一种中药分散片及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种中药分散片，它含有2.5%-25%的微粉硅胶。本发明还提供了该中药分散片的制备方法。本发明中药分散片能在制剂处方总量及原料总量保持不变的前提下，缩短中药分散片的崩解时间，降低崩解剂的用量，降低生产成本。
【专利说明】一种中药分散片及其制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种中药分散片，属药物制剂领域。
【背景技术】
[0002]中药分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的中药片剂，是近十多年来发展起来的一种新型速释剂型。由于中药分散片克服了注射剂风险大、滴丸载药量小、气雾剂限制因素多等缺点，使用普通片剂的生产设备即可生产，使得该剂型成为传统中药片剂剂型改革的重要方向与中药新制剂研发的主要剂型。
[0003]中药分散片与化药分散片的不同，原料性质是中药分散片与化药分散片的最大区另IJ。根据2012年5月SFDA网站的最新数据统计，我国上市的中药分散片共有54个，绝大部分是以提取物为制剂成型的中间体。根据中间体的不同，中药分散片又可分为有效成分分散片、有效部位分散片和复方提取物分散片三类。对于有效成分分散片，由于其成分清楚，杂质少，理化性质稳定，占制剂处方比例小，工艺处方设计与化学药物类似；对于有效部位，特别是复方提取物分散片，其原料多为膏状物或无定形粉末，并非完全的难溶性药物，与化药分散片原料性质有根本不同。且中药分散片中原料占制剂处方比例高，绝大部分在20-60%之间。一般化学药物分散片占制剂处方比例很小，通常不超过10%，且原料性质单一。中药分散片与化药分散片原料性质与比例的差异决定了两者研制设计思路上应存在差
巳
[0004]现有的中药分散片研究设计思路系照搬化药分散片的思路，即主要通过筛选辅料的种类与比例，不崩解就提高崩解剂用量，国产崩解剂达不到要求就更换进口优质崩解剂，忽略了中药分散片原料性质复杂，占制剂处方比例高的特点，使得相当一部分以提取物为中间体的中药分散片出现了崩解迟缓的问题。为了加速崩解，使其3分钟内均匀分散，不得不加大辅料(尤其是超级崩解剂)的用量，效果还不甚理想；同时，又造成了生产成本增高，病人服用量增大等现实性问题，严重制约了中药分散片的发展与临床应用。
[0005]因此，亟需一种新的方法来突破中药分散片的研究设计思路困局，从根本上解决该问题。
【发明内容】
[0006]本发明的技术方案是提供了一种新的中药分散片，本发明的另一技术方案是提供了该中药分散片的制备方法和用途。
[0007]本发明提供了一种中药分散片，它含有2.5%_25%的微粉硅胶。进一步优选地,它含有3%_7%的微粉硅胶。
[0008]本发明中药分散片是将干燥的原料药提取物与微粉硅胶混合，干燥，经机械力改性；再加入药学上可接受的其它辅料，制粒、整粒、压片，得中药分散片。
[0009]其中，所述的干燥的原料药提取物的粒径大于微粉硅胶的粒径，其粒径比大于或接近10。[0010]其中，所述的原料药提取物包括单味中药提取物或中药复方提取物。
[0011 ] 其中，所述的机械力改性的设备为研钵、球磨机、振动磨。
[0012]其中，所述的研钵中研磨时间为lOmin。
[0013]其中，所述的改性条件为:相对湿度小于50%。
[0014]本发明还提供了一种制备所述的中药分散片的方法，它包括如下步骤:
[0015]a、取中药原料提取物，干燥；
[0016]b、加入片重2.5-25%的微粉硅胶,机械力改性；
[0017]C、将改性后的中药原料提取物，加入药学上可接受的其它辅料，制料、整粒、压片，得中药分散片。
[0018]其中，所述的机械力改性的设备为研钵、球磨机、振动磨。
[0019]所述的中药提取物为元胡提取物、白芷提取物、黄芩提取物、姜黄提取物、黄芪醇提物、黄芩苷、穿心莲内酯，但不局限于上述提取物。
[0020]分散片的崩解混悬主要依靠辅料的作用来实现，对于化学药物分散片，由于其原料性质单一，剂量小，原料对分散片崩解的影响有限；而对中药分散片而言，原料的影响很大。国内的一些学者通过微粉化、将原料制备成固体分散体、将原料制成包合物或微囊的方法来对原料进行必要的处理，但这些方法在中药分散片中应用有很大局限性；许多中药提取物并不能进行微粉化处理，尤其是含挥发油、脂肪油、含多糖等较高的提取物，其粒径会伴随微粉化的进行而增大；制备成固体分`散体与微囊化须外加大量辅料，一般制备固体分散体须加入原料十倍量左右的辅料，大大增加了生产成本，而微囊化也存在类似的问题，且包封率低，效果并不理想。在化药分散片中，也有学者采用与亲水辅料共研的方法将药物从晶型态转化为无定形态，以此增大药物的润湿性，提高药物溶出度；中药提取物绝大部分为无定形粉末，并不存在上述理论实施的前提条件，发明人曾利用PEG-4000、PVP-K30等亲水性辅料与元胡止痛分散片中的原料白芷提取物共研，结果发现元胡止痛分散片的崩解时间较原工艺大大延长，没有达到缩短崩解时间的目的；因此，该方法很难在中药分散片中应用。
