专利名称：一种含有匹多莫德的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含有匹多莫德的药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
匹多莫德为免疫促进剂，既能促进非特异性免疫反应又促进特异性免疫反应。匹多莫德 可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝分 裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时降低的辅助性T细胞(CD4+)与抑制性T细 胞(CD8+)比值升高恢复正常；通过刺激白介素-2和Y-干扰素促进细胞免疫反应。动物实 验及临床实验均表明匹多莫德尽管无直接的抗菌和抗病毒活性；但通过对机体免疫功能的促 进可发挥显著的治疗细菌(肺炎球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌等)真菌及病毒(流 感病毒、单纯疱疹病毒、心肌炎病毒和门哥病毒等)感染的疗效。可用于细胞免疫功能受抑 制的患者反复发作的上下呼吸道感染、中耳炎、泌尿系感染和妇科感染。用以减少急性发作 的次数，缩短病程，减轻发作的程度；本品也可作为急性感染时抗生素的辅助用药。
抗菌药物指具有杀灭或抑制微生物的一类药物，它包括抗生素和一些化学合成药物，是 临床使用范围广泛、品种繁多的一大类药品，可以治疗由细菌、真菌、病毒等所致的感染性 疾病。根据药物的化学结构与生物活性，抗菌药物通常分为下述十类e-内酰胺类(包括青 霉素，头孢类)，氨基苷类，大环内酯类、多肽类，林可霉素类，四环素类，氯霉素类，人 工合成抗菌药(包括磺胺类，喹诺酮类，呋喃类)，抗真菌药及抗病毒药。抗菌药物主要通 过以下途径发挥作用抑制细胞壁的合成、增加胞质膜的通透性、抑制核酸的合成、抑制细 菌DNA回旋酶及抑制依赖DNA的RNA多聚酶、抑制叶酸的合成及抑制蛋白质的合成等。
免疫促进剂是一类可提高自身特异性免疫和非特异性免疫反应的物质，这些物质可增强 生物体抗病毒、细菌、真菌及寄生虫的感染能力，如果再联合使用一些敏感的抗菌药，则既 可通过抗菌药物从外源性方面直接杀灭致病菌，又可通过免疫促进剂调动内源性抗感染免疫 能力增强抗感染作用，具有较好的协同作用，适用范围更广，临床各科常见细菌性感染均能 发挥抗菌作用，同时还能控制病毒性及其他非常见病原体所致感染的发生。目前免疫促进剂 匹多莫德已在临床上普遍应用，临床医生可根据病人感染的菌种采用适当的抗菌药物再加以 匹多莫德联合治疗，但往往由于联合应用的剂量掌握不准，而给患者带来很多不适。如果以 科学的配比将二者制成复方制剂来应用，将会给临床应用带来很大方便，同时提高感染性疾 病治疗的有效率。
发明内容
本发明为一种含有匹多莫德的药物组合物，是由匹多莫德与任意一种抗菌药物为活性成 分与药学上可接受的载体形成的组合物，其中匹多莫德的单位制剂用量为0. 1-2g，优选0.4-0.8g。而抗菌药物的药用剂量要根据其本身的剂量范围而定。
