专利名称：一种匹多莫德的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种药物合成方法，特别涉及一种免疫功能促进剂匹多莫德的合成方法。
背景技术：
匹多莫德(Pidotimod)，化学名为(4R)-3-[[(2S)_5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸，是由意大利Poli化学工业公司开发的免疫功能促进剂，具有抗毒性、 抗刺激性、抗感染性、抗氧化性、抗衰老等特点，既能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应；主要用于预防和治疗儿童反复性呼吸道感染、泌尿系统感染、过敏性鼻炎和哮喘，治疗和预防慢支急性发作、上呼吸道感染，还可用于多种病毒感染、恶性肿瘤和其它慢性疾病造成有机体免疫功能低下。匹多莫德的合成方法主要有用L-半胱氨酸或其盐酸盐与甲醛反应生成L-噻唑烷-4-羧酸，然后与L-焦谷氨酸的反应活性的酯或L-焦谷氨酸的酰氯反应制得。制备反应活性的酯时可用五氯苯酚、五氟苯酚、2，4，5-三氯苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基邻苯二甲酰亚胺，但制得的反应活性的酯毒性较大，且氮取代的反应活性的酯的稳定性很差； 而制备酰氯时通常采用氯化亚砜、五氯化磷或草酰氯等，但氯化亚砜、五氯化磷和草酰氯等均具有毒性和腐蚀性，能严重刺激眼睛、皮肤和呼吸道，应用于生产中设备腐蚀严重，污染问题严重，环境问题突出，且它们作为氯化试剂的工艺还存在产品收率和纯度较低等问题。 另外，用L-半胱氨酸盐酸盐与甲醛进行反应，需用吡啶和乙醇处理，成本高、污染严重。
发明内容
本发明目的是提供一种匹多莫德的合成方法，该方法工艺简便、生产成本低、产品收率及纯度较高，产生的三废少，易于工业化生产。本发明采用的技术方案是一种式(I)所示的匹多莫德的合成方法，所述的方法为(1)将式(VII)所示的 L-半胱氨酸与多聚甲醛或甲醛反应，反应完毕，反应液经后处理生成式(VI)所示的L-噻唑烷-4-羧酸，再加入酯化试剂与有机溶剂A与L-噻唑烷-4-羧酸酯化生成式(III)所示的L-噻唑烷-4-羧酸酯盐酸盐，再加入有机溶剂B溶解，再经碱水解及后处理制得L-噻唑烷-4-羧酸酯的有机溶剂B溶液；所述的酯化试剂为盐酸、乙酰氯或双(三氯甲基)碳酸酯； ⑵将步骤⑴所制备的L-噻唑烷-4-羧酸酯的有机溶剂B溶液与式(IV)所示的L-焦谷氨酸，在催化剂、缩合剂作用下进行缩合反应生成式(II)所示的GR)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸酯；所述催化剂为4- 二甲氨基吡啶或三乙胺，所述的缩合剂为N，N’ - 二环己基碳二亚胺、N，N' - 二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；(3)将步骤( 所制备的式(II)所示化合物加入水及无机碱水溶液中，水解反应生成式(I)所示的匹多莫德；所述的无机碱水溶液为氢氧化锂水溶液、 氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，优选氢氧化钠水溶液；
权利要求
1. 一种式(I)所示的匹多莫德的合成方法，其特征在于所述的方法为(1)将式(VII) 所示的L-半胱氨酸与多聚甲醛或甲醛反应，反应完毕，反应液经后处理生成式(VI)所示的L-噻唑烷-4-羧酸，再加入酯化试剂及有机溶剂A与L-噻唑烷-4-羧酸酯化生成式 (III)所示的L-噻唑烷-4-羧酸酯盐酸盐，再加入有机溶剂B溶解，再经碱水解及后处理制得L-噻唑烷-4-羧酸酯的有机溶剂B溶液；所述的酯化试剂为盐酸、乙酰氯或双(三氯甲基)碳酸酯；(2)将步骤⑴所制备的L-噻唑烷-4-羧酸酯的有机溶剂B溶液与式(IV)所示的L-焦谷氨酸，在催化剂、缩合剂作用下进行缩合反应生成式(II)所示的 (4R) -3- [ [ (2S) -5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸酯；所述催化剂为4- 二甲氨基吡啶或三乙胺，所述的缩合剂为N，N’ - 二环己基碳二亚胺、N，N' - 二异丙基碳二亚胺或 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；C3)将步骤( 所制备的式(II)所示化合物加入水及无机碱水溶液中，水解反应生成式(I)所示的匹多莫德；所述的无机碱水溶液为氢氧化锂水溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；