[0021]中药分散片原料并非完全的难溶性药物，绝大部分经由乙醇(或含水醇)提取、纯化制得，化学成分种类繁多，粉体学性质复杂，有的呈现出黏性，有的呈现出油性，千差万另O。对于中药分散片而言，原料性质是影响崩解的关键因素。水分的润湿、渗透是前提，润湿后才能吸水膨胀，进而崩解；崩解剂的种类与用量是改善崩解的有效手段，但原料本身的物理性质才是影响分散片崩解的根结，是源头性问题。尤其是中药粗提物，在干燥过程中，极性小的成分干燥速率相对较快，极性大的成分吸湿性与持水性强，干燥速率相对较慢，提取物容易形成大极性成分包裹小极性成分的不规则微观结构。这使得粗提物在分散片中形成较强的相互作用力，粗提物的极性基团与崩解剂(崩解剂羟基含量极多)也形成较强的相互作用力；这些作用力又会成为片剂快速崩解的阻力，削弱辅料的崩解作用。所以能观察到部分中药粗提物分散片崩解迟缓，在3min后，辅料崩解散开，却仍有部分提取物在水中呈团聚状，由于许多强极性成分要经历先溶胀后溶解的过程，严重阻碍了水分在提取物中的渗透，影响了分散片的崩解。
[0022]为此，发明人通过实验筛选发现:通过微粉硅胶与提取物在机械力的作用下共同研磨能在制剂处方总量及原料比例不变的前提下，缩短崩解时间。微粉硅胶粒径很小，单个粒子的粒径在几十纳米，一般市售产品，由于其自身团聚的作用，多为微粉硅胶的团聚物，其粒径一般在几个微米。而一般的中药提取物，其粒径大于100 μ m，远远大于微粉硅胶的粒径。因此，两者在研磨过程中，在表面净化吸附效应(两种物料的粒径比大于或接近1:10时，小粒子会自动聚集到大粒子表面)的作用下，微粉硅胶极易自动吸附到提取物表面。同时，微粉硅胶又是助磨剂，在研磨过程中又能促进提取物一定程度的粉碎细化。因此，在外部机械力与表面净化效应的共同作用下，微粉硅胶会与提取物形成一种特殊的混合物。与原提取物相比，粒径有所降低，比表面积与孔隙率增大，润湿性增强，吸水性增强。在分散片崩解过程中，水分能透过微粉硅胶在提取物中形成的微孔通道，快速地在提取物中渗透，使其从内到外快速润湿，避开提取物表面极性成分先溶胀后溶解的过程；同时，微粉硅胶作为实体物质，在提取物之间及提取物与辅料之间形成一定的阻隔，降低了他们之间的内聚力；从客观上营造了利于提取物崩解的微环境。
[0023]微粉硅胶与提取物机械力改性应具备以下工艺条件:
[0024]1、控制工作环境的空气湿度，一般RH%不高于50% (许多提取物CRH%较低，在高湿度环境中极易吸潮，影响粉末的状态);
[0025]I1、提取物与微粉硅胶应经过干燥，含水率较低，不能影响粉末的状态；
[0026]II1、需要外力的参与，使微粉硅胶与提取物紧密结合；实验室科研小试一般使用研钵,中试或大生产主要采用球磨机或振动磨；
[0027]IV、微粉硅胶作改性剂应高于常用使用剂量(做助流剂一般不超过1%)，一般不低于制剂处方总量的2.5%，不高于制剂处方总量的25% ；
[0028]V、机械力改性需要经历一定的时间过程，具体时间视具体品种而定。
[0029]利用该方法，发明人在5种中药分散片中进行了验证，均得到了阳性实验结果(SP缩短了中药分散片的崩解时间)，该方法在中药分散片的制备上具有一定的普适性与实用性。通过对CNK1、维普、清华等三大数据库与中国专利系统的检索，未有类似的相关报道。此外，崩解剂的价格普遍昂贵，以PVPP为例，国产辅料150元/kg，进口辅料220元/kg，而微粉硅胶仅25元/kg， 在制剂处方中利用微粉硅胶等量替换一定的崩解剂，能降低生产成本，又具有一定的经济性。
[0030]本发明中药分散片能在制剂处方总量及原料总量保持不变的前提下，缩短中药分散片的崩解时间，降低崩解剂的用量，降低生产成本。
【专利附图】
【附图说明】
[0031]图1吸附-脱附等温线(A)白芷提取物；B)微粉硅胶；C)3%组；D)5%组；E)7%组)
[0032]图2:吸水动力学过程
[0033]图3白芷提取物(A)、微粉硅胶(B)以及含微粉硅胶3% (C) ,5% (D) ,7% (E)的改性物样品的SEM图
[0034]图4:空白溶液(A)、对照品溶液(B)和溶出液(C)的高效液相色谱图(其中，1-欧前胡素，2-异欧前胡素)
[0035]图5:欧前胡素的溶出曲线
[0036]图6:异欧前胡素的溶出曲线
