施方案提供了用于治疗炎症性肠病，诸如乳麋泻、克罗恩病和溃疡性结肠炎的方法，该方法包括对患有炎症性肠病的患者给予如上文所披露的治疗有效量的1型干扰素拮抗剂的步骤。
通过本发明的方法，可以通过任意合适的递药途经给予所述的拮抗剂以便确保合适的生物利用度。因此，在某些实施方案中，合适的给药途径可以包括静脉内快速浓注、静脉内缓慢浓注或输注。通过其它实施方案，可以通过皮下、肌内、透皮或真皮内注射给予所述的1型干扰素拮抗剂。备选的实施方案提供了可以通过粘膜递送，诸如通过吸入或通过鼻咽或口服给药实现的给药。
在某些使用蛋白质拮抗剂，诸如抗体和/或其抗原结合片段的实施方案中，给药途径可以为皮下、肌内和/或静脉内。静脉内给药可以作为快速浓注、缓慢浓注或输注进行。备选实施方案提供了可以通过透皮、真皮内和粘膜递送的蛋白质拮抗剂。
例示性的剂量可在包括端值在内的0.1-50mg/kg体重之间，更优选包括端值在内的0.5-10mg/kg体重之间，且更优选包括端值在内的2-5mg/kg之间。在某些实施方案中，可以给予多次重复剂量。
在使用蛋白质拮抗剂的本发明实施方案中，投药频率可以在包括端值在内的每天一次到每月一次的范围内，更优选包括端值在内的每周两次到每两周一次的范围内，且更优选每周约一次。备选地，可以以大约体内半衰期的频率投药拮抗剂，条件是进行足够接触。
本发明的某些其它实施方案提供了可以将所述拮抗剂与其它治疗剂联合给药，诸如免疫抑制剂、抗炎药、类固醇、免疫调节剂、细胞因子和TNF拮抗剂，诸如上文所确定的那些治疗剂。
本发明的另一实施方案提供了治疗患有炎症性肠病的患者的方法，该方法包括下列步骤(a)给予耐受剂量的基于蛋白质的1型干扰素拮抗剂；和(b)给予治疗有效剂量的所述基于蛋白质的1型干扰素拮抗剂。在这些方法的优选实施方案中，所述的干扰素拮抗剂可以为针对1型干扰素受体(IFNAR)的抗体。例示性的抗-1型干扰抗体包括嵌合、致敏、人源化、脱免疫的和人抗体。某些优选的抗-IFNAR抗体包括那些结合IFNAR1的抗体，诸如命名为64G12的鼠单克隆抗体和/或命名为CPI-1697的改造的人变体。
基于蛋白质的1型干扰素拮抗剂的耐受剂量的优选范围在包括端值在内的10mg/kg体重-50mg/kg体重之间。该耐受剂量的更优选范围在包括端值在内的20mg/kg体重-40mg/kg体重之间。该耐受剂量的又一更优选范围在包括端值在内的20-25mg/kg体重之间。
在这些治疗方案中，优选给予包括端值在内的0.1-10mg/kg体重范围的治疗有效剂量的抗-1型干扰素。更优选的治疗有效剂量在包括端值在内的0.2-5mg/kg体重的范围内。更优选的治疗有效剂量在包括端值在内的0.5-2mg/kg体重的范围内。在备选的实施方案中，随后的治疗剂量可以为与耐受剂量相同或不同的制剂，和/或可以通过与耐受剂量相同或不同的途经给予。优选通过静脉内、肌内或皮下给予所述的治疗剂量。
附图的简短说明
图1A-1D和2A-2D是表示CPI-1697对患IBD的CTT的体重影响的示意图。图1A-1D表示I期研究结果。图2A-2D表示II期研究结果。使用各动物在第0天时的体重计算其体重改变的百分比，将起始给药的当天作为基线。对存活动物的个体和组平均体重改变百分比和组平均体重绘图。对治疗组与对照组的所有时间点进行统计学分析(单向ANOVA)。**在I期研究的第55周时，治疗动物与对照相比具有统计学意义的体重改变(p＜0.01)。箭头表示给药方案。
图3A-3D和4A-4D是表示CPI-1697对患IBD的CTT的腹泻得分影响的示意图。图3A-3D表示I期研究结果。图4A-4D表示II期研究结果。对对照组与治疗组的存活动物的每周平均腹泻得分(5周天数的平均值)绘图。另外恰在作为基线的给药起始前对第-1周的组平均每周平均腹泻得分和组平均每周腹泻得分改变的百分比绘图。箭头表示给药方案。
图5A-5D和6A-6D是表示CPI-1697对患IBD的CTT的活性得分影响的示意图。图5A-5D表示I期研究结果。图6A-6D表示II期研究结果。将表示对照组与治疗组存活动物的中性白细胞浸润的活性得分(3份活检样品的平均值)绘图。另在作为基线的给药开始前，对I期的第-1周和II期的第-2周的组平均活性得分和组平均每周活性得分改变的百分比绘图。箭头表示给药方案。
图7A-7D和8A-8D是表示CPI-1697对患IBD的CTT的慢性得分影响的示意图。图7A-7D表示I期研究结果。图8A-8D表示II期研究结果。将对照组与治疗组表示存活动物的对结肠形态的持久性改变程度，包括隐窝缺失和腺结构改变的慢性得分(3份活检样品的平均值)绘图。对I期的第-1周和II期的第-2周的组平均活性得分和组平均每周慢性得分改变的百分比绘图。箭头表示给药方案。
图9A-9D和10A-10D是表示CPI-1697对患IBD的CTT的增生得分影响的示意图。图9A-9D表示I期研究结果。图10A-10D表示II期研究结果。将对照组与治疗组表示存活动物的粘膜组织厚度，包括细胞和间质组织的异常增加的增生得分(3份活检样品的平均值)绘图。对I期的第-1周和II期的第-2周的组平均增生得分和组平均每周增生得分改变的百分比绘图。箭头表示给药方案。
图11A-11B是表示I期(图11A)和II期(图11B)研究中个体动物的血清CPI-1697药物水平的示意图。
图12A-12B是表示I期(图12A)和II期(图12B)研究中治疗动物的CPI-1697的相对PAHA反应水平的柱形图。
图13是表示II期研究中个体动物B细胞上的标准化的IFNAR1表达水平的示意图。通过各时间点处对照组动物的平均IFNAR1水平标准化了个体动物B细胞上的IFNAR1表达水平，假定IFNAR1水平在对照组动物上保持相对稳定。
图14A-14B(SEQ ID NOS1-2)表示人源化抗-IFNAR-1抗体CPI-1697的重链(H3)(图14A)(SEQ ID NO1)和轻链(K1)(图14B)(SEQ ID NO2)的氨基酸序列。所述CDRs以下划线标出。
发明详述本发明总体上涉及治疗炎症性肠病(IBD)，特别是乳麋泻、克罗恩病和溃疡性结肠炎的组合物及其在治疗这些疾病的治疗方法中的应用。如下所述，本发明的说明性的组合物包括I型干扰素拮抗剂，特别是抗-IFNAR抗体，抗-I型干扰素抗体和/或其抗原结合片段，以及起I型干扰素拮抗剂作用的多肽和小分子。不希望受到任何特定操作理论的限制，本发明例示性的拮抗剂可以干扰配体结合和/或干扰素-介导的信号转导和/或与之竞争。优选本发明的I型干扰素拮抗剂在体内循环中具有长半衰期，且其结果是可以有效获得延长的治疗反应。延长抗体体内半衰期的方法包括例如构建融合蛋白，诸如免疫球蛋白Fc融合体；或与聚乙二醇缀合(聚乙二醇化)。
本发明进一步提供了治疗性的使用方法，该方法在治疗IBD中使用如上所述的一种或多种I型干扰素拮抗剂。例示性的方法提供了对I型干扰素拮抗剂的长期反应。另外，本文还提供了治疗性的使用方法，其中在预防对治疗蛋白的免疫反应和/或将其减轻到最低限度的耐受方案中使用一种或多种I型干扰素拮抗剂的递药，在该耐受方案后使用治疗方案。
除非另有相反的说明，本发明的实施将使用本领域技术人员范围内常规的病毒学、免疫学、微生物学、分子生物学和重组DNA技术，下文为解释目的描述了这些技术中的许多。这类技术充分地解释在文献中。例如，参见Sambrook等《(分子克隆实验室指南》(Molecular CloningALaboratory Manual)(第2版，1989)；Maniatis等《分子克隆实验室指南》(Molecular CloningA Laboratory Manual)(1982)；《DNA克隆实验方法》(DNA CloningA Practical Approach)卷I & II(D.Glover编辑)；《寡核苷酸合成》(Oligonucleotide Synthesis)(N.Gait编辑，1984)；《核酸杂交》(Nucleic Acid Hybridization)(B.Hames & S.Higgins编辑，1985)；《转录与翻译》(Transcription and Translation)(B.Hames & S.Higgins编辑，1984)；《动物细胞培养》(Animal Cell Culture)(R.Freshney编辑，1986)；Perbal《分子克隆实用指南》(A Practical Guide to Molecular Cloning)(1984)。
