专利名称：：一种含有左炔诺孕酮的紧急避孕药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有左炔诺孕酮的紧急避孕药物组合物，用于性交后紧急避孕，并提供了该药物组合物的制备方法。
背景技术：
：左炔诺孕酮，其英文名为Levonorgestrel，其化学名其化学名称分别为(-)-13-乙基-17羟基-18，19-双去甲基-17a-孕甾-4烯-20-炔-3-酮，其结构式如下分子式C21H2802，分子量312.47左炔诺孕酮是一种孕激素，能负反馈抑制促卵泡激素和促黄体生成素的生成，从而抑制排卵，增加子宫颈分泌物粘度，在临床上广泛应用于紧急避孕，具有良好的效果。现有方法制备的左炔诺孕酮口服固体制剂通常存在着下列缺陷溶出度低(部分厂家左炔诺孕酮溶出度只有标示量的30%45%)、药物吸收差、生物利用度低、事后紧急避孕效果差等。因此，为了保证事后紧急避孕药的效果，目前国内外市售的左炔诺孕酮口服固体制剂均采用了较高剂量，总剂量为1.5mg，单次口服1.5mg—片或者双次口服0.75mg一片。由于使用了较高的剂量而引发的较多的不良反应，文献报道，两种服药方法，恶心、困倦、下腹痛、头痛等不良反应发生率均>10%，具体如下表。(TheLancet2002,360:1803-1810;Contrac印tion2002,66:269-273;TheLancet1998,352:428-433)。不良反应0.75mg组1.5mg组恶心22.9%24.3%呕吐8.4%7.8%困倦13.9%12.6%下腹痛18.3%15.6%头痛14.5%21.3%4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>故降低活性成份剂量是事后紧急避孕药领域研究的主要方向之一。对于低溶解度-高通透性药物(如左炔诺孕酮)，药物的溶出度可能是药物吸收的限速步骤，可能存在较好的体内-体外关系(IVIVC)，其体外溶出水平可能代表了体内生物利用度(美国FDA《口服固体制剂溶出度试验技术指导原则2009》)。对于提高难溶性药物的溶出问题，现常用方法有微粉化原料、制备固体分散体、加入有机溶剂等方式。例如，部分厂家将原料微粉化处理后，左炔诺孕酮片l小时的溶出度约为60%，在一定程度上提高了其生物利用度。然而，微粉化技术对设备有特殊要求，难以操作，生产人员粉尘暴露时间长，环境和职业的安全性受到威胁。而制备固体分散体工艺过程相对复杂，药物老化现象层出不穷，药物不稳定，难以保证药品质量。加入有机溶剂能够增加药物溶出度，但是有机溶剂对人体有害，因此需严格控制残留。同时，这些方法对于提高左炔诺孕酮体外溶出度的总体效率非常有限，达不到显著改善药物体外溶出度的要求。为解决甾体药物的溶出问题，以达到提高甾体药物的生物利用度，降低甾体药物的使用剂量，减少个体差异及不良反应的目的，许多相关研究均披露了相关研究方法及思路。如，中国专利申请号200810016477提供了一种左炔诺孕酮滴丸及其制备方法。按照该发明所述，可以通过固体分散体提出溶出度。但是，该专利中的体外溶出度是在加入助溶剂十二烷基硫酸钠溶液中测得的，而此含有助溶剂的体外溶出度与体内生物利用度是不具有关联性的，从而不能反映其真实溶出度情况。同时该发明产品也未能降低左炔诺孕酮事后紧急避孕的使用剂量。
发明内容本发明所要解决的技术问题是提供一种含有低剂量左炔诺孕酮但并不降低避孕效果的事后紧急避孕药物组合物。所述的药物组合物中，用于紧急避孕的单次用药的药物剂量单元中含有的左炔诺孕酮的用量由常规的1.5mg降低至1.00-1.25mg，双次给药的药物剂量单元中含有的左炔诺孕酮的用量由常规的0.75mg降低至0.50-0.625mg。相对于现有市售制剂，本发明提高了左炔诺孕酮的溶出度，从而将市售制剂的剂量相应降低后其体内生物利用度仍能够于市售制剂等效，即紧急避孕的效果不变，但因为降低了剂量而可以减少个体差异及不良反应发生率或程度，因此具有重要的临床意义。本发明同时提供了所述药物组合物制备方法及该药物组合物在制备治疗紧急避孕药物中的用途。