2.如权利要求1所述的匹多莫德的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂A为甲醇或乙醇；有机溶剂B为下列一种或两种以上任意比例的混合乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或二氣乙烧。
3.如权利要求1所述的匹多莫德的合成方法，其特征在于所述的步骤(1)中L-半胱氨酸与多聚甲醛或甲醛投料物质的量之比为1 1.0 1.5，L-噻唑烷-4-羧酸与酯化试剂投料物质的量之比为1 0.5 4. 5，有机溶剂A的体积用量以L-噻唑烷-4-羧酸质量计为10 20mL/g，有机溶剂B的总体积用量以L-噻唑烷-4-羧酸酯质量计为10 15mL/g ； 所述的步骤(1)中的L-半胱氨酸以L-半胱氨酸水溶液的形式加入，所述的L-半胱氨酸质量以L-半胱氨酸水溶液以折百后的L-半胱氨酸计，所述的甲醛以甲醛水溶液的形式加入， 所述的甲醛质量以甲醛水溶液以折百后的甲醛计，甲醛水溶液质量浓度为37 40%。
4.如权利要求1所述的匹多莫德的合成方法，其特征在于所述的步骤O)中L-噻唑烷-4-羧酸酯与L-焦谷氨酸投料物质的量之比为1 1.0 1.5，L-噻唑烷-4-羧酸酯与催化剂投料物质的量之比为1 0.01 0.10，L-噻唑烷-4-羧酸酯与缩合剂投料物质的量之比为1 1. 0 1. 5。
5.如权利要求1所述的匹多莫德的合成方法，其特征在于所述的步骤(3)中水的体积用量以式(II)所示的化合物质量计为2.0 3. OmL/g，所述的式(II)所示的化合物与无机碱水溶液中碱的物质的量之比为1 1.0 1.5。
6.如权利要求1 5之一所述的匹多莫德的合成方法，其特征在于所述的步骤(1)按照以下步骤进行将L-半胱氨酸用水溶解，加入甲醛或多聚甲醛，搅拌反应6 12h，冷却至-5 5°C结晶，过滤，滤饼加水，加热至回流，保温搅拌0. 5 2h，降温至20 30°C，搅拌析出晶体，过滤，滤饼干燥，制得L-噻唑烷-4-羧酸，称重计量；将有机溶剂A搅拌冷却至-5 0°C，缓慢滴加酯化试剂，再加入所述的L-噻唑烷-4-羧酸，缓慢升温至回流反应 8 16h，反应液减压浓缩至干生成L-噻唑烷-4-羧酸酯盐酸盐，称重计量，再加入有机溶剂B溶解，降温至0 5°C，用饱和碳酸钾溶液调节pH值至8 10，分液，水相用有机溶剂 B萃取，合并有机相，用干燥剂干燥，过滤除去干燥剂，制得L-噻唑烷-4-羧酸酯的有机溶剂B溶液；所述的酯化试剂为盐酸、乙酰氯或双(三氯甲基)碳酸酯；所述L-半胱氨酸与甲醛或多聚甲醛物质的量之比为1 1.0 1.5，所述L-噻唑烷-4-羧酸与酯化试剂物质的量之比为1 0.5 4. 5;所述甲醛以甲醛水溶液形式加入，所述甲醛水溶液质量浓度为37 40%，所述的甲醛质量以甲醛水溶液以折百后的甲醛计；所述的L-半胱氨酸以 L-半胱氨酸水溶液的形式加入，所述的L-半胱氨酸水溶液中水与L-半胱氨酸的质量比为 4. 0 6. 0 1。
7.如权利要求1 5之一所述的匹多莫德的合成方法，其特征在于所述的步骤(2)按如下步骤进行将步骤(1)所制备的L-噻唑烷-4-羧酸酯的有机溶剂B溶液、L-焦谷氨酸、 催化剂混合，搅拌冷却至-5 0°C，缓慢滴加缩合剂的有机溶剂B溶液，20 30°C搅拌反应 4 10h，升温至回流反应1 5h，反应液过滤，滤饼用有机溶剂B洗涤，滤液减压浓缩至干， 制得式(II)所示的GR)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸酯；所述 L-噻唑烷-4-羧酸酯与L-焦谷氨酸投料物质的量比1 1.0 1.5、所述L-噻唑烷-4-羧酸酯与催化剂投料物质的量比1 0.01 0.10，所述L-噻唑烷-4-羧酸酯与缩合剂投料物质的量比1 1.0 1.5 ；所述缩合剂的有机溶剂B溶液的质量浓度为25 35%。