将本文引述的无论是上文还是下文的所有出版物、专利和专利申请的全部内容引入本文作为参考。
除非在内容上另有清楚地描述，本说明书和带批权利要求中所用的单数形式″一(a)″、″一种(an)″和″所述的(the)″包括复数含义。
抗体1型干扰素拮抗剂如上所述，本发明总体上涉及包括1型干扰素拮抗剂的组合物以及使用这类组合物治疗炎症性肠病(IBD)，特别是乳麋泻、克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗方法。在本发明的某些实施方案中，1型干扰素拮抗剂包括结合1型干扰素受体且由此阻断其配体(即干扰素α、干扰素β或干扰素ω)结合的抗-IFNAR抗体和/或其片段。备选或另外地，1型干扰素拮抗剂可以为结合1型干扰素(即干扰素α、干扰素β或干扰素ω)且由此阻断它与其受体(即IFNAR)结合的抗-1型干扰素抗体和/或其片段。抗体介导的配体结合抑制可以通过竞争性、非竞争性或无竞争性抑制发生。备选地，基于抗体的拮抗剂可以通过防止经1型干扰素受体的胞内信号传导起作用。
因此，包括在本发明范围内的有嵌合、致敏、表面重塑的(veneered)、人源化、脱免疫的和人抗-IFNAR和抗-1型干扰素抗体或其抗原结合结合片段。因此，并且如本文进一步披露的那样，本发明的抗体包括任何上述抗体的部分、变体和/或衍生物。
认为抗体或其抗原结合片段与1型干扰素受体″特异性结合″、″免疫结合″和/或发生″免疫反应″，如果它以可检测的水平(例如，在ELISA试验中)与IFNAR或与1型干扰素反应，但不与2型干扰素受体、干扰素-γ或任意其它蛋白反应的话。
本文所用的″免疫结合″一般指的是抗体或其片段与该抗体所特异性针对的1型干扰素或受体之间发生的非共价类型的相互作用。可以以相互作用的解离常数(Kd)表示免疫结合相互作用的强度或亲和力，其中较小的Kd表示较大的亲和力。可以使用本领域众所周知的方法对选择的抗体的免疫结合特性进行定量。一种这类方法要求测量抗原结合位点/抗原复合物形成和解离速率，其中这些速率取决于复合物配偶体的浓度、相互作用的亲和力和同样影响两方面速率的几何参数。因此，可以通过计算浓度和结合与解离的实际速率来确定″结合率常数″(K结合)和″解离率常数″(K解离)。K解离/K结合之比能够消去所有与亲和力无关的参数，且由此等于解离常数Kd。一般参见Davies等《生物化学年鉴综述》(Annual Rev.Biochem.)59439-473(1990)。
抗体的″抗原结合位点″或″结合部分″指的是参与抗原结合的免疫球蛋白分子的部分。抗原结合位点由重(″H″)和轻(″L″)链的N-末端可变(″V″)区的氨基酸残基形成。重链和轻链V区内的三段高度趋异的序列称作“高变区”，其插入在更为保守的称作″框架区″或″FRs″的侧翼序列之间。因此，术语″FR″指的是在免疫球蛋白中的高变区之间及其相邻处天然发现的氨基酸序列。在抗体分子中，轻链的三个高变区与重链的三个高变区彼此相对以三维空间排列成抗原结合表面。该抗原结合表面与结合抗原的三维表面互补，因而重链和轻链各自的三个高变区称作″互补性决定区″或″CDRs″。
可以通过本领域普通技术人员公知的各种技术制备抗体。例如，参见Harlow和Lane《抗体实验室指南》(AntigodiesA Laboratory Manual)，冷泉港(1988)。一般来说，可以通过细胞培养技术，包括生成如本文所述的单克隆抗体，或通过将抗体基因转染入合适的细菌或哺乳动物细胞宿主，以便能够产生重组抗体。在一种技术中，最初将包括1型干扰素受体或其部分的免疫原注入任意各种哺乳动物(例如小鼠、大鼠、家兔、绵羊、仓鼠、山羊或具有人抗体所有组成成分的转基因小鼠)中。备选地，所述的免疫原可以包括含有受体、受体胞外结构域(天然或重组)的细胞或细胞提取物。如果将1型干扰素受体与载体蛋白诸如牛血清白蛋白或匙孔血蓝蛋白(KLH)连接，那么可以引起优良的免疫反应。优选按照引入一种或多种加强免疫的预定方案将免疫原注入动物宿主并定期从动物取血。可使用一种或多种佐剂，诸如弗氏完全佐剂和弗氏不完全佐剂进行免疫接种。然后，例如通过使用与合适的固相支持物偶联的1型干扰素受体免疫原性区的亲合色谱法从这类抗血清中纯化特异于1型干扰素受体的多克隆抗体。
例如，可以使用Kohler和Milstein在《自然》(Nature)256(5517)495-7(1975)中所述的技术及其改进技术制备特异于1型干扰素受体的单克隆抗体。简单的说，这些方法包括制备能够产生具有所需特异性(即与目的神经节苷脂的反应性)的抗体的永生化细胞系。例如，可以由获自如上所述免疫接种动物的脾细胞产生这类细胞系。然后，例如通过与骨髓瘤细胞融合配偶体融合，优选与免疫接种动物同世系的融合体融合使脾细胞永生化。可以使用各种融合技术。例如，可以将脾细胞和骨髓瘤细胞与非离子化去污剂混合几分钟，然后在支持杂交细胞而非骨髓瘤细胞生长的选择培养基上以低密度铺板。优选的选择技术使用HAT(次黄嘌呤、氨基蝶呤、胸苷)选择。在足够的时间，通常约1-2周后，观察到杂种集落。选择单一集落并测试其培养物上清液对1型干扰素受体的结合活性。优选具有高度反应性和特异性的杂交瘤。
单克隆抗体可以分离自生长中的杂交瘤集落的上清液。此外，可以使用各种技术以提高产率，诸如将杂交瘤细胞系注入合适的脊椎动物宿主如小鼠的腹腔中。然后从腹水或血液中收集单克隆抗体。可以通过常规技术从抗体中除去污染物，诸如色谱法、凝胶过滤法、沉淀法和提取法。例如，可以将抗-1型干扰素受体用于亲合色谱步骤中的纯化过程。
许多治疗上有用的分子是本领域中公知的，它们含有能够表现出抗体分子的免疫结合特性的抗原结合位点。蛋白水解酶木瓜蛋白酶优先将IgG分子裂解成几个片段，其中的两个(″Fab″片段)各自含有包括完整抗原结合位点的共价异二聚体。胃蛋白酶能够将IgG分子裂解成几个片段，包括含有两个抗原结合位点的″Fab′2″片段。可以通过优先对IgM和且在各别情况下对IgG或IgA免疫球蛋白分子进行蛋白水解裂解生产″Fv″片段。然而，更常见的是使用本领域公知的重组技术衍生Fv、Fab和Fab′2片段。Fv片段包括非共价VH::VL异二聚体，该异二聚体包括保持天然抗体分子的多数抗原识别和结合能力的抗原结合位点。Inbar等《美国国家科学院学报》(Proc.Nat.Acad.Sci.USA)692659-2662(1972)；Hochman等《生物化学》(Biochem)152706-2710(1976)；和Ehrlich等《生物化学》(Biochem)194091-4096(1980)。
单链Fv(″sFv″)抗体为共价连接的VH::VL异二聚体，它由包括通过编码肽的接头连接的VH和VL编码基因的基因融合体表达。Huston等《美国国家科学院学报》(Proc.Nat.Acad.Sci.USA)85(16)5879-5883(1988)。已经描述了识别化学结构的许多方法，可用以将来自抗体V区的天然聚集的(但是化学上分离的)轻和重抗-抗-1型干扰素受体抗体链转化成可以折叠成与抗原结合位点基本上相似的三维结构的sFv分子。例如，参见授予Huston等的美国专利US 5,091,513和US 5,132,405以及授予Ladner等的美国专利US 4,946,778。
上述分子各自包括分别在重链与轻链FR组之间插入的重链和轻链CDR组，所述的重链与轻链FR组提供了对CDRs的支持且确定了CDRs彼此之间的空间关系。本文所用的术语″CDR组″指的是重链或轻链V区的三个高变区。从重链或轻链的N-末端开始，这些区分别表示为″CDR1″、″CDR2″和″CDR3″。因此，抗原结合位点包括6个CDRs，它们含有来自重链或轻链V区各自的CDR组。含有单一CDR(例如CDR1、CDR2或CDR3)的1型干扰素拮抗剂在本文中称作″分子识别单位″。对大量抗原-抗体复合物的结晶分析证实CDRs的氨基酸残基形成了与结合抗原的广泛接触，其中最广泛的抗原接触在于与重链CDR3的接触。因此，分子识别单位主要地负责抗原结合位点的特异性。