具体技术方案如下。—种含有左炔诺孕酮的紧急避孕药物组合物，其特征在于每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮1.00-1.25mg，用于紧急避孕时单次用药，每次使用一个药物剂量单元；或每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮的用量为上述药物剂量单元用量的一半，即0.50-0.625mg，用于紧急避孕时2次用药，每次使用一个药物剂量单元。对于单次用药或者2次用药，其首次用药的时间均为性交后72内小时内。所述的紧急避孕药物组合物的左炔诺孕酮按中国药典2005年二部附录XC第一法进行溶出试验，采用37t:水为溶出介质，桨法，100转/分钟。测得的溶出度不低于70%;优选的，溶出度为75%;更优选的，溶出度为80%;最为优选的，溶出度不低于85%。作为本发明优选的技术方案，其特征在于每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮1.OOmg，紧急避孕时单次用药，每次使用一个药物剂量单元；或每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮的用量为上述药物剂量单元用量的一半，即为0.50mg，紧急避孕时2次用药，每次使用一个药物剂量单元。作为本发明优选的技术方案，其特征在于每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮1.10mg，紧急避孕时单次用药，每次使用一个药物剂量单元；或每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮的用量为上述药物剂量单元用量的一半，即为0.55mg，紧急避孕时2次用药，每次使用一个药物剂量单元。作为本发明的另一优选的技术方案，其特征在于每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮1.20mg，紧急避孕时单次用药，每次使用一个药物剂量单元；或每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮的用量为上述药物剂量单元用量的一半，即为0.6mg，紧急避孕时2次用药，每次使用一个药物剂量单元。作为本发明的再一优选的技术方案，其特征在于每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮1.25mg，紧急避孕时单次用药，每次使用一个药物剂量单元；或每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮的用量为上述药物剂量单元用量的一半，紧急避孕时2次用药，每次使用一个药物剂量单元。本发明所述的紧急避孕药物组合物，其特征在于还可包括药学上可接受的载体组成的药物制剂。该药物制剂形式可为固体口服制剂，包括普通片剂，分散片，口崩片，颗粒剂，胶囊剂等。本发明提供的所述含有左炔诺孕酮的紧急避孕药物组合物的制备方法，包括如下步骤(1)将左炔诺孕酮溶解于有机溶剂中，形成混合溶解物A;(2)在所述混合溶解物A中加入结晶抑制剂，溶解形成混合溶解物B;(3)将混合溶解物B与惰性载体混合，制粒，形成混合物C;(4)干燥混合物C，得混合物D;(5)将混合物D与药学上可接受的药物载体混合，得混合物E;(6)将混合物E制成药物剂量单元。优选的，所述的左炔诺孕酮、有机溶剂、结晶抑制剂、惰性载体的重量份比为1:520:515:50300，其溶出度>70%。比较优选的，所述的左炔诺孕酮、有机溶剂、结晶抑制剂、惰性载体的重量份比为1:1015:56:80-130，其溶出度>80%。优选的，在上述制备步骤(6)中，将混合物E填充入胶囊制成胶囊剂量单元。也可将混合物E压片制成片剂剂量单元。所述的有机溶剂本发明通过左炔诺孕酮在不同溶剂中的溶解度试验寻找合适的有机溶剂。