一种匹多莫德的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种改进的匹多莫德的制备方法，采取混合酸酐法，在碱性条件下，以L-焦谷氨酸、氯甲酸乙酯和L-噻唑烷基-4-羧酸反应，然后酸化、精制、析晶制备匹多莫德，该方法操作简便、收率高、产品纯度高，更适于工业化生产。
【专利说明】一种匹多莫德的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药合成领域，具体涉及一种匹多莫德的制备方法。
【背景技术】
[0002]匹多旲德(pidotimod),化学名为(R) _3-[ (S) -(5-氧-2-吡略烷基)擬基]_口基唑烷基-4-甲酸，于80年代后期由意大利Poli化学工业公司开发，并于1993年以商品名Polimod在意大利首次上市，用作抑制肿瘤细胞生长及反复发作的呼吸道和泌尿道感染等[Immunomodulator agent for cognition disorders [J].Drugs Fut, 1994,19(12): 1133-1134.]，结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种匹多莫德的制备方法，步骤如下: L-焦谷氨酸加入到有机溶剂A中，控制温度T1为-20~5°C，加入碱B和氯甲酸乙酯，搅拌反应时间h为2~30分钟后，加入L-噻唑烷基-4-羧酸，继续控温T1搅拌反应时间t2为10~60分钟后，将反应温度升至室温，将反应液减压蒸干，往残留物中加入溶剂C乙醇水溶液，加入浓盐酸酸化，于温度T2为-20~20°C搅拌析晶时间t3为I~20小时，过滤，干燥即得匹多莫德粗品；其中有机溶剂A为四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯中的至少一种，碱B为碳酸钠、碳酸钾、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺中的至少一种； 将粗品用溶剂D和E混合液加热回流溶解，趁热滤除少量不溶杂质，缓慢降温至温度T3为-10~10°C搅拌析晶t4为4~20小时，过滤，干燥，得匹多莫德；其中溶剂中D为纯化水,溶剂E为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的至少一种，匹多莫德粗品:D:E=lg:l~5ml:5 ~IOml ο
2.根据权利要求1所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于有机溶剂A为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于碱B为碳酸钠。
4.根据权利要求1所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于摩尔比氯甲酸乙酯:L-焦谷氨酸=1~2:1。
5.根据权利要求1所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于摩尔比氯甲酸乙酯:L-焦谷氨酸=1.1:1。
6.根据权利要求1所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于温度T1为-5~5°C。
7.根据权利要求1所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于时间h为5~10分钟。
8.根据权利要求1所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于时间t2为15~20分钟。
9.根据权利要求1所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于乙醇水溶液浓度为10-90%ο
10.根据权利要求1所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于乙醇水溶液浓度为30-60%ο
【文档编号】C07K5/078GK103897025SQ201210581095
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月27日 优先权日:2012年12月27日
【发明者】赵志全, 王秀娟, 郭彦玲, 包汉杰 申请人:山东新时代药业有限公司