本文所用的术语″FR组″指的是框定出重链或轻链V区CDR组的CDRs的4个侧翼氨基酸序列。某些FR残基可以与抗原接触；不过，FRs主要地负责将V区折叠入抗原结合位点，特别是直接与CDRs相邻的FR残基。在FRs内某些氨基酸残基和某些结构特征是非常高度保守的。在这方面，所有的V区序列均含有90个左右氨基酸残基的内部二硫环。当V区折叠入结合位点时，CDRs显示为形成抗原结合表面的突出环基序。普遍认识到存在影响CDR环形状折叠成一定″典型″结构的FRs的保守结构区—与精确的CDR氨基酸序列无关。此外，已知某些FR残基参与使抗体重链与轻链相互作用保持稳定的非共价结构域间接触。
已经描述了含有来源于非人免疫球蛋白的抗原结合位点的许多″人源化″抗体分子，包括带有结合的与人恒定结构域融合的非人V-区的抗体(Winter和Milstein《自然》(Nature)349293-299(1991)；Lobuglio等《美国国家科学院学报》(Proc.Nat.Acad.Sci.USA)864220-4224(1989)；Shaw等《免疫学杂志》(J Immunol.)1384534-4538(1987)；和Brown等《癌症研究》(Cancer Res.)473577-3583(1987))；在与合适的人抗体恒定结构域融合前嫁接到人支持FR中的非人CDR(Riechmann等《自然》(Nature)332323-327(1988)；Verhoeyen等《科学》(Science)2391534-1536(1988)；和Jones等《自然》(Nature)321522-525(1986))；和由重组表面重塑的啮齿动物FRs支持的啮齿动物CDRs(欧洲专利公开号EP519,596，1992年12月23日公开)。设计这些″人源化″分子，将对非人的抗人抗体分子的不需要的免疫反应减少到最低限度，所述免疫反应限制了那些成分在人体接受者中治疗应用的持续性和有效性。
本文所用的术语″表面重塑的FRs″和″重组表面重塑的FRs″指的是用人FR残基选择性取代来自例如啮齿动物V区的重链或轻链的FR残基，以便提供含有基本上保持所有天然FR折叠结构的抗原结合位点的异种分子。表面重塑技术基于如下理解，即抗原结合位点的配体结合特征主要是由抗原结合表面内的重链和轻链CDR组的结构和相对排列确定的。Davies等《生物化学年鉴综述》(Ann.Rev.Biochem.)59439-473(1990)。因此，仅在其中CDR结构、其彼此之间的相互作用及其与V区结构域其余部分的相互作用得到谨慎维持的人源化抗体中，抗原结合特异性得以保存。通过使用表面重塑技术，用人残基选择性地取代免疫系统易于遇到的外部(例如溶剂易接近的)FR残基而得到含有弱免疫原性或基本上无免疫原性的重塑表面的杂交分子。
表面重塑过程充分利用了Kabat等在《有免疫学意义的蛋白质序列》(Sequences of Proteins of Immunological Interest)第4版(U.S.Dept.ofHealth和Human Services，U.S.Government Printing Office，1987)编辑的用于人抗体可变结构域的有用的序列数据、Kabat数据库的最新资料和其它可进入的美国和外国数据库(核酸与蛋白质)。可根据已知的人和鼠抗体片段的三维结构推断出V区氨基酸的溶剂可进入性。存在两个表面重塑鼠抗原结合位点的一般步骤。最初，将目的抗体分子可变结构域的FRs与获自上述确定来源的人可变结构域的相应FR序列比较。然后将最为同源的人V区的残基逐个与相应的鼠氨基酸进行比较。使用本领域众所周知的重组技术用存在于人成分中的残基取代不同于人对应物的鼠FR中的残基。仅对至少部分暴露(溶剂易接近的)的成分进行残基转换，且谨慎进行可能对V区结构域的三级结构具有显著影响的氨基酸残基的取代，诸如脯氨酸、甘氨酸和带电荷的氨基酸。
按照这种方式，由此将所得″表面重塑″鼠抗原结合位点设计成保留鼠CDR残基、基本上与CDRs相邻的残基、鉴定为掩蔽或大部分掩蔽(溶剂易于接近的)的残基、认为参与重链与轻链结构域之间非共价(例如静电和疏水)接触的残基和来自认为影响CDR环″典型″三级结构的FRs保守结构区的残基。然后利用这些设计标准制备重组核苷酸序列，将鼠抗原结合位点的重链和轻链的CDRs组合成看似人的FRs，而这种看似人的FRs可以用于转染哺乳动物细胞以便表达表现出鼠抗体分子的抗原特异性的重组人抗体。
本发明还考虑到可能期望减少如上所述或通过本领域中可获得的其它方法制备的任意抗体的体内免疫原性。一种获得具有减少的免疫原性的抗体的例示性途径为Biovation(Aberdeen，U.K.)提供的DeElmunisationTM法。通过这种方法，鉴定了含有MHC II类结合序列的人辅助T-细胞表位并将其从治疗抗体中除去以便将该抗体进行体内给药时辅助T-细胞的活化和分化减少到最低限度。
本发明优选的抗体为本文称作CPI-1697的人源化抗体。该抗体由称作H3的重链和称作K1的轻链组成。H3重链和K1轻链可变区的氨基酸序列如图14A(SEQ ID NO1)和14B(SEQ ID NO2)中所示。H3重链含有来自嫁接在共有人免疫球蛋白重链框架序列上的鼠抗-IFNAR-1抗体64G12重链的CDR1、CDR2和CDR3序列，而K1轻链含有来自嫁接在共有人免疫球蛋白κ轻链框架序列上的鼠抗-IFNAR-1抗体64G12轻链的CDR1、CDR2和CDR3序列。CPI-1697抗体进一步包括人IgG4恒定区。
适用于本发明的其它基于抗体的IFNAR-1拮抗剂具体描述在共同拥有的2003年4月23日提交的流水号为US60/465,058的美国专利申请中，该申请的标题为″干扰素α受体-1(IFNAR-1)的人源化抗体″，特别将该文献的全部内容引入本文作为参考。
小分子和多肽1型干扰素拮抗剂除基于抗体的1型干扰素拮抗剂外，本发明还关注1型干扰素拮抗剂及其组合物，它们包括一种或多种小分子，如干扰1型干扰素与其受体(即IFNAR)结合的那些小分子。
在某些实施方案中，可以筛选具有结合1型干扰素或1型干扰素受体的能力的潜在小分子拮抗剂的组合文库。通常，通过下列步骤产生具有有用特性的新化学实体鉴定具有一些所需特性或活性，例如抑制活性的化学化合物(称作″前导化合物″)；生成前导化合物的变体；和评价这些变体化合物的特性和活性。通常将高通量筛选(HTS)法用于这类分析。
在一个优选的实施方案中，高通量筛选法包括提供含有大量潜在治疗化合物(候选化合物)分文库。然后在一种或多种试验中筛选这类″组合化学库″以鉴定显示出所需特征活性的那些文库成员(特别是化学种类或亚类)。由此鉴定的化合物可以用作常规的″前导化合物″或自身可以用作潜在或实际的IBD治疗剂。
组合化学文库是通过组合大量化学″构件″如试剂，经化学合成或生物合成产生的不同化学化合物的集合。例如，线性组合化学文库如多肽(例如突变蛋白)文库，是通过以每一种可能的方式对指定的化合物长度(即多肽化合物中氨基酸的数量)组合一组称作氨基酸的化学构件形成的。可以通过这类组合混合化学构件合成数以百万计的化学化合物。Gallop等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)37(9)1233-1251(1994)。