所述的抗菌药物可选自下列任一一种P-内酰胺类(包括青霉素类，头孢类及非典型e -内酰胺类)，氨基苷类，多粘菌素类，大环内酯类，林可霉素类，万古霉素类，四环素类， 氯霉素类，人工合成抗菌药(包括磺胺类，喹诺酮类，呋喃类)，抗真菌药及抗病毒药中任 意一种。优选为青霉素类、头孢菌素类、氨基糖甙类、四环素类、大环内脂类、喹诺酮类、 磺胺类等。其青霉素类中优选，青霉素V、氯唑西林、阿莫西林、氨苄西林、羧卞西林。其 头孢菌素类中优选，头孢氨苄、头孢克洛、头孢他定、头孢吡肟。其氨基糖甙类中优选，链 霉素、庆大霉素。其四环素类中优选，四环素、土霉素。其大环内脂类中优选，红霉素、罗 红霉素。其喹诺酮类中优选，环丙沙星、洛美沙星。其磺胺类中优选，磺胺嘧啶、磺胺甲恶 唑。
本发明不包括以下组合物匹多莫德+头孢特论新戊酯、匹多莫德+阿奇霉素、匹多莫德 +莫西沙星、匹多莫德+普卢利沙星、匹多莫德+左氧氟沙星组合物，匹多莫德+盐酸万乃洛韦。
本发明所述任一组合物均可制成复方口服制剂(包括片剂、分散片、胶囊剂、颗粒剂等) 或注射剂。匹多莫德与抗菌药物的组合物既可通过抗菌药物从外源性方面直接杀灭致病菌， 又可通过免疫促进剂调动内源性抗感染免疫能力增强抗感染作用，具有较好的协同作用。
具体实施例方式
通过以下实例来对本发明的匹多莫德和任一--种抗菌药物的组合物制剂做进
明，但并不仅限于以下实例。
实施例l匹多莫德和氯唑西林片剂
处方
组分用量
匹多莫德400g
氯唑西林250g
微晶纤维素90g
CMS-Na5g
微粉硅胶4. 5g
共制成1000片
制备方法
将匹多莫德、微晶纤维素分别过80目筛，混合均匀，备用；另取50%乙醇溶液适量，
加入氯唑西林使溶解，用此溶液作为粘合剂制软材，24目筛制粒，50'C干燥，20目筛整粒， 加入微粉硅胶、CMS-Na，混合均匀后采用适宜冲模压制片剂，即得。
如果给上述片剂进行包衣，则得到包衣片剂，可为薄膜衣片、肠溶片等。
在上述操作中应注意避光。
4实施例2:匹多莫德和罗红霉素胶囊剂 处方
组分 用量
匹多莫德 400g
罗红霉素 500g
淀粉 10g
硬脂酸镁 10g
制备方法
将匹多莫德均过80目筛，与淀粉混合均匀后，备用；另取50%乙醇溶液适量，加入罗 红霉素使溶解，用此溶液作为粘合剂制软材，24目筛制粒，50'C干燥，20目筛整粒，加入 硬脂酸镁，混合均匀，分装，即得。
所用胶囊壳可为普通胶囊，也可为肠溶胶囊。
以上步骤应严格避光处理。
实施例3:匹多莫德和头孢克洛软胶囊剂 处方
组分 用量
匹多莫德 400g
头孢克洛 250g
PEG 400 300g
丙二醇 20g
制备方法
将头孢克洛、匹多莫德溶解于PEG 400中，加入丙二醇，充分搅拌均匀，调节内容物重 量，压制，即可。
实施例4:匹多莫德和洛美沙星滴丸剂
处方
组分 用量
匹多莫德 400g
洛美沙星 300g
PEG 6000 100g
硬脂酸 30gg
制备方法
将PEG 6000、硬脂酸混合均匀后加热至约80'C，使之完全熔融，加入匹多莫德、洛美 沙星，使之融化，80'C保温，冷却剂为一5'C二甲基硅油，调节滴头大小，控制每粒滴丸重 约210mg，滴制，过滤，干燥，即可。实施例5:匹多莫德和磺胺甲恶唑口腔崩解片剂 处方
组分 用量
匹多莫德400g
磺胺甲恶唑500g
微晶纤维素50g
木糖醇90g
甜菊苷5.5g
PPVP15g
桔子香精3.0g
共制成1000片
制备方法:
将匹多莫德过80目筛，与木糖醇、微晶纤维素混合均匀，备用；另取50%乙醇溶液适 量，加入磺胺甲恶唑使溶解，用此溶液作为粘合剂制软材，24目筛制粒，5(TC干燥，20目
筛整粒，将阿斯巴甜、桔子香精、PPVP混合均匀，压片，即可。
