一种新的避孕药物的制作方法

专利名称：一种新的避孕药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种避孕药物的应用，特别是用低剂量雌激素(estrogen)和黄体酮(progesterone)作为长期口服避孕药的方法，含有低剂量雌激素类物质和黄体酮类物质的复方口服避孕药物制剂以及分别包装，联合使用的低剂量雌激素类物质和黄体酮类物质的口服避孕药物的包装药盒。
背景技术：
卵巢/月经的周期是一个复杂的过程。其基本特征可分为富含雌激素(estrogen)的卵泡期和在排卵后富含黄体酮(progesterone)的黄体期。卵泡期和黄体期各持续大约14天，因此形成28天的月经周期。子宫内膜可以随外周激素的改变而变化。
以月经开始的第一天作为月经周期的起始，在非妊娠的月经周期，前一月经周期形成的子宫内膜表层在5-7天的时间内因为黄体酮停止分泌而死亡脱落。卵巢中卵泡有规则的成熟导致外周循环中雌激素水平的上升，进而又导致新的子宫内膜的分化。
在月经周期的中间阶段，一般是在月经周期的第12-16天，大多数卵泡从事排卵活动，并且从分泌雌激素为主换成分泌黄体酮为主(卵巢黄体)。由于血中黄体酮水平的增加，使得增殖的子宫内膜转化成分泌状态。在这种状态下，组织的增殖明显降低，子宫内膜腺形成。从受孕后的第6-8天开始，生存的受精卵细胞继续胚胎分裂，子宫内膜的分泌腺与孕体可以相互作用而产生植入(着床)。
如果着床产生怀孕，胚胎将粘附并包埋在子宫内膜的分泌腺，开始产生人绒毛膜促性腺激素(HCG)。人绒毛膜促性腺激素进而刺激卵巢黄体的功能，例如，维持黄体酮的水平，在受孕月经周期没有月经来潮，受孕成功。
在非受孕月经周期，血中黄体酮的水平下降引起子宫内膜组织的脱落，从而开始新的月经周期。因为子宫内膜的增殖是为随后的妊娠作准备，所以可以通过对激素和子宫环境的调控起到避孕的作用，例如，已知雌激素可以通过负反馈降低卵泡刺激素(follicle stimulating hormone)的分泌。在某种特定的条件下，雌激素还可以抑制黄体生成激素(luteinizing hormone)的分泌，也是负反馈调节。在一般情况下，只在排卵前在血液循环中检测的雌激素的峰值可以使促性腺激素(gonadotropic hormones)的释放，导致排卵。性交后立即服用大剂量的雌激素可以起到避孕作用，其机理是干扰了精子的着床。
黄体酮也可以起到避孕的作用。孕激素后的内源性黄体酮可以使妊娠前的子宫内膜以及子宫颈和阴道细胞/组织周期性的改变。服用黄体酮使得子宫颈口的粘液稠密，从而阻止精子通过。黄体酮的服用也同时抑制了促黄体生成素(luteinizing hormone)的分泌，阻止排卵。
最普遍的避孕方法是在药片中同时包含雌激素和黄体酮，所以称作“复方口服避孕药”。
另外，避孕药可以只包含黄体酮。然而，只含黄体酮的避孕药比复方制剂具有更大的副作用，尤其更容易引起大出血。所以，“复方口服避孕药”仍然是今天的首选避孕药(Sheth et al.，Contraception 25243，1982).