组合化学文库的制备和筛选是本领域技术人员众所周知的。这类组合化学文库包括，但不限于肽文库(例如，参见美国专利US5,010,175，Furka，Pept.Prot.Res.37487-493(1991)；Houghton等《自然》(Nature)35484-88(1991))；类肽(PCT公开号WO 91/19735)；编码的肽类(PCT公开号WO93/20242)；随机生物-寡聚体(PCT公开号WO 92/00091)；苯二氮卓类(美国专利US5,288,514)；diversomers，诸如乙内酰脲类、苯二氮卓类和二肽类(Hobbs等《美国国家科学院学报》(Proc.Nat.Acad.Sci.USA)906909-6913(1993))；插烯多肽类(Hagihara等《美国化学协会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)1146568(1992))；具有β-D-葡萄糖骨架的非肽类肽模拟物(Hischamann等《美国化学协会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)1149217-9218(1992))；类似有机合成的小化合物文库(Chen等《美国化学协会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)1162661(1994))；低聚氨基甲酸酯类(Cho等《科学》(Science)2611303(1993))；和/或膦酸肽酯(Campbell等《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)59658(1994))。一般参见Gordon等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)371385(1994))；核酸文库(例如，参见Strategeje，Corp.)；肽核酸文库(例如，参见美国专利US5,539,083)；抗体文库(例如，参见Vaughn等《天然生物技术》(Nature Biotechnology)14(3)309-314(1996)；和PCT/US96/10287)；碳水化合物文库(例如，参见Liang等《科学》(Science)2741520-1522(1996)和美国专利US5,593,853)；以及有机小分子文库(参见，例如，苯二氮卓类，Baum，C & EN，Jan 18，33页，(1993)；类异戊二烯类，美国专利US5,569,588；噻唑烷酮类和间噻嗪烷酮类，美国专利US5,549,974；吡咯烷类，美国专利US5,525,735和US5,519,134；吗啉代化合物，美国专利US5,506,337；苯二氮卓类，美国专利US5,288,514等)。
用于制备组合文库的装置是商购的(例如，参见357MPS，390MPS，Advanced Chem Tech，Louisville KY，Symphony，Rainin，Woburn，MA，433A Applied Biosystems，Foster City，CA，9050 Plus，Millipore，Bedford，MA)。
还研发了大量用于溶液相化学的众所周知的机器人系统。这些系统包括自动工作站，如Takeda Chemical Industries，LTD.(Oska，Japan)研发的自动合成仪；和许多使用机器臂的机器人系统(Zymate II，ZymarkCorporation，Hopkinton，Mass.；Orca，Hewlett-Packard，Palo Alto，Calif)，它们可以模拟化学家进行的手工合成操作。上述经适当改造的装置适用于本发明。此外，众多组合文库自身是商购的(例如，参见ComGenex，Princeton，N.J.，Asinex，Moscow，Ru，Tripos，Inc.，St.Louis，MO，ChemStar，Ltd，Moscow，RU，3D Pharmaceuticals，Exton，PA，Martek Biosciences，Columbia，MD等)。
为了检测干扰素-受体相互作用，可以使用检测IFN-介导的信号转导的试验，诸如在培养的人肿瘤细胞系中IFN-介导的细胞增殖抑制。另外，可以应用报道基因试验例如，使用由IFN-敏感性基因启动子表达的报道基因。Lallemand等《白细胞生物学杂志》(J.Leukocyte Biol.)60137-146(1996)。合适的报道基因包括编码荧光素酶和绿色荧光蛋白的基因。在这类试验中，报道基因表达依赖于IFN活性，而IFN拮抗剂选择性抑制IFN-刺激的基因表达。
用于评价特定多肽类存在、不存在、定量或其它特性的高通量试验是本领域技术人员众所周知的。类似地，结合试验和报道基因试验同样众所周知。因此，例如美国专利US5,559,410中披露了用于蛋白质的高通量筛选方法；美国专利US5,585,639中披露了用于核酸结合(即阵列形式)的高通量筛选方法；而美国专利US5,576,220和US5,541,061中披露了用于筛选配体/抗体结合的高通量方法。
此外，高通量筛选系统为商购的(例如，参见Zymate II，Zymark Corp.，Hopkinton，MA；Air Technical Industries，Mentor，OH；BeckmanInstruments，Inc.Fullerton，CA；Precision Systems，Inc.，Natick，MA等)。这些系统典型地自动进行操作，包括移取样品和试剂、配液、定时温育和最终在适合于试验的检测器中的微量培养板的读取。这些配置系统提供了高通量和快速启动以及高度的灵活性和用户化。这类系统的制造商为各种高通量系统提供了详细的方案。因此，例如Zymark Corp.提供了描述筛选系统检测基因转录调节、配体结合等的技术册。
在一个实施方案中，调节剂为蛋白质，通常为天然存在的蛋白质或天然存在蛋白质的片段。因此，例如，可以使用含有蛋白质的细胞提取物或蛋白质的细胞提取物的随机或定向消化物。以这种方式，可制备蛋白质文库用于本发明的筛选方法。在该实施方案中特别优选的为细菌、真菌、病毒和哺乳动物蛋白质文库，其中优选后者且特别优选人蛋白质。特别有用的测试化合物会涉及靶物所属的蛋白质类型，例如酶底物或配体和受体。
在优选的实施方案中，调节剂为约5-约30个氨基酸的肽，优选约5-约20个氨基酸，且特别优选约7-约15个氨基酸。所述的肽为如上所述的天然存在蛋白质的消化物、随机肽或″偏移的″随机肽。本文所谓的″随机化″或语法等同体指的是核酸或肽主要分别由核苷酸和氨基酸的随机序列组成。由于这些随机肽(或下述核酸)通常通过化学方式合成，所以它们可以在任意位置上引入任意的核苷酸或氨基酸。可以将合成过程设计成产生随机化蛋白或核酸，从而形成在该序列长度范围内所有或大部分可能的组合，由此形成随机化候选的生物活性蛋白质活性剂的文库。
在一个实施方案中，该文库完全随机化，其中在任意位置上都没有序列参数选择或常量。在优选的实施方案中，该文库有偏移。即序列中的某些位置保持恒定或选自有限数量的可能性。在优选的实施方案中，核苷酸或氨基酸残基在确定类型的如疏水性氨基酸、亲水性残基、空间偏移的(小或大)残基中随机化，倾向于生成核酸结合结构域，生成半胱氨酸类(用于交联)、用于SH-3结构域的脯氨酸、用于磷酸化位点的丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸或组氨酸等。
包括1型干扰素拮抗剂的组合物在其它实施方案中，本发明涉及本文公开的一种或多种1型干扰素拮抗剂在药物上可接受的载体中的制剂，它可以单独或与一种或多种其它疗法联合对细胞或动物给药。例如，随所关注的特定治疗方案的不同，本发明的组合物可以进一步包括一种或多种其它治疗剂，诸如免疫抑制剂、抗炎药、类固醇、免疫调节剂、细胞因子和TNF拮抗剂。例示性的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢菌素、FK506、雷帕霉素和麦考酚酸吗乙酯。例示性的抗炎药包括5-氨基水杨酸、柳氮磺吡啶和奥沙拉嗪。例示性的类固醇包括皮质类固醇、糖皮质激素、泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、甲泼尼龙、地塞米松和ACTH。例示性的免疫调节剂包括PVAC、抗-CD40配体、抗-CD40、那他珠单抗(AntegrenTM)、抗-VCAM1和抗-ICAM1。例示性的细胞因子包括IL-10。例示性的TNF拮抗剂包括英夫利昔单抗(Remicade)、依那西普(Enbrel)、阿达木单抗(HumiraTM)和CDP870。