结果表明，在丙酮、乙酸乙酯、乙醚，正丁醇、异丙醇、乙醇、氢化植物蓖麻油、植物油、或聚氧乙烯蓖麻油中，左炔诺孕酮的溶解度为<0.lg/10ml;在N-N二甲基甲酰胺、甲酰胺、二甲基亚砜中溶解度为0.5glg/10ml;在三氯甲烷、二氯甲烷中的溶解度为>lg/10ml。本发明采用左炔诺孕酮的溶解度>0.5g/10ml的有机溶剂作为优选的有机溶剂，以有利于制粒和保持片重在合理的范围。所述的结晶抑制剂本发明通过实验还发现，通过加入结晶抑制剂形成混合溶解物B，可以防止左炔诺孕酮在制粒和干燥时重新结晶而影响溶出。本发明所述的结晶抑制剂选自聚维酮K30、泊洛沙母、聚维酮K17、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或多种。所述的惰性载体使用有机溶剂增加药物的溶出度为常用技术，但是选取合适的有机溶剂(溶解度高、毒性小)，同时控制成品中有机溶剂的残留量是非常重要的。本发明发现，在上述混合溶解物B中加入一定量的特定惰性载体形成混合溶解物C，能够使有机溶剂残留控制在限度范围下。本发明所述的惰性载体选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉、预交化淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、聚维酮、和低取代羟丙甲纤维素中的一种或多种。所述干燥的方式包括烘箱加热、减压干燥、冷冻干燥、沸腾干燥、红外干燥等。鉴于实验室及生产常用设备为烘箱干燥、减压干燥、沸腾干燥，固优选这几种干燥方式。所述的药学上可接受的药物载体为了制备合适的剂量单元，可在上述混合物D中加入适宜的药学上可接受的药物载体如崩解剂、润滑剂等以制成片剂或胶囊等口服固体制剂。如可以加入崩解剂如淀粉、立崩、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮，优选立崩和羧甲基淀粉钠。可以加入润滑剂如微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙等。优选硬脂酸镁和硬脂酸牵丐。本发明所述的含有左炔诺孕酮的紧急避孕药物组合物可以用于在制备治疗紧急避孕药物中的用途。本发明的优点在于，在生产过程中加入有机溶剂从而使左炔诺孕酮充分溶解，进而能够使左炔诺孕酮口服固体制剂的溶出度提高(>70%)。用本发明制备的左炔诺孕酮口服固体制剂提高了其生物利用度，规格为1.00-1.25mg的一个左炔诺孕酮口服固体制剂剂量单元，或者规格为0.50-0.625mg的一个左炔诺孕酮口服固体制剂剂量单元，分别与市售的1.5mg左炔诺孕酮口服固体制剂一片和市售的0.75mg左炔诺孕酮口服固体制剂一片相比，能够达到体外溶出度相同和体内生物利用度等效，因此能够将事后紧急避孕所需服用的总剂量(现市售药物所需服用的总剂量为1.5mg)降低至1.00-1.25mg，从而减少个体差异以及减少诸如恶心、困倦、下腹痛、头痛等不良反应，具有重要的临床意义。本发明的另一创新之处在于，为了控制有机溶剂残留，本发明在生产过程中加入适当惰性载体，从而使有机溶剂的残留量在限度要求以下。本发明的制备方法操作简单，对设备要求不高，便于生产，质量稳定。本发明的制备方法还适合于所有包括甾体激素的制剂。具体实施例方式用下列实施例具体阐述本发明，但并不对本发明的原理、方法或适用范围构成任何限制。2.0g三氯甲烷30ml聚维酮K3020g羟丙基纤维素10g、甘露醇70g、糊精20g和微晶纤维素50g药学羧甲基淀粉钠4.8g和硬脂酸镁1.6g实施例1处方左炔诺孕酮有机溶剂结晶抑制剂惰性载体上可接受的药物载体制备方法(1)将左炔诺孕酮加入到有机溶剂中溶解，形成混合溶物A;(2)在A中加入结晶抑制剂，形成混合溶解物B;(3)将B缓缓加入到惰性载体中，制粒(切1500rpm/min，搅拌桨250rpm/min)，形成混合物C;(4)75t:干燥C23小时，溶剂残留不得过限度，得混合物D，过40目筛整粒；(5)将混合物D与药学上可接受的药物混合，混合10min，得混合物E;(6)将E压成规格为每个剂量单位含有左炔诺孕酮为1.10mg(Al)，1.20mg(A2)，0.60mg(A3)，或0.55mg(A4)的片剂；或者灌装成相应规格的胶囊A5、A6、A7、A8。