[0037]图7三种辅料单一崩解剂片(A)及辅料和微粉硅胶配伍8:1 (B),4:1 (C),2:l (D)片剂的崩解时间
[0038]图8全MCC片(A)及MCC与微粉硅胶配伍8:1 (B),4:1 (C),2:l (D)片剂的崩解时间
[0039]图9微粉硅胶不同用法的姜黄清脂分散片(A)、黄芪分散片(B)、黄芩苷分散片(C)和穿心莲内酯分散片(D)的崩解时间
【具体实施方式】
[0040]实施例1几种辅料与元胡止痛方提取物机械力研磨改性对分散片崩解时间的影响[0041]I试药与仪器
[0042]元胡止痛方提取物，自制，取白芷饮片(四川科伦天然药物有限公司，批号110811)
1.5kg与元胡饮片(四川科伦天然药物有限公司，批号110803) 3.0kg，分别粉碎成粗粉，粉碎成粗粉，60%乙醇浸泡24h，10倍量60%乙醇回流提取2次，每次2h，滤过，合并滤液，减压浓缩，真空干燥，研磨，过6号筛，备用。收得提取物435g，收率约为9.67%。羧甲基淀粉钠(CMS-Na，药用级，四川翰华药用辅料有限公司)；交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP，药用级，博爱新开源制药有限公司)；微晶纤维素(MCC，药用级，成都市科龙化工试剂厂)；微粉硅胶(药用级，安徽山河药用辅料股份有限公司)；硫酸钙(分析纯，成都市科龙化工试剂厂);PVP-K30(分析纯，成都市科龙化工试剂厂);PEG-4000 (分析纯，成都市科龙化工试剂厂)；硬脂酸镁(药用级，成都市科龙化工试剂厂)。
[0043]TR-8D多功能旋转压片机(德国ERWEKA艾维卡);YD_20片剂硬度仪(天津市天大天发科技有限公司);Mettler Toledo EL303千分之一电子天平、Mettler Toledo EL104万分之一电子天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)；DZF-6050型真空干燥箱(上海新苗医疗器械制造有限公司)。
[0044]2元胡止痛方提取物分别与四种辅料机械力研磨改性的制备工艺
[0045]在RH%为50%的操作空间中，取元胡止痛方提取物7.5g，分别用低、中、高三种剂量(0.105g、0.525g、l.050g)的PVP-K30、PEG-4000、硬脂酸镁、硫酸钙与微粉硅胶与提取物在研钵中混合，研磨改性。研磨时间lOmin，以肉眼观察不到白色辅料为度，即可初步判断混合均匀，过6号筛，置干燥器中，密封保存，备用。
[0046]3四种辅料共研磨对元胡止痛分散片崩解时间的影响
[0047]在制剂处方总量及原料总量不变的前提下，照下表所列处方混合物料，在相对湿度50%的空间中，60%乙醇为黏合剂制颗粒，60°C干燥2h，TR-8D多功能压片机压制成50±3N的片剂，每片0.3g，取其中10片测定平均崩解时间，运用SPSS17.0统计软件进行单因素方差分析，结果见表1。
[0048]表1研磨改性对元胡止痛分散片崩解时间的影响
[0049]
【权利要求】
1.一种中药分散片，其特征在于:它含有2.5%-25%的微粉硅胶。
2.根据权利要求1所述的中药分散片，其特征在于:它含有3%-7%的微粉硅胶。
3.根据权利要求1或2所述的中药分散片，其特征在于:它是将干燥的原料药提取物与微粉硅胶混合，干燥，经机械力改性；再加入药学上可接受的其它辅料，制粒、整粒、压片，得中药分散片。
4.根据权利要求4所述的中药分散片，其特征在于:所述的干燥的原料药提取物的粒径大于微粉硅胶的粒径。
5.根据权利要求3所述的中药分散片，其特征在于:所述的原料药提取物包括单味中药提取物或中药复方提取物。
6.根据权利要求3所述的中药分散片，其特征在于:所述的机械力改性的设备为研钵、球磨机、振动磨。
7.根据权利要求6所述的中药分散片，其特征在于:所述的研钵中研磨时间为lOmin。
8.根据权利要求3所述的中药分散片，其特征在于:所述的改性条件为:相对湿度小于50%。
9.一种制备权利要求1所述的中药分散片的方法，它包括如下步骤: a、取中药原料提取物，干燥； b、加入片重2.5-25%的微粉硅胶,机械力改性； C、将改性后的中药原料提取物，加入药学上可接受的其它辅料，制料、整粒、压片，得中药分散片。
10.根据权利要求9所述的中药分散片的制备方法，其特征在于:所述的机械力改性的设备为研钵、球磨机、振动磨。
【文档编号】A61K36/00GK103463138SQ201310443497
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月26日 优先权日:2012年9月26日
【发明者】韩丽, 张定堃, 秦春凤, 韦娟, 李剑 申请人:成都中医药大学