可以理解的是，如果需要，还可以将本文公开的组合物与其它试剂联合给药，诸如其它蛋白质或多肽类或各种药物活性剂。实际上，对还可以包括的其它成分几乎没有限制，只要所述的其它试剂不会在接触靶细胞或宿主组织时产生显著的不良作用。由此可以将所述的组合物与如具体情况所要求的各种其它活性剂一起递送。这类组合物可以纯化自宿主细胞或其它生物来源，或备选地，可以如本文所述通过化学方式合成。
因此，本发明在另一个方面中提供了包括本文所述的一种或多种抗体、蛋白质和/或小分子与生理上可接受的载体联合的药物组合物。
显然本文所述的任意药物组合物可以含有本发明多肽的药物上可接受的盐。例如，可以由药物上可接受的无毒性碱制备这类盐，包括有机碱(例如伯胺类、仲胺类和叔胺类和碱性氨基酸的盐)和无机碱(例如钠、钾、锂、铵、钙和镁盐)。
尽管可以将本领域技术人员公知的任意合适的载体用于本发明的组合物，但是载体的类型典型地随给药方式的不同而改变。可以为合适的给药方式配制本发明的组合物，包括例如口服、鼻部、粘膜、静脉内、腹膜内和肌内给药。
用于这类药物组合物的载体为生物相容性的且还可以是生物可降解的。在某些实施方案中，所述制剂优选提供相对恒定的活性成分释放水平。然而，在其它实施方案中，可能需要在给药时更为快速的即刻释放速率。这类组合物的制剂是本领域技术人员水平范围内使用公知技术充分了解的。用于这方面的说明性的载体包括聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚丙烯酸酯、胶乳、淀粉、纤维素、葡聚糖的微粒等。其它说明性的缓释载体包括超分子的生物载体，它们包括非液体的亲水性芯(例如交联多糖或寡糖)和任选的含有两亲化合物的外层，所述的两亲化合物诸如磷脂(例如，参见美国专利US 5,151,254和PCT公开号WO 94/20078、WO/94/23701和WO96/06638)。缓释制剂中包含的活性化合物的量取决于植入部位、释放速率和预计的持续周期以及所治疗或预防的疾病性质。
在另一个说明性的实施方案中，将生物可降解的微球(例如聚乳酸酯聚乙醇酸酯)用作本发明组合物的载体。合适的生物可降解的微球公开在下列文献中例如美国专利US 4,897,268；US 5,075,109；US 5,928,647；US5,811,128；US 5,820,883；US 5,853,763；US 5,814,344，US 5,407,609和5,942,252。诸如描述在PCT公开号WO/9940934及其中引述的参考文献中的修饰的乙型肝炎病毒核心蛋白载体系统也可用于许多应用。另一种说明性的的载体/递送系统使用了包括颗粒-蛋白复合物的载体，诸如描述在美国专利US 5,928,647中，它们能够诱导宿主中I类-限制的细胞毒性T淋巴细胞反应。
本发明的药物组合物通常进一步包括一种或多种缓冲剂(例如中性缓冲盐水或磷酸缓冲盐水)；碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)；甘露糖醇；蛋白质；多肽或氨基酸如甘氨酸；抗氧化剂；制菌剂；螯合剂如EDTA或谷胱甘肽；佐剂(例如氢氧化铝)；使制剂与接受者血液等渗、低渗或轻度高渗的溶质；悬浮剂；增稠剂；和/或防腐剂。备选地，可以将本发明的组合物配制成冻干物。
可以将本文所述的药物组合物在单位剂量或多剂量容器中提供，诸如密封的安瓿或小瓶。典型地密封这类容器，按照这类方式保持制剂的无菌性和稳定性，直到使用时为止。一般来说，将制剂作为在油或水载体中的混悬液、溶液或乳剂储存。备选地，可以将药物组合物储存在冻干条件下，仅需在用前即刻添加无菌液体载体。
研发合适的给药和治疗方案，以在各种治疗方案，例如包括口服、静脉内、鼻内和肌内给药和制剂中使用本文所述的特定组合物是本领域众所周知的，下文简述它们中的某些，一般目的在于解释。
在某些应用中，可以通过口服给药向动物递送本文公开的药物组合物。照此，可以使用惰性稀释剂或可同化的可食用载体配制这些组合物，或可以将它们包囊在硬胶囊或软胶囊中，或可以将它们压制成片剂，或可以将它们直接与膳食的食物掺合。
甚至可以将活性化合物与赋形剂掺合并以可摄取的片剂、口含片、药片、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式使用(例如，参见Mathiowitz等《自然》(Nature)1997，3月27日；386(6623)410-4；Hwang等《治疗药物载体系统标准综述》(Crit Rev Ther Drug Carrier Syst)1998；15(3)243-84；美国专利US 5,641,515、美国专利US 5,580,579和美国专利US 5,792,451)。片剂、药片、丸剂、胶囊等还可以含有任意各种其它成分，例如，可以加入粘合剂，诸如西黄耆胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，诸如硬脂酸镁；和增甜剂，诸如蔗糖、乳糖或糖精；或矫味剂，诸如薄荷、冬青油或樱桃香料。当单位剂型为胶囊时，它除含有上述类型的物质外，还可以含有液体载体。可以将各种其它物质制成包衣层，或者以其它方式改变剂量单位的物理形式。例如，可以给片剂、丸剂或胶囊包虫胶衣、糖衣或两者兼而有之。当然，用于制备任意单位剂型的任何物质应为药物纯，且周量基本上无毒。此外，可以将活性化合物掺入缓释制剂和制剂。
典型地，这些制剂含有至少约0.1％或更多的活性化合物，尽管活性组分的百分比当然可以改变且通常占总制剂重量或体积的约1或2％-约60％或70％或更高。当然，可以按照这类方式制备活性化合物在各治疗上有用的组合物中的用量，使得可以在任意活性化合物的指定单位剂量中获得合适的剂量。诸如溶解度、生物利用度、生物半衰期、给药途径、产品保存期限以及其它药理学上考虑的这类因素是制备这类药物制剂的本领域技术人员所关注的，且照此可能期望各种剂量和治疗方案。
为了口服给药，可以备选地将本发明的组合物与一种或多种赋形剂掺在一起制成漱口剂、牙膏、口含片、口腔喷雾剂或舌下口服给药制剂。另一方面，可以将活性组分掺入口服溶液，诸如含有硼酸钠、甘油和碳酸氢钾的溶液，或将其分散入牙膏中，或以治疗有效量加入到可以包括水、粘合剂、研磨剂、矫味剂、泡沫剂和湿润剂的组合物中。备选地，可以将组合物制成片剂或溶液剂型，可以将这些剂型置于舌下，或以其它方式使它们在口中溶解。
在某些情况中，需要通过静脉内或肌内递送本文公开的药物组合物。这类途径是本领域技术人员众所周知的，例如，它们中的某些进一步描述在美国专利US 5,543,158、美国专利US 5,641,515和美国专利US5,3999363中。在某些实施方案中，可以在适当混有表面活性剂如羟丙基纤维素的水中制备作为游离碱或药理上可接受盐的活性化合物的溶液。还可以在甘油、液体聚乙二醇类及其混合物和油中制备分散液。在一般储存和使用条件下，这些制剂一般含有防止微生物生长的防腐剂。
适合于注射应用的说明性的药物剂型包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末(例如参见美国专利US 5,466,468)。在所有情况中，所述的剂型必须是无菌的，且必须具有达到存在容易的可注射性程度的流动性。它必须在生产和储存条件下稳定且必须防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以为例如含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物和/或植物油的溶剂或分散介质。例如，可以通过使用诸如卵磷脂这类包衣材料、通过维持分散液的所需颗粒大小和/或通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。用各种抗菌剂和抗真菌剂可以有利于防止微生物的作用，例如对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况中，优选包括等渗剂，例如糖类或氯化钠。可以通过在组合物中使用延缓吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶延长可注射组合物的吸收。