实施例6:匹多莫德和青霉素V注射液
处方
组分用量
匹多莫德400g
青霉素v250g
亚硫酸钠100g
氨丁三醇200ml
注射用水20000ml
共制成1000支
制备方法
将氨丁三醇、亚硫酸钠溶解于约12000ml注射用水中，加入匹多莫德，搅拌使溶解完 全；另取注射用水约5000ml，加入青霉素V使之溶解完全；两液合并，混合均匀，加入O.l ^活性炭吸附6(TC吸附30min,, 0.22咖微孔滤膜过滤，灌装，每支20ml，高压灭菌，即得。
实施例7:匹多莫德和甲钴胺冻干粉针剂
处方
组分用量
匹多莫德400g
环丙沙星300g
6亚硫酸钠 氨丁三醇
甘露醇 注射用水
共制成
500g 加至10000ml 1000支
制备方法:
将氨丁三醇、亚硫酸钠、甘露醇溶解于约6000ml注射用水中，加入匹多莫德，搅拌使 溶解完全；另取注射用水约2000ml，加入环丙沙星使之溶解完全；两液合并，混合均匀，加 入O. 1。/6活性炭吸附60。C吸附30min，， 0. 22um微孔滤膜过滤，灌装，每支10ml，药液置于
冻干箱，冷冻3 6小时，使温度下降至一 35 --75'C ;第一次升华6 18小时，
温度上升至一5。C左右；第二次升华2 8小时，温度上升至25 50°C ,真空压盖后取 出，即得。
实施例8临床疗效评价 以下各试验将进一步说明其组合物的疗效 试验1:红霉素+匹多莫德组合物
目的选用红霉素+匹多莫德组合物与红霉素治疗敏感菌感染肺炎，并进行疗效和不良反应
的对照观察。方法选择肺炎患者80例。随机分为两组，40例采用红霉素+匹多莫德组合 物，口服，600mg/次， 一日3次，连用14天；40例采用红霉素，口服，300mg/次， 一日 3次，连用14天。用专用表格记录患者治疗前的病情和在疗程中逐日观察记录症状、体征的 变化及不良反应，并于治疗前后做有关的实验室检査和摄X线胸片，按疗效判断标准比较两 组的疗效和不良反应。结果红霉素+匹多莫德组合物组的痊愈率(90%)明显高于红霉素 组(56.8%) (x2=3.85， P<0.05);症状、体征消失较快(P均〈0.05);而不良反应明显较 少，为15% :52.5% (X2=12.58， P<0.01)。结论红霉素+匹多莫德组合物治疗肺炎疗效 好，疗程短，用法简便，不良反应少，值得推广。
试验2:氨苄西林+匹多莫德组合物
目的评价氨苄西林+匹多莫德组合物和氨苄西林胶囊治疗呼吸道及皮肤软组织感染的安全 性和有效性.方法用双盲双模拟随机对照方法，治疗急性上呼吸道感染、皮肤软组织感染。
氨节西林+匹多莫德组合物组，口服，600mg/次， 一日3次，氨苄西林组，口服，300mg/ 次， 一日3次，疗程均为7 14天。.结果共入选合格病例141例，其中氨苄西林+匹多莫 德组合物组73例，痊愈率和有效率分别为81.2%和91.8%;对照组，氨苄西林胶囊组68例， 痊愈率和有效率分别为70.6%和81.1%;药物不良反应发生率氨苄西林+匹多莫德组合物组 为6.2%氨苄西林胶囊组为7.6%，治疗组与对照组临床疗效和药物不良反应均有统计学差异， 治疗组比对照组疗效显著。结论氨苄西林+匹多莫德组合物是治疗常见急性细菌性呼吸道 感染及皮肤软组织感染的较为安全、有效的抗菌药物.试验3.环丙沙星+匹多莫德组合物