当服用剂量较大时，传统的21天口服避孕药外加7天停药或安慰剂间隔具有较好的效果。当降低剂量，雌激素和黄体酮都会增加出血问题，特别是在口服避孕药的早期，而在一些病人这种影响会存在更长的时间。
自从出现雌激素-黄体酮复合制剂作为口服避孕药以来，雌激素的每天用量不断地降低。同时，黄体酮的服用量也在降低的同时，继续以雄激素为主。配方中做这样的配合已经被应用在多种疗法之中，包括单期和三期疗法。每一种疗法都有其优缺点。考虑到因雌激素所引发的凝血障碍的发病率和严重性，以及亲脂性的黄体酮在维持血液循环中高密度脂蛋白的优点，总体说来今天的口服避孕药要更加安全。
美国专利No.4,390,531阐述了一种三期疗法，每期使用大约20-40mcg乙炔雌二酮(ethinyl estradiol)，一期和三期使用0.3-0.8炔诺酮(norethindrone)，二期加倍炔诺酮的用量。三期共占用28天周期中的21天。欧洲公布的应用专利0 226 279认为，因为这种疗法与高发病率的突发性大出血存在相关性，所以使用相对较低剂量的乙炔雌二酮(10-50μg)和较高剂量的炔诺酮(0.5-1.5mg)代替三期疗法，雌激素在任何两期的用量不同。在剩余的另外约7天时间使用这一疗法。
美国专利No.5,098,714讲授了一种渗透性的口服避孕药。虽然每天服用一片，但实际上每片给药仍然是多期的。给药方式包括开始给予脉冲剂量的雌激素和黄体酮，随后给予后续补充的雌激素。
欧洲公布的专利应用0 253 607描述了单期避孕药服用方法，每片含0.008-0.03mg乙炔雌二酮和0.025-0.1mg的变异体(desogestrel，或相当量)，连续服用23-25天，最好24天，随后的2-5天停药。这种疗法的目的是为绝经前妇女提供激素替代的治疗和避孕保护，因为她们需要供给低剂量的雌激素和极低剂量的孕激素。
为了向绝经前的(35-50岁)健康非吸烟妇女低剂量的口服避孕药，美国药品与食品管理局的生殖与母亲健康药物咨询委员会根据积累的资料，建议每天口服避孕药含20-35.mu.g雌激素。日本正在首次对口服避孕药的安全性、效果和社会接受程度进行评价。
美国专利No.5,552,394描述了一种女性避孕法。它的特征是在28天周期中，连续单期服用雌激素-黄体酮复方23-25天，每天的剂量约相当于5-35mcg乙炔雌二醇和约0.025到10mg醋酸炔诺酮，重量比为1∶45。其特征是突发性出血的发病率下降。
在建立雌激素-黄体酮口服避孕方法时，必须面对两个主要的问题。第一，必须保持效果，第二，必须避免子宫内膜的出血。一般说来，最低剂量的商品化的避孕药物可以具备避孕效应，但是随着剂量的降低，出血问题上升，正如在停药星期的突发性出血或闭经(withdrawal amenorrhea。)本发明的目的是提供一种新的雌激素-黄体酮复方口服避孕药，既保存了药物的有效性，又控制了子宫内膜的出血。疗法通过一年几次停止/开始的转换增强了子宫的适应性，也使贫血病人减少了失血。月经间隔的减少方便了生活。通过下面的具体描述，这些发明的目标会变得非常明显。

发明内容
本发明提供一种含有雌激素类物质和黄体酮类物质的复方避孕药物制剂，该制剂由雌激素类物质和黄体酮类物质以及药物可接受的载体组成，在每一制剂单位中雌激素类物质的含量以乙炔雌二酮计算等于5-35mcg乙炔雌二酮的量，黄体酮类物质的含量以乙酸炔诺酮计算等于0.025-0.150mg的乙酸炔诺酮的量，其他为药物可接受的载体。本发明的复方避孕药物制剂，其中雌激素类药物和黄体酮类药物的量也可以是其他规格剂量，使每日服用剂量雌激素类药物和黄体酮类药物等于5-35mcg乙炔雌二酮的量和0.025-0.150mg的乙酸炔诺酮的量即可，如将制剂中的成分雌激素类药物和黄体酮类药物制成每一制剂单位剂量分别等于5-35mcg乙炔雌二酮的量的1/2和0.025-0.150mg的乙酸炔诺酮的量1/2这样的制剂，在服用时，每日服用各两个剂量即可。