在一个实施方案中，如果必要，应使溶液适当缓冲，并使得液体稀释剂与足量的盐水或葡萄糖等渗。这些特定水溶液尤其适合于静脉内和肌内给药。在这方面，可以使用的无菌含水介质是本领域技术人员根据本发明公开的启示将会得知的。例如，可以将一个剂量溶于1ml等渗NaCl溶液中，并加入到1000ml皮下输液中或在指定的输注部位注射(例如，参见《Remington氏药物科学》(″Remington sPharmaceutical Sciences″)第15版，1035-1038和1570-1580页)。剂量上的一定变化必然根据所治疗的受试者的情况而出现。此外，就人体给药而言，制剂当然优选满足无菌性、致热原性以及FDA生物学标准部所要求的一般安全性和纯度标准。
在本发明的另一个实施方案中，可以将本文公开的组合物配制成中性或盐形式。说明性的药物上可接受的盐包括(与蛋白质游离氨基形成)和与例如盐酸或磷酸这类无机酸或诸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等这类有机酸形成的酸加成盐。与游离羧基形成的盐还可以来源于例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁这类无机碱和诸如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等这类有机碱。一经配制，溶液将以与剂型相容的方式且以治疗上有效的用量给药。
载体可以进一步包括任意和所有的溶剂、分散介质、媒介物、包衣材料、稀释剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和延缓吸收剂、缓冲剂、载体溶液、混悬剂、胶体等。这类介质和试剂在药物活性物质中的应用是本领域众所周知的。除任何常用的介质或试剂与活性组分不相容外，均考虑其在治疗组合物中的应用。还可以将补充的活性组分掺入组合物中。术语″药物上可接受的″指的是在对人体给药时不会产生过敏或类似的不良反应的分子实体和组合物。
在某些实施方案中，可以通过鼻内喷雾剂、吸入剂和/或其它气溶胶递送载体递送药物组合物。例如，在美国专利US 5,756,353和US 5,804,212中已经描述了通过鼻部气溶胶喷雾剂将基因、核酸和肽组合物直接递送至肺的方法。同样，使用鼻内微粒树脂(Takenaga等《控释杂志》(J ControlledRelease)1998，3月2日，52(1-2)81-7)和溶血磷脂酰-甘油化合物(美国专利US 5,725,871)递药也是制药领域中众所周知的。同样，美国专利US5,780,045中描述了以聚四氟乙烯支持物基质形式进行的说明性的跨粘膜递药。
在某些实施方案中，将脂质体、纳米囊、微粒、脂质颗粒、小囊泡等用于将本发明的组合物引入合适的宿主细胞/生物体。特别可以将本发明的组合物配制成可以包囊在脂质颗粒、脂质体、小囊泡、纳米球或纳米粒等中递送。备选地，本发明的组合物可以以共价或非共价方式与治疗载体媒介物表面结合。
脂质体和脂质体类制剂作为潜在的药物载体的形成和应用一般是本领域技术人员公知的(例如，参见Lasic《生物技术趋势》(Trends Biotechnol)1998，7月；16(7)307-21；Takakura，Nippon Rinsho 1998，3月，56(3)691-5；Chandran等《印度实验生物学杂志》(Indian J Exp Biol.)1997，8月；35(8)801-9；Margalit《治疗药物载体系统标准综述》(Crit Rev TherDrug Carrier Syst.)1995；12(2-3)233-61；美国专利US 5,567,434；美国专利US 5,552,157；美国专利US 5,565,213；美国专利US 5,738,868；和美国专利US 5,795,587，特别将这些文献各自的全部内容引入本文作为参考)。
在某些实施方案中，由分散在含水介质中的磷脂类形成脂质体且它们自发形成多层的同心双层囊泡(也称作多层脂质体(MLVs))。
备选地，在其它实施方案中，本发明提供了本发明组合物的药物上可接受的纳米囊制剂。纳米囊一般可以以稳定和可再现的方式包载化合物(例如，参见Quintanar-Guerrero等《印度药物的药物研发》(Drug Dev IndPharm.)1998，12月；24(12)1113-28)。为了避免因胞内聚合物过载导致的副作用，可以使用能够在体内降解的聚合物设计这类超微粒(大小在0.1μm左右)。例如，可以按照下列文献中所述制备这类颗粒Couvreur等《治疗药物载体系统标准综述》(Crit Rev Ther Drug Carrier Syst.)1988；5(1)1-20；zur Muhlen等《欧洲药物与生物药物杂志》(Eur J PharmBiopharm.)1998，3月；45(2)149-55；Zambau等《控释杂志》(J ControlledRelease)1998，1月2日；50(1-3)31-40；和美国专利US 5,145,684。
治疗炎症性肠病的治疗方法如上文所述，本发明还提供了治疗炎症性肠病，诸如乳麋泻、克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗方法，该方法包括对患有IBD的患者给予治疗有效量的组合物的步骤，该组合物包括1型干扰素拮抗剂，诸如上文所述的基于抗体的1型干扰素拮抗剂之一。本发明在其它实施方案中还提供了治疗炎症性肠病的治疗方法，该方法包括下列步骤(a)对患有IBD的患者给予耐受量的1型干扰素拮抗剂；和(b)对该患者给予治疗有效量的1型干扰素拮抗剂。此外，可能期望将一种或多种1型干扰素拮抗剂与其它治疗剂联合给药，诸如免疫抑制剂、抗炎药、类固醇、免疫调节剂、细胞因子和TNF拮抗剂，诸如上文确定的那些治疗剂。
本文所述的治疗组合物的给药途径和频率以及剂量因个体之间的不同而改变且易于使用标准技术确定。通过本发明的方法，可以通过任意合适的递送途经给予所述的拮抗剂以确保合适的生物利用度。因此，在某些实施方案中，合适的给药途径包括静脉内快速浓注、静脉内缓慢浓注或输注。通过其它实施方案，可以通过皮下、肌内、透皮或真皮内注射实现1型干扰素拮抗剂的给药。备选实施方案提供了可以通过粘膜递送实现给药，例如通过吸入(例如通过抽吸)或通过鼻咽或口服给药。
在使用蛋白质拮抗剂，例如抗体和/或其抗原结合片段的某些实施方案中，给药途径可以为皮下、肌内和/或静脉内。静脉内给药可以为快速浓注、缓慢浓注或输注。备选实施方案提供了可以通过透皮、真皮内和粘膜完成递送蛋白质拮抗剂。
一般来说，合适的剂量和治疗方案提供了足以产生治疗有益性的用量的活性化合物。可以通过确立改善的临床结果监测这类反应(例如下列症状的减轻腹痛；血性腹泻；“肠外”表现，诸如关节炎、葡萄膜炎和皮肤改变等；和炎症细胞在小肠和结肠中的累积)。
随治疗方案的确切性质的不同，本文公开的1型干扰素拮抗剂的合适剂量可以为包括端值在内的0.1-50mg/kg体重之间，更优选为包括端值在内的0.5-10mg/kg体重之间，且更优选为包括端值在内的2-5mg/kg体重之间。在某些实施方案中，可以给予多次重复剂量。
在使用蛋白质拮抗剂的本发明的实施方案中，给药频率可以在包括端值在内的每天一次到每月一次的范围内，更优选在包括端值在内的每周两次到每两周一次的范围内，且更优选每周约一次。
本发明的另一个实施方案提供了治疗患有炎症性肠病的患者的方法，该方法包括下列步骤(a)给予耐受剂量的1型干扰素拮抗剂，其中第一种1型干扰素拮抗剂为蛋白质拮抗剂；和(b)给药治疗有效剂量的所述的1型干扰素拮抗剂。在这些方法的优选实施方案中，所述的干扰素拮抗剂可以为抗1型干扰素受体(IFNAR)的抗体。例示性的抗-1型干扰素抗体包括嵌合、致敏、人源化、脱免疫的和人抗体。某些优选的抗-IFNAR抗体包括结合IFNAR1的那些抗体，例如命名为64G12的鼠单克隆抗体和/或命名为CPI-1697的改造的人变体。
为了达到起始耐受剂量，抗-1型干扰素抗体在人体内和非人的灵长类体内可以是免疫原性的。例如，就嵌合、致敏或人源化抗体而言，尽管抗体部分或主要由人免疫球蛋白序列组成，但是免疫反应可能是生物学显著的且可能削弱抗体的治疗功效。在某些优选的实施方案中，给予起始高剂量的抗体，从而建立对该治疗抗体一定程度的免疫耐受性。耐受剂量足以预防或减轻诱导对反复给予抗-IFNAR抗体的IgG抗体反应。