目的评价环丙沙星+匹多莫德组合物与环丙沙星随机对照治疗泌尿道细菌性感染的疗效和 安全性。方法以环丙沙星为对照，采用随机化开放试验方法，观察试验药环丙沙星+匹多 莫德组合物组61例，对照药环丙沙星组60例。治疗组口服，800mg/次，2次/日，对照组 口服，400mg/次，2日/次，疗程均为14天。结果环丙沙星+匹多莫德组合物与环丙沙星治 疗泌尿系统感染的临床痊愈率分别为卯.2%和81.3%，有效率分别为96.1%和85.0%,细菌清 除率分别为94.3%和82. 2%。经统计学检验，上述两组结果差异有显著性(P<0.05)，治疗组 疗效好于对照组。从分离到的103株致病菌药敏试验结果分析发现，93株(90.3%)致病菌对 环丙沙星+匹多莫德组合物敏感，81株(78.6%)致病菌对环丙沙星敏感，经统计学处理两组 的差异有显著性(0.021)。两药不良反应发生率分别为.(4.8%)与，(7.7%)。结论环丙沙星+ 匹多莫德组合物对多数革兰阳性菌、阴性菌引起的泌尿道感染的治疗是安全有效的。
权利要求
1.本发明为一种含有匹多莫德的药物组合物，其特征在于是由匹多莫德与任意一种抗菌药物为活性成分与药学上可接受的载体形成的组合物，其中匹多莫德的单位制剂用量为0.1-2g，优选0.4-0.8g。
2. 权利要求1所述的组合物，其特征在于其抗菌药物为e-内酰胺类(包括青霉素类，头 孢类及非典型P-内酰胺类)，氨基苷类，多粘菌素类，大环内酯类，林可霉素类，万古霉素 类，四环素类，氯霉素类，人工合成抗菌药(包括磺胺类，喹诺酮类，呋喃类)，抗真菌药 及抗病毒药中任意一种。优选为青霉素类、头孢菌素类、氨基糖甙类、四环素类、大环内脂 类、喹诺酮类、磺胺类中任意一种。
3. 权利要求2所述的组合物，其特征在于其青霉素类中优选，青霉素V、氯唑西林、阿莫 西林、氨苄西林、羧卞西林。
4. 权利要求2所述的组合物，其特征在于其头孢菌素类中优选，头孢氨苄、头孢克洛、头 孢他定、头孢吡肟。
5. 权利要求2所述的组合物，其特征在于其氨基糖甙类中优选，链霉素、庆大霉素。
6. 权利要求2所述的组合物，其特征在于其四环素类中优选，四环素、土霉素。
7. 权利要求2所述的组合物，其特征在于其大环内脂类中优选，红霉素、罗红霉素。
8. 权利要求2所述的组合物，其特征在于其喹诺酮类中优选，环丙沙星、洛美沙星。
9. 权利要求2所述的组合物，其特征在于其磺胺类中优选，磺胺嘧啶、磺胺甲恶唑。
10. 权利要求1 9所述的任一组合物，可制成复方口服制剂(包括片剂、分散片、胶囊剂、颗粒剂)或注射剂。
全文摘要
本发明为一种含有匹多莫德的药物组合物及其制备方法，是由匹多莫德与任意一种抗菌药物形成的组合物。其中抗菌药物为β-内酰胺类(包括青霉素类，头孢类及非典型β-内酰胺类)，氨基苷类，多粘菌素类，大环内酯类，林可霉素类，万古霉素类，四环素类，氯霉素类，人工合成抗菌药(包括磺胺类，喹诺酮类，呋喃类)，抗真菌药及抗病毒药中任意一种。匹多莫德的单位制剂用量为0.1-2g，优选0.4-0.8g。而抗菌药物的药用剂量要根据其本身的剂量范围而定。匹多莫德与抗菌药物的组合物既可通过抗菌药物从外源性方面直接杀灭致病菌，又可通过免疫促进剂调动内源性抗感染免疫能力增强抗感染作用，具有较好的协同作用。
文档编号A61K31/427GK101612152SQ20081011538
公开日2009年12月30日 申请日期2008年6月23日 优先权日2008年6月23日
发明者任洪发, 宇 孙, 王晓明 申请人:广东肇庆星湖生物科技股份有限公司