本发明还提供一种药物包装盒，该包装盒中包装有两种药物，雌激素类药物和黄体酮类药物，两种药物分别包装后再组合包装在一起，成为本发明的组合包装盒。其中的雌激素类药物和黄体酮类药物每一制剂单位剂量分别等于5-35mcg乙炔雌二酮的量和0.025-0.150mg的乙酸炔诺酮的量，服用时每一种药物各服一个制剂单位，连续服用180-360天，随后3-5天停服。本发明的药物包装盒，其中雌激素类药物和黄体酮类药物也可以制成其他规格剂量的单位制剂，使每日服用剂量雌激素类药物和黄体酮类药物等于5-35mcg乙炔雌二酮的量和0.025-0.150mg的乙酸炔诺酮的量即可，如将雌激素类药物和黄体酮类药物制成每一制剂单位剂量分别等于5-35mcg乙炔雌二酮的量的1/2和0.025-0.150mg的乙酸炔诺酮的量1/2，在服用时，每日服用各两个剂量即可。以上所述雌激素类药物和黄体酮类药物可以是口服制剂，如片剂或胶囊制剂，这些药物和制剂是用常规的药物制剂的制备方法制备的。
本发明还描述了一种女性避孕方法，它是以女性每年的月经次数的降低为特征的。它是同女性避孕法相关的。该方法包括，每天服用的雌激素类物质和黄体酮类物质约分别等于5-35mcg乙炔雌二酮和0.025-0.150mg的乙酸炔诺酮的量，连续服用180-360天，随后3-5天停服。根据本发明的方法，在180天的规则服药和3天停药中，每年只有1-2次治疗和月经周期。以上避孕法可以通过服用本发明的复方药物制剂或本发明的药物包装盒来实施。
本发明的复合避孕药物制剂和药物包装盒中含有的雌激素类物质可以选自以下物质雌二醇的脂，雌激素酮和乙炔基雌二醇，包括它们的盐例如醋酸盐，硫酸盐，戊酸盐或安息香酸盐，雌性激素的类似物(conjugated equine estrogens，agnostic anti-estrogens)，和选择性雌激素受体调节剂，如雌二醇、雌酮、雌三醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、尼尔雌醇、妊马雌酮、己烯雌酚、氯烯雌醚、美雌醇、普鲁雌醚、丙酸己烯雌酚、甲己烯雌酚、己烷雌酚、溴醋己烷雌酚。
本发明的复合避孕药物制剂和药物包装盒中含有的黄体酮类物质可以选自以下物质黄体酮、甲羟孕酮、炔孕酮、环丙孕酮、普美孕酮、诺美孕酮、炔诺酮、甲地孕酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、奎孕醇、孕三烯酮、双炔失碳酯、氯地孕酮、次甲氯地孕酮、甲孕环酯、羟孕酮、庚炔诺酮、本发明优选的雌激素类物质和黄体酮类物质是乙炔雌二酮(ethinylestradiol)和乙酸炔诺酮(levonorgestrel)。这两种活性成分的重量比至少为1∶5。优选的乙炔雌二酮的量为10-20mcg，乙酸炔诺酮的量为0.05-0.150mg。别的雌激素类物质的用量等效于乙炔雌二酮。例如，30mcg乙炔雌二酮约相当于60mcg炔雌醇甲醇或者2000mg的17-beta-雌二醇。与此相同，别的黄体酮类物质应等效于乙酸炔诺酮，例如，3.5mg乙酸炔诺酮约等于1mg(desogestrel)和(3-ketodesogestre)l和大约0.7mg的(gestodene)。雌激素类物质和黄体酮类物质效力的相关性是已知的。以上给定的是乙炔雌二酮和乙酸炔诺酮数据，如果使用别的雌激素类物质和黄体酮类物质，根据等效的原则，用量需做调整。
本发明的复合避孕药物制剂或药物包装盒中的制剂以传统方式服用，包括口服和皮下注射以保持药物的活性。多数雌激素具有口服活性，所以推荐使用这种方式。
本发明的复合避孕药物制剂可制成的适合服用的制剂形式选自片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液注射剂、干燥的粉针剂。