实施例2处方左炔诺孕酮有机溶剂结晶抑制剂惰性载体学上可接受的药物载体制备方法步骤将(1)至(5)如实施例1，步骤(6)为将E压成规格为1.10mg(Bl)或1.20mg(B2)的片剂或者灌装成相应规格的胶囊B3、B4。实施例3处方左炔诺孕酮2.Og有机溶剂二甲基亚砜30ml结晶抑制剂聚维酮K1710g2.Og二氯甲烷30ml聚维酮K3020g甲基纤维素10g、甘露醇70g、糊精20g和微晶纤维素50g药羧甲基淀粉钠4.8g和硬脂酸镁1.6g8乙基纤维素10g、甘露醇70g、糊精20g和微晶纤维素50g药羧甲基淀粉钠4.8g和硬脂酸镁1.6g惰性载体学上可接受的药物载体0079]制备方法0080]步骤将(1)至(5)如实施例1，步骤(6)为将E压成规格为1.10mg(Cl)或.20mg(C2)的片剂或者灌装成相应规格的胶囊C3、C4。0081]实施例4处方左炔诺孕酮2.Og有机溶剂NN二甲基甲酰氨30ml结晶抑制剂聚维酮K1710g惰性载体乳糖10g、甘露醇70g、糊精20g和微晶纤维素50g0082]0083]0084]0085]0086]0087]0088]0089]药学上可接受的药物载体羧甲基淀粉钠4.8g和硬脂酸镁1.6g2.Og甲酰氨20ml聚维酮K3020g羟丙基纤维素5g、甘露醇35g、糊精10g和糖粉25g羧甲基淀粉钠2.4g和硬脂酸镁0.8g制备方法步骤将(1)至(5)如实施例1，步骤(6)为将E压成规格为1.10mg(Dl)或.20mg(D2)的片剂或者灌装成相应规格的胶囊D3、D4。0090]实施例5处方左炔诺孕酮有机溶剂结晶抑制剂惰性载体药学上可接受的药物载体制备方法步骤将(1)至(5)如实施例1，步骤(6)为将E压成规格为1.10mg(El)或.20mg(E2)的片剂或者灌装成相应规格的胶囊E3、E4。00"]实施例6处方左炔诺孕酮2.Og有机溶剂NN二甲基甲酰氨6ml结晶抑制剂聚维酮K3020g惰性载体泊洛沙母5g，羟丙基纤维素5g、甘露醇35g、糊精10g和糊精25g药学上可接受的药物载体羧甲基淀粉钠2.4g和硬脂酸镁0.8g制备方法步骤将(1)至(5)如实施例1，步骤(6)为将E压成规格为1.10mg(Fl)或.20mg(F2)的片剂或者灌装成相应规格的胶囊F3、F4。0108]用本发明制备的左炔诺孕酮制剂进行相关试验。0109]以下试验所用的对比制剂为(mo]市售制剂1:安婷，1.5mg市售制剂2:保时婷，O.75mg0091]0092]0093]0094]0095]0096]0097]0098]0100]0101]0102]0103]0104]0105]0106]0107]91、溶出度试验溶出度试验，取本发明实施例1-6的制剂一片和市售制剂1、市售制剂2各一片，按照2005年二部附录XC第一法进行溶出试验，结果本发明制剂溶出度均大于70X，比市售制剂高，结果见表l。表1本发明制剂和市售制剂的体外溶出度实验结果对比<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>2、药代试验2.1相同规格，不同溶出度药物的代谢动力学研究取本发明实施例制剂Al(l.10mg)，Bl(l.10mg)，Cl(1.10mg)，取家犬6只，分别单次空腹灌胃本发明制剂Al、Bl、Cl，采用高效液相色谱-质谱法测定不同时间血浆中左炔诺孕酮的血药浓度，测得平均代谢动力学参数。具体结果见表2。表2本发明制剂A1、B1、C1的药动学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结果表明，在相同规格的三个试制药物中，溶出度高的药物生物利用度也高。如药物制剂A1的体外溶出度为85.0X，较B1、C1高，对应的体内生物利用度也较B1，C1高。