8.如权利要求1 5之一所述的匹多莫德的合成方法，其特征在于所述的步骤(3) 按如下步骤进行将步骤( 所制备的式(II)所示的化合物加水搅拌20 60min，冷却至-5 0°C，滴加无机碱水溶液，保持温度0 10°C搅拌2 10h，再冷却至-5 0°C，用浓盐酸调节反应液PH值至1 2后，保温搅拌析晶2 10h，过滤，滤饼用冷水洗涤，过滤， 滤饼加水，加热至回流温度，保温搅拌0. 5 池，冷却至0 10°C搅拌2 10h，析出晶体， 过滤，滤饼干燥，制得式(I)所示的匹多莫德；所述水的体积用量以式(II)所示的化合物质量计为2. 0 3. 0mL/g，所述的式(II)所示的化合物与无机碱水溶液中碱的物质的量之比为 1 1. 0 1. 5。
9.一种式(I)所示的的匹多莫德的合成方法，其特征在于所述的方法为(a)将式(V) 所示的L-半胱氨酸酯类盐酸盐与多聚甲醛或甲醛，在有机溶剂C中，在钾盐作用下反应生成式(III)所示的L-噻唑烷-4-羧酸酯的有机溶剂C溶液；所述钾盐为碳酸钾或乙酸钾； (b)将步骤(a)所制备的L-噻唑烷-4-羧酸酯的有机溶剂C溶液与式(IV)所示的L-焦谷氨酸，在催化剂、缩合剂作用下进行缩合反应生成式(II)所示的GR)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸酯；所述缩合剂为缩合剂的有机溶剂C溶液；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶或三乙胺，所述的缩合剂为N，N’_ 二环己基碳二亚胺、N，N' -二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；(c)将步骤(b)所制备的式(II)所示的化合物加入水及无机碱水溶液中，水解反应生成式(I)所示的匹多莫德， 所述的无机碱水溶液为氢氧化锂水溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液；所述的有机溶剂C为下列一种或两种以上任意比例的混合乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；
10.如权利要求9所述的匹多莫德的合成方法，其特征在于所述的方法按照以下步骤进行(a)将L-半胱氨酸酯类盐酸盐与有机溶剂C、钾盐混合，加入甲醛或多聚甲醛，20 85°C搅拌反应20 40h，过滤，滤饼用水洗涤，过滤，滤液用有机溶剂C萃取，合并有机相，用干燥剂干燥，过滤除去干燥剂，制得L-噻唑烷-4-羧酸酯的有机溶剂C溶液；所述的L-半胱氨酸酯类盐酸盐与钾盐投料物质的量之比为1 2. 5 3. 5、所述的L-半胱氨酸酯类盐酸盐与甲醛或多聚甲醛投料物质的量之比为1 1.0 1.5;所述的甲醛以甲醛水溶液的形式加入，甲醛质量以甲醛水溶液折百后的甲醛计，所述甲醛水溶液的质量浓度为37 40% ； 所述的有机溶剂C为下列一种或两种以上任意比例的混合乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；(b)将步骤(a)所制备的L-噻唑烷-4-羧酸酯的有机溶剂C溶液、L-焦谷氨酸、催化剂混合，搅拌冷却至-5 0°C，缓慢滴加缩合剂溶液，20 30°C搅拌反应4 10h，回流反应1 证，反应液过滤，滤饼用有机溶剂C洗涤，过滤，滤液减压浓缩至干，制得式(II)所示的GR)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸酯；所述L-噻唑烷-4-羧酸酯与L-焦谷氨酸投料物质的量比1 1.0 1.5、所述L-噻唑烷-4-羧酸酯与催化剂投料物质的量比1 0.01 0.10，所述L-噻唑烷-4-羧酸酯与缩合剂溶液中缩合剂投料物质的量比1 1.0 1.5;所述缩合剂溶液为质量浓度25 35%的缩合剂的有机溶剂C溶液；(c)将步骤(b)所制备的式(II)所示的化合物加水搅拌20 60min，冷却至-5 0°C，滴加氢氧化钠水溶液，保持温度0 10°C搅拌2 10h，再冷却至-5 0°C，用浓盐酸调节反应液PH值至1 2后，保温