第一种1型干扰素拮抗剂的耐受剂量的优选范围是包括端值在内的10mg/kg体重-50mg/kg体重之间。耐受剂量的更优选范围是包括端值在内的20-40mg/kg之间。耐受剂量的更优选范围是包括端值在内的20-25mg/kg之间。
在这些治疗方案中，优选给予的抗-1型干扰素的治疗有效剂量在包括端值在内的0.1-10mg/kg体重的范围内。更优选的第二治疗有效剂量在包括端值在内的0.2-5mg/kg体重的范围内。更优选的治疗有效剂量在包括端值在内的0.5-2mg/kg的范围内。在备选实施方案中，随后的治疗剂量可以与耐受剂量的制剂相同或不同，和/或可以通过与耐受剂量相同或不同的途经给予。优选通过静脉内、肌内或皮下给予治疗剂量。
提供下列实施例的目的在于解释而非起限定作用。
实施例IFNAR-1拮抗剂在治疗炎症性肠病中的应用在本领域中认为一种新世界灵长类棉顶绢毛猴(CTT，棉顶绒(Sanguinus oedipus))中的自发性结肠炎是人炎症性肠病(IBD)的模型。患病动物在病理生理学方面与溃疡性结肠炎相似，其中观察到与结肠相似的组织学改变，且在人和CTT中常见的后遗症是结肠癌。CTT中的结肠炎与结肠炎阶段及因结肠癌所致的发病率和死亡率相关。结肠炎的特征在于症状反复暴发与缓解。疾病周期一般持续约4周，尽管存在显著的个体变异性。临床症状包括粪便带血、带有消化不良/吸收障碍综合症的腹泻。在组织学上，该病的特征在于中性白细胞浸润入大肠的粘膜上皮，其中肠隐窝的形态发生进行性退化性改变，这使得能够诊断该病的发展阶段。尽管原因不明，但是膳食和传染性病原体可能具有作用且几乎可以肯定导致病情恶化。
已经研发了从小鼠64G12抗体人源化的改造的CPI-1697(IgG4k)，它结合IFNAR1并与64G12竞争性结合类似的表位。CPI-1697如下用于治疗CTT中的自发性结肠炎。基于结肠炎史和在进入本研究时表现出的包括腹泻和体重减轻在内的临床症状，从群落中选择未经试验的动物。对动物进行结肠活检，证实在实验开始前2周内存在结肠炎症。按照已确立的量化方案的活性、增生和慢性的0-4的得分范围(0＝正常组织)，所有研究动物均具有2分的阳性组织结肠炎得分。Madara等《肠胃病学》(Gastroenterology)8813-19(1985))。在纳入本研究之前，通过流式细胞计量术，使用在分离的外周血液白细胞上的藻红蛋白-缀合的CPI-1697对动物的IFNAR-1水平进行预筛选。将CPI-1697进行无菌过滤并制成在载体溶液中20mg/mL(Dulbecco的Na PBS(无菌，USP)。
按照两个相继的阶段进行本实验。在第一个实验(I期)中，用通过缓慢静脉内输注给予的20mg/kg的起始剂量的CPI-1697治疗5只动物，随后通过肌内给予7次10mg/kg剂量，每周两次，持续4周。按照相同给药方案对5只对照组动物给予等体积的载体溶液(Dulbecco的Na PBS)。在第二个实验(II期)中，在相同的起始静脉内剂量(20mg/kg)下用CPI-1697治疗6只动物，随后是每周两次肌内给药剂量(10mg/kg)，持续8周。按照相同给药方案对5只对照组动物给予载体溶液。在两个阶段中，监测动物体重(每周两次)、腹泻且定期对结肠活检进行组织学评分。
在I期中，在治疗过程中评价动物，且然后在治疗期结束后6周并且在II期治疗结束后4周跟踪。还分别在I期和II期治疗结束后51周和27周对所有动物进一步随访体重和结肠组织学。对腹泻分级且每周至少5次基于标准化0-5等级通过视觉观察评分，其中0表示正常粪便且5表示极度的水泻。在定期间隔取静脉血样进行灵长类抗-人抗体免疫反应(PAHA)分析。在治疗期和随访期过程中不时从三个部位(距结肠远端1、3和6cm)处取结肠活检组织，并将组织固定在福尔马林中、切片并用苏木精染色和伊红染色以便进行组织学评价。
由对治疗组不了解的兽医组织病理学家给切片评分。评分系统0(正常)-4(严重)使用如下3个独立的标准(Madara等1985)。第一个参数为″活性″-浸润的中性白细胞的数量，第二个参数为″慢性″-结肠形态持久改变的程度，包括隐窝的缺失和腺结构的改变，其特征性地随结肠炎病程而缓慢增加，而第三个参数为″增生″-粘膜组织厚度，包括细胞和间质组织的异常增加。在每一时间点，对评价的各自3个参数，根据三种活检水平确定平均组织学得分。
I期和II期的体重分别如图1A-1D和2A-2D中所示。I期和II期的腹泻得分分别如图3A-3D和4A-4D中所示。I期和II期的″活性″得分分别如图5A-5D和6A-6D中所示。I期和II期的″慢性″得分分别如图7A-7D和8A-8D中所示。I期和II期的″增生″得分分别如图9A-9D和10A-10D中所示。
在治疗期过程中对因与溃疡性结肠炎或治疗方案无关的腹股沟疝增加的I期对照组组中的1只动物(#25285)实施安乐死。在I期治疗组中无动物死亡。就II期而言，对照组和治疗组均有1只动物在治疗期中死亡。在存活动物中，治疗组在整个I期和II期研究的阶段中均具有大于对照组的体重增加百分比(图1A-ID和2A-2D)。在给药期结束后4-6周体重增加最为显著。最有意义的是，对动物直到在I期研究的给药期后51周和II期研究的给药期后27或43周后的长期随访表明在治疗动物中的体重增加百分比甚至更大于对照组动物。特别地，I期治疗动物具有超过对照组的统计学意义的体重增加百分比(p＜0.01)。发现表现出良好的体重增加的治疗组中3只动物(#4199、12300、52099)在本研究开始时为低于20个月，因而体重增加可能是因年幼动物的正常生长而致。
将CPI-1697治疗对CTT腹泻得分的影响概括在图3A-3D和4A-4D中。组平均每周平均腹泻得分表明了在II期研究过程中的治疗组中的改善(得分减少)，而对照组没有表现出改善(图4A-4D)。腹泻得分的改善恰在治疗开始后开始，且在II期研究中的治疗终止后倾向于持续。对I期研究而言，治疗的腹泻得分改善不明显(图3A-3D)。
将CPI-1697治疗对表示中性白细胞浸润的″活性″得分的影响概括在图5A-5D和6A-6D中。在I期研究中(图5A-5D)，对照组和治疗组均恰在研究开始后发生中性白细胞浸润减少。治疗组在0-8周期间中性白细胞浸润增加且在8-10周时中性白细胞浸润大量减少。相反，对照组在0-10周期间中性白细胞浸润轻度减少。然而，到55周时，治疗组的中性白细胞浸润稍低于对照组。在II期研究(图6A-6D)中，治疗组的中性白细胞浸润在12周研究期间减少(组平均值)，且截至到35周时进一步减少，而对照组没有表现出减少。
将CPI-1697治疗对表示结肠形态持久性改变程度，包括CTT的隐窝缺失和腺结构改变的″慢性″得分的影响概括在图7A-7D和8A-8D中。在I期研究中(图7A-7D)，对照组和治疗组恰在治疗开始后结肠形态改善，然而，这类改善并不持久。治疗组没有超过对照组的对结肠形态的任何其它有益作用。在II期研究中(图8A-8D)，治疗组在给药开始后2周结肠形态改善，确实与对照组相反。此外，在35周与12周的长期相比，治疗组具有超过对照组更大的结肠形态改善。
将CPI-1697治疗对表示粘膜组织厚度，包括CTT的细胞和间质组织异常增加的″增生″得分的影响概括在图9A-9D和10A-10D中。在I期研究中(图9A-9D)，与结肠形态改变相似，对照组和治疗组恰在治疗开始后粘膜组织厚度减小，然而，这类改善并不持久。治疗组没有超过对照组的对粘膜组织的任何其它有益作用。在II期研究中(图10A-10D)，治疗组在12周研究期间具有与对照组相似的粘膜组织厚度改变。然而，长期随访表明在35周时治疗组具有比对照组减小的粘膜组织厚度。