本发明的复合避孕药物制剂或药物包装盒中的制剂在制成制剂时可以加入与生理上可接受的载体(辅料)。所述生理上可接受的载体选自以下物质甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的制剂，如果是口服，含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、湿润剂、防腐剂、助溶剂。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁、滑石粉。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性成分分布在整个使用大量填充剂的那些制剂中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将药物溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
用基本相同的方式制备胃肠外悬浮液，除了是将活性化合物悬浮在载体而不是将其溶解，而且在将其悬浮于无菌载体之前，用环氧乙烷对其进行消毒。表面活性剂或湿润剂可包括在此制剂中，以利于这种活性化合物的均匀分布。
本发明的复方避孕药物制剂，是片剂或胶囊制剂，每一片/粒含有5-35mcg乙炔雌二酮和0.025-0.150mg的乙酸炔诺酮。
本发明的药物包装盒，具体可以是，每盒中有两个包装瓶，其中一个瓶中有乙酸炔诺酮制剂175-355个单位，另一个瓶中有乙炔雌二酮制剂175-355个单位，其中乙炔雌二酮制剂，每一制剂单位含有5-35mcg的乙炔雌二酮，乙酸炔诺酮制剂，每一制剂单位含有0.025-0.150mg的乙酸炔诺酮。对于片剂或胶囊制剂的药物包装盒，每盒中有两个包装瓶，其中一个瓶中有乙酸炔诺酮片剂或胶囊剂175-355片/粒，另一个瓶中有乙炔雌二酮片剂或胶囊剂175-355片/粒，其中乙炔雌二酮制剂，每一片/粒含有5-35mcg的乙炔雌二酮，乙酸炔诺酮片/粒，每一片/粒含有0.025-0.150mg的乙酸炔诺酮。
制药方法可以参考各种文献，例如，“现代制药学”(Banker & Rhodes，MarcelDekker，Inc.1979；″Goodman & oilman’s The Pharmaceutical Basis ofTherapeutics″，6th Edition，MacMillan Publishing Co.，New York 1980)等等可作参考。
本发明的复方药物制剂可以用盒装的形式供应。每盒推荐含175片药物，可以多至355片，以供连续服用。推荐的服法为每天服用雌激素和黄体酮片剂，至少连续175天，对于本发明的组合包装盒，每盒推荐含雌激素类药物175片，可以多至355片，黄体酮类药物175片，可以多至355片，以供两者联合连续服用。推荐的服法为每天服用雌激素和黄体酮片剂，至少连续175天，以下通过实验数据进一步阐述本发明的有益效果。
实验例1使用合乎要求的动物进行了试验。标准符合美国国立卫生研究院的“实验动物应用指南”，美国公共卫生服务部“实验动物应用规范”。
实验选择10只具有正常月经周期(研究开始前一个月28.9+3.1天)的成年雌性猕猴(macaca fasicularis)。它们的自发月经期为3.4+1.4天。平均体重为4.9+1.1kg(X.+.SEM)。在控制的环境中(12 hours of light and23.degree.C.)单独饲养。喂食商品化的灵长动物饲料(Purina，St.Louis，Mo.)以及水。
猴子随机平均分成两组(N＝5each)。研究从预处理的月经周期开始。在下一个自发的月经来潮，连续接受极低剂量口服避孕药60天，3天停止治疗，或是连续服用84天，停止7天。这种疗法连续进行3次。
每天收集股动脉的血，血清冷冻保存。使用放射免疫(RIA)方法分析雌二醇，黄体酮，FSH和LH在治疗前、治疗后以及治疗周期中每个第3天的浓度。服药间期不做分析。每天使用阴道棉签检测出血特征以分辨自发性月经，月经回潮，突发性出血或隐退性无月经。突发性出血定义为在最后服用避孕药或是在非治疗的自发性月经周期，在前8天阴道外可见血液。
因为目的是测试口服避孕药的超低计量，药物被调整到适合于比人更小的实验室灵长类动物。乙炔雌二酮剂量为1.2ug/天，而乙酸炔诺酮的剂量是0.06mg/天。实验将商品化的单期药片(Loestrin 1/20，Parke Davis，Morris Plains，N.J.)磨成粉末，原药含有1mg的乙酸炔诺酮和20.mu.g的乙炔雌二酮每片，包装为21天剂量，富含7天含铁安慰剂。