2.2市售制剂1与本发明试制药物的药物代谢动力学研究取本发明实施例制剂Al(l.10mg)、A2(1.20mg)和市售制剂1各一片，取家犬6只，分别单次空腹灌胃本方法制剂Al、A2和和市售制剂1，采用高效液相色谱_质谱法测定不同时间血浆中左炔诺孕酮的血药浓度，测得平均代谢动力学参数。具体结果见表3。表3本发明制剂Al，A2和市售制剂1的药动学参数比较<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结果表明本发明制剂Al(1.10mg)和A2(1.20mg)的AUC。—。。，、AUC。—24，、Tmax、C隨均在市售制剂1生物利用度的80%120%范围之间，三种制剂生物等效。2.3市售制剂2与试制药物的药物代谢动力学研究取本发明实施例制剂A3(0.60mg)和A4(0.55mg)和市售制剂3各一片，同2.2的方法测定左炔诺孕酮药代动力学参数。结果如表4:表4本发明制剂A3、A4和市售制剂2的药代动力学参数比较<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>结果表明处方制剂A3(0.60mg)和A4(0.55mg)的AUC。—。。，、AUC。—24，、Tmax、C隨均在市售制剂2生物利用度的80%125%范围之间，三种制剂生物等效。口服固体制剂的生物等效性代表了体内的疗效。因此用本发明方法制备的左炔诺孕酮口服剂量单元可将左炔诺孕酮事后紧急避孕的总剂量降低至1.00-1.25mg。3、有机溶剂残留测定按照中国药典2005版附录VIIIP残留溶剂测定法测定本发明实施例的A1、Bl、C1、D1、E1、F1制剂的有机溶剂残留。结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>上述结果表明，本发明制备方法制备的左炔诺孕酮能够使有机溶剂的残留量控制在限度要求以下。权利要求一种含有左炔诺孕酮的紧急避孕药物组合物，其特征在于每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮1.00-1.25mg，紧急避孕时单次用药，每次使用一个药物剂量单元；或每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮的用量为上述药物剂量单元用量的一半，紧急避孕时2次用药，每次使用一个药物剂量单元。2.根据权利要求1所述的紧急避孕药物组合物，其特征在于按中国药典2005年二部附录XC第一法进行溶出试验，左炔诺孕酮溶出度不低于70%。3.根据权利要求2所述的紧急避孕药物组合物，其特征是对于单次用药或者2次用药，其首次用药的时间为性交后72内小时内。4.根据权利要求3所述的紧急避孕药物组合物，其特征在于每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮l.OOmg，紧急避孕时单次用药，每次使用一个药物剂量单元；或每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮的用量为上述药物剂量单元用量的一半，紧急避孕时2次用药，每次使用一个药物剂量单元。5.根据权利要求3所述的紧急避孕药物组合物，其特征在于每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮1.10mg，紧急避孕时单次用药，每次使用一个药物剂量单元；或每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮的用量为上述药物剂量单元用量的一半，紧急避孕时2次用药，每次使用一个药物剂量单元。6.根据权利要求3所述的紧急避孕药物组合物，其特征在于每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮1.20mg，紧急避孕时单次用药，每次使用一个药物剂量单元；或每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮的用量为上述药物剂量单元用量的一半，紧急避孕时2次用药，每次使用一个药物剂量单元。