使用ELISA，通过检测人IgG4检测来自每只动物的血清样品的药物水平(CPI-1697抗-IFNAR-1抗体)和灵长类-抗-人-抗体(PAHA)反应。正如图11A-11B中所示，在整个治疗期中维持了约50-270ng/ml血浆的药物水平，且PAHA水平较低或在大部分动物中未检测到(图12A-12B)。尽管所有动物接受了基于体重的相同剂量，但是观察到某些动物具有达3倍以上的较高CPI-1697循环水平。预先已经证实这一CPI-1697浓度范围可在体外灵长类研究中有效阻断IFNAR-1。I期中的两只动物(#8494和#52099)发生可检测到的PAHA反应，且在II期中的任何动物中没有观察到可检测到的PAHA反应(图12A-12B)。这些结果提示所用的给药方案，包括高起始剂量的CPI-1697没有引起对这种蛋白质(人抗体)产生显著的免疫反应。这两只动物还具有低药物水平(图11A-11B)。
通过流式细胞计量术检测白细胞上的IFNAR1水平，并将标准化的II期研究受体水平概括在图13中。没有获得I期研究的受体水平，因为那时FACS试验尚未优化。在治疗动物中干扰素受体阻断达到不同水平，不过并不完全。具有较高血清CPI-1697水平的动物倾向于具有较好的受体阻断作用。
概括的说，在I期和II期研究中，CPI-1697治疗都产生了超过患结肠炎绢毛猴的对照的体重增加的益处。具有较长CPI-1697治疗期的II期研究在腹泻得分和组织学得分，包括″活性″、″慢性″和″增生″的改善方面甚至具有更好的作用。在II期研究中，在阳性临床反应与较高循环水平的CPI-1697之间存在相关性。在无PAHA反应与改善的临床得分之间也存在正相关。在I期研究中未发现这类相关性。因在本研究中较小的样品大小的原因而不通过统计学方法检测这些相关性。全部这些结果表明使用针对IFNAR-1的人源化抗体治疗在结肠炎CTT中产生了临床改善。这种作用是长期的而非短促的，且倾向于持续超过治疗期，正如长期随访研究所证实的。II期中的长期治疗产生了强于较短期治疗的作用。在时间和血浆水平上与CPI-1697接触增加与较强的反应相关。
从上述描述中可以理解，尽管本文为解释目的描述了本发明的具体实施方案，但是可以在不脱离本发明实质和范围的情况下进行各种修改。因此，本发明并不受除待批权利要求外的限制。
权利要求
1.治疗炎症性肠病的组合物，包括(a)治疗有效量的1型干扰素拮抗剂；和(b)药物上可接受的载体。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述的炎症性肠病选自乳麋泻、克罗恩病或溃疡性结肠炎组成的组。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述的1型干扰素拮抗剂选自抗体、多肽和小分子组成的组。
4.权利要求3所述的组合物，其中所述的1型干扰素拮抗剂进一步含有化学修饰，所述的化学修饰选自与聚乙二醇缀合和与免疫球蛋白Fc区融合组成的组。
5.权利要求1所述的组合物，其中所述的1型干扰素拮抗剂为抗体且所述的抗体选自单克隆抗-1型干扰素受体抗体和单克隆抗-1型干扰素抗体组成的组。
6.权利要求5所述的组合物，其中所述的抗体选自非人抗体、嵌合抗体、人源化抗体和人抗体组成的组。
7.权利要求6所述的组合物，其中所述的非人抗体为64G12。
8.权利要求6所述的组合物，其中所述的人抗体为CPI-1697。
9.权利要求1所述的组合物，进一步包括选自免疫抑制剂、抗炎药、类固醇、免疫调节剂、细胞因子和TNF拮抗剂组成的组的治疗剂。
10.权利要求9所述的组合物，其中所述的免疫抑制剂选自硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢菌素、FK506、雷帕霉素和麦考酚酸吗乙酯组成的组。
11.权利要求9所述的组合物，其中所述的抗炎药选自5-氨基水杨酸、柳氮磺吡啶和奥沙拉嗪组成的组。
12.权利要求9所述的组合物，其中所述的类固醇选自皮质类固醇、糖皮质激素、泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、甲泼尼龙、地塞米松和ACTH组成的组。
13.权利要求9所述的组合物，其中所述的免疫调节剂选自PVAC、抗-CD40配体、抗-CD40、那他珠单抗、抗-VCAM1和抗-ICAM1组成的组。
14.权利要求9所述的组合物，其中所述的细胞因子为IL-10。
15.权利要求9所述的组合物，其中所述的TNF拮抗剂选自英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗和CDP870组成的组。
16.治疗患有炎症性肠病的患者的方法，包括对所述的患者给药治疗有效量的1型干扰素拮抗剂的步骤。
17.权利要求16所述的方法，其中所述的炎症性肠病选自乳麋泻、克罗恩病和溃疡性结肠炎组成的组。
18.权利要求16所述的方法，其中通过选自静脉内快速浓注、静脉内缓慢浓注和输注组成的组的途经给药所述的1型干扰素拮抗剂。
19.权利要求16所述的方法，其中通过选自皮下、肌内、透皮、真皮内和静脉内组成的组的途经给药所述的1型干扰素拮抗剂。
20.权利要求16所述的方法，其中通过选自吸入、经鼻咽和口服组成的组的粘膜递送途经给药所述的1型干扰素拮抗剂。
21.权利要求16所述的方法，其中以包括端值在内的0.1mg/kg体重-50mg/kg体重之间的剂量范围给药所述的1型干扰素拮抗剂。
22.权利要求21所述的方法，其中以包括端值在内的0.5mg/kg体重-10mg/kg体重之间的剂量范围给药所述的1型干扰素拮抗剂。
23.权利要求22所述的方法，其中所述的1型干扰素拮抗剂的给药剂量范围以包括端值在内的2mg/kg体重-5mg/kg体重之间的剂量范围给药所述的1型干扰素拮抗剂。
24.权利要求16所述的方法，其中以包括端值在内的每天一次和每月一次之间的频率给药所述的1型干扰素拮抗剂。
25.权利要求24所述的方法，其中以包括端值在内的每周两次和每两周一次之间的频率给药所述的1型干扰素拮抗剂。
26.权利要求24所述的方法，其中以约为每周一次的频率给药所述的1型干扰素拮抗剂。
27.权利要求16所述的方法，进一步包括给药第二种治疗剂，该治疗剂选自免疫抑制剂、抗炎药、类固醇、免疫调节剂、细胞因子和TNF拮抗剂组成的组。
28.治疗患有炎症性肠病的患者的方法，包括下列步骤(a)对所述的患者在第一时间点给药耐受剂量的第一种1型干扰素拮抗剂；和(b)对所述的患者在第二时间点给药治疗有效剂量的第二种1型干扰素拮抗剂。
29.权利要求28所述的方法，其中所述的第一种1型干扰素拮抗剂为抗-IFNAR抗体。
30.权利要求28所述的方法，其中所述的第二种1型干扰素拮抗剂为抗-1型干扰素抗体。
31.权利要求28所述的方法，其中所述第一种1型干扰素拮抗剂的所述耐受剂量足以预防或减轻诱导对反复给药第一种1型干扰素拮抗剂的IgG抗体反应。
32.权利要求28所述的方法，其中所述第一种1型干扰素拮抗剂的所述耐受剂量在包括端值在内的10mg/kg体重-50mg/kg体重之间。
33.权利要求32所述的方法，其中所述第一种1型干扰素拮抗剂的所述耐受剂量在包括端值在内的20mg/kg体重-40mg/kg体重之间。
34.权利要求33所述的方法，其中所述第一种1型干扰素拮抗剂的所述耐受剂量在包括端值在内的20mg/kg体重-25mg/kg体重之间。
35.权利要求28所述的方法，其中以包括端值在内的0.1mg/kg体重-10mg/kg体重的范围给药所述治疗有效剂量的所述第二种1型干扰素拮抗剂。
36.权利要求35所述的方法，其中以包括端值在内的0.2mg/kg体重-5mg/kg体重的范围给药所述治疗有效剂量的所述第二种1型干扰素拮抗剂。
37.权利要求36所述的方法，其中以包括端值在内的0.5mg/kg体重-2mg/kg体重的范围给药所述治疗有效剂量的所述第二种1型干扰素拮抗剂。
全文摘要
本发明公开了用于治疗炎症性肠病(IBD)，包括乳麋泻、克罗恩病和溃疡性结肠炎的组合物和方法。说明性的组合物包括一种或多种抗1型干扰素拮抗剂，诸如抗－1型干扰素受体抗体拮抗剂及其片段以及抑制1型干扰素与其受体(IFNAR)相互作用的多肽和小分子。
文档编号A61K39/395GK1777444SQ200480010595
公开日2006年5月24日 申请日期2004年4月23日 优先权日2003年4月23日
发明者L·B·皮克福德, C·R·贝宾顿, G·T·亚兰顿, D·金 申请人:梅达雷克斯公司