为了和人具有可比性，猴子每天的接受剂量(猴子的体重约为5kg，妇女的体重约为50kg)大约为12.mu.g乙炔雌二酮和0.6mg乙酸炔诺酮。所以，这种超低剂量的雌激素-黄体酮避孕药比现行美国和欧洲市场商品化的最低剂量的雌激素口服避孕药降低了40％。
考虑连续84天超低剂量加一个7天停药间隔期，与传统的商品化的Loestrin 1/20的21天疗法相比，每年多出63，每年的服药量减少了26％。
实验例2-5实验例1的实验使用以下的雌激素和黄体酮组合得到了重复实验例雌激素类物质 黄体酮类物质治疗天数2 炔雌醇甲酯乙酸炔诺酮 84(mestranol) (levonorgestrel)3 17-beta-estradiol 3-keto-desogestrel 110
ethinyl4Estradiol ethinyl Desogestrel 805Estradiol mestranol Gestodone60本发明所陈述的方法、制剂和成分可用任何临床、医学和药学技术方法验证。以上所描述的具体的实验是为了阐述此发明。各种改变在遵循其基本思想和范围的前提下进行各种修改。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明。这些实施例的作用只是说明而不是为了限制本发明的应用范围。
实施例1每片含有0.025mg的乙酸炔诺酮和5mcg乙炔雌二酮片剂的制备取25mg乙酸炔诺酮和5mg乙炔雌二酮，加入淀粉50g，羧甲基纤维素50g、用累进法混合均匀，75％乙醇为润湿剂，混匀，湿法制粒，烘干、整粒，加入1％硬酯酸镁，混匀压片，压出1000片。
实施例2含有0.150mg的乙酸炔诺酮和35mcg乙炔雌二酮胶囊剂的制备取150mg乙酸炔诺酮和35mg乙炔雌二酮，加入淀粉50g，羧甲基纤维素50g、用累进法混合均匀，75％乙醇为润湿剂，混匀，湿法制粒，烘干、整粒，加入1％硬酯酸镁，装胶囊1000粒。
实施例3含有0.150mg的乙酸炔诺酮和35mcg乙炔雌二酮糖衣片剂的制备取150mg乙酸炔诺酮和35mg乙炔雌二酮，加入淀粉50g，羧甲基纤维素50g、用累进法混合均匀，75％乙醇为润湿剂，混匀，湿法制粒，烘干、整粒，加入1％硬酯酸镁，混匀压片，压出1000片。用蔗糖糖浆，滑石粉，食用色素混合后，糖衣锅包糖衣。
实施例4
含有0.025mg的乙酸炔诺酮和5mcg乙炔雌二酮肠溶衣片剂的制备取25mg乙酸炔诺酮和5mg乙炔雌二酮，加入淀粉50g，羧甲基纤维素50g、用累进法混合均匀，75％乙醇为润湿剂，混匀，湿法制粒，烘干、整粒，加入1％硬酯酸镁，混匀压片，压出1000片，包肠溶衣。
实施例5组合包装盒的制备，每盒中有两个包装瓶，其中一个瓶中有0.025mg的乙酸炔诺酮片剂175片，另一个瓶中有5mcg乙炔雌二酮片剂175片。
实施例6组合包装盒的制备，每盒中有两个包装瓶，其中一个瓶中有0.150mg的乙酸炔诺酮片剂175片，另一个瓶中有35mcg乙炔雌二酮片剂175片。
实施例7组合包装盒的制备，每盒中有三个包装瓶，其中一个瓶中有0.025mg的乙酸炔诺酮片剂175片，另一个瓶中有5mcg乙炔雌二酮片剂175片，第3个瓶中有3片安慰剂。
实施例8组合包装盒的制备，每盒中有三个包装瓶，其中一个瓶中有0.025mg的乙酸炔诺酮片剂355片，另一个瓶中有5mcg乙炔雌二酮片剂355片，第3个瓶中有5片安慰剂。
实施例9每片含有0.025mg的乙酸炔诺酮片剂的制备取25mg乙酸炔诺酮，加入淀粉50g，羧甲基纤维素50g、用累进法混合均匀，75％乙醇为润湿剂，混匀，湿法制粒，烘干、整粒，加入1％硬酯酸镁，混匀压片，压出1000片。
实施例10每片含有5mcg乙炔雌二酮片剂的制备取5mg乙炔雌二酮，加入淀粉50g，羧甲基纤维素50g、用累进法混合均匀，75％乙醇为润湿剂，混匀，湿法制粒，烘干、整粒，加入1％硬酯酸镁，混匀压片，压出1000片。
权利要求