7.根据权利要求3所述的紧急避孕药物组合物，其特征在于每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮1.25mg，紧急避孕时单次用药，每次使用一个药物剂量单元；或每一药物剂量单元中含有左炔诺孕酮的用量为上述药物剂量单元用量的一半，紧急避孕时2次用药，每次使用一个药物剂量单元。8.—种含有权利要求l-7任一权利要求所述的紧急避孕药物组合物，其特征在于还包括药学上可接受的载体组成的药物制剂。9.根据权利要求8所述的紧急避孕药物组合物，其特征在于药物制剂形式为固体口服制剂。10.根据权利要求9所述的紧急避孕药物组合物，其特征在于固体口服制剂为片剂，颗粒剂，胶囊剂。11.一种制备含有权利要求i-io任一所述的紧急避孕药物组合物的制备方法，其特征在于所述的药物剂量单元的制备过程包括(1)将左炔诺孕酮溶解于有机溶剂中，形成混合溶解物A;(2)在所述混合溶解物A中加入结晶抑制剂，溶解形成混合溶解物B;(3)将混合溶解物B与惰性载体混合，制粒，形成混合物C;(4)干燥混合物C，得混合物D;(5)将混合物D与药学上可接受的药物载体混合，得混合物E;(6)将混合物E制成药物剂量单元。12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的左炔诺孕酮、有机溶剂、结晶抑制剂、惰性载体的重量份比为1:520:515:50300。13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于左炔诺孕酮、有机溶剂、结晶抑制剂、惰性载体的重量份比为i:ioi5:56:80-i30。14.根据权利要求11-13任一所述的制备方法，其特征在于将混合物E填充入胶囊制成胶囊剂量单元。15.根据权利要求11-14任一所述的制备方法，其特征在于将混合物E压片制成片剂剂量单元。16.根据权利要求11-13任一所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲酰胺中的一种或多种。17.根据权利要求16任一所述的制备方法，其特征在于所述的结晶抑制剂选自聚维酮K30、泊洛沙母、聚维酮K17、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或多种。18.根据权利要求17任一所述的制备方法，其特征在于所述惰性载体选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉、预交化淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、聚维酮、低取代羟丙甲纤维素中的一种或多种。19.根据权利要求18任一所述的制备方法，其特征在于所述的药学上可接受的药物载体为崩解剂和/或润滑剂。20.根据权利要求19任一所述的制备方法，其特征在于将混合物E填充入胶囊制成胶囊剂量单元。21.根据权利要求19任一所述的制备方法，其特征在于将混合物E压片制成片剂剂量单元。22.权利要求1-21任一所述的含有左炔诺孕酮的紧急避孕药物组合物在制备治疗紧急避孕药物中的用途。全文摘要本发明涉及一种含有低剂量左炔诺孕酮但并不降低避孕效果的事后紧急避孕药物组合物。所述的药物组合物中，用于紧急避孕的单次用药的药物剂量单元中含有的左炔诺孕酮的用量由常规1.5mg降低至1.00-1.25mg，双次给药的药物剂量单元中含有的左炔诺孕酮的用量由常规0.75mg降低至0.50-0.625mg。相对于常规的用药剂量，本发明降低了左炔诺孕酮的使用剂量，减少了个体差异及不良反应，具有重要的临床意义。本发明同时提供了所述药物组合物制备方法及该药物组合物在制备治疗紧急避孕药物中的用途。文档编号A61P15/18GK101732324SQ20091021575公开日2010年6月16日申请日期2009年12月31日优先权日2009年12月31日发明者卢智俊,彭贵子,李晖莹申请人:广州朗圣药业有限公司