1.一种含有雌激素类物质和黄体酮类物质的复方避孕药物制剂，该制剂由雌激素类物质和黄体酮类物质以及药物可接受的载体组成，在每一制剂单位中雌激素类物质的含量以乙炔雌二酮计算等于5-35mcg乙炔雌二酮的量，黄体酮类物质的含量以乙酸炔诺酮计算等于0.025-0.150mg的乙酸炔诺酮的量，其他为药物可接受的载体。
2.权利要求1的复方避孕药物制剂，其中雌激素类物质选自乙炔雌二酮、雌二醇的脂、雌激素酮、乙炔基雌二醇、雌二醇、雌酮、雌三醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、尼尔雌醇、妊马雌酮、己烯雌酚、氯烯雌醚、美雌醇、普鲁雌醚、丙酸己烯雌酚、甲己烯雌酚、己烷雌酚、溴醋己烷雌酚或它们的醋酸盐、硫酸盐，戊酸盐或安息香酸盐，黄体酮类物质选自乙酸炔诺酮、黄体酮、甲羟孕酮、炔孕酮、环丙孕酮、普美孕酮、诺美孕酮、炔诺酮、甲地孕酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、奎孕醇、孕三烯酮、双炔失碳酯、氯地孕酮、次甲氯地孕酮、甲孕环酯、羟孕酮、庚炔诺酮。
3.权利要求1的复方避孕药物制剂，是口服药物制剂，每一制剂单位含有5-35mcg乙炔雌二酮和0.025-0.150mg的乙酸炔诺酮。
4.权利要求1的复方避孕药物制剂，是片剂或胶囊制剂，每一片/粒含有5-35mcg乙炔雌二酮和0.025-0.150mg的乙酸炔诺酮。
5.一种药物包装盒，该包装盒中装有两种药物制剂，一种为由雌激素类物质制成的药物制剂，另一种为黄体酮类物质制成的药物制剂，两种药物制剂分开包装，再组合包装在一起形成组合包装盒，其中的雌激素类药物每一制剂单位的含量以乙炔雌二酮计算等于5-35mcg乙炔雌二酮的量，黄体酮类药物每一制剂单位的含量以乙酸炔诺酮计算等于0.025-0.150mg的乙酸炔诺酮的量。
6.权利要求5的包装盒，其中雌激素类物质选自乙炔雌二酮、雌二醇的脂、雌激素酮、乙炔基雌二醇、雌二醇、雌酮、雌三醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、尼尔雌醇、妊马雌酮、己烯雌酚、氯烯雌醚、美雌醇、普鲁雌醚、丙酸己烯雌酚、甲己烯雌酚、己烷雌酚、溴醋己烷雌酚或它们的醋酸盐、硫酸盐，戊酸盐或安息香酸盐，黄体酮类物质选自乙酸炔诺酮、黄体酮、甲羟孕酮、炔孕酮、环丙孕酮、普美孕酮、诺美孕酮、炔诺酮、甲地孕酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、奎孕醇、孕三烯酮、双炔失碳酯、氯地孕酮、次甲氯地孕酮、甲孕环酯、羟孕酮、庚炔诺酮。
7.权利要求5的包装盒，每盒中有两个包装瓶，其中一个瓶中有乙酸炔诺酮制剂175-355个单位，另一个瓶中有乙炔雌二酮制剂175-355个单位，其中乙炔雌二酮制剂，每一制剂单位含有5-35mcg的乙炔雌二酮，乙酸炔诺酮制剂，每一制剂单位含有0.025-0.150mg的乙酸炔诺酮。
8.权利要求5的包装盒，每盒中有两个包装瓶，其中一个瓶中有乙酸炔诺酮片剂或胶囊剂175-355片/粒，另一个瓶中有乙炔雌二酮片剂或胶囊剂175-355片/粒，其中乙炔雌二酮制剂，每一片/粒含有5-35mcg的乙炔雌二酮，乙酸炔诺酮片/粒，每一片/粒含有0.025-0.150mg的乙酸炔诺酮。
9.权利要求5的包装盒，其中还包装有安慰剂。
10.一种女性避孕方法，该方法包括，每天服用的雌激素类物质和黄体酮类物质分别等于5-35mcg乙炔雌二酮的量和0.025-0.150mg的乙酸炔诺酮的量，连续服用180-360天，随后3-5天停服。
全文摘要
本发明涉及一种新的避孕药物的应用，特别是用低剂量雌激素(estrogen)和黄体酮(progesterone)作为长期口服避孕药的方法，含有低剂量雌激素类物质和黄体酮类物质的复方口服避孕药物制剂以及分别包装，联合使用的低剂量雌激素类物质和黄体酮类物质的口服避孕药物的包装药盒。
文档编号A61K31/56GK1672685SQ200410029600
公开日2005年9月28日 申请日期2004年3月26日 优先权日2004年3月26日
发明者董可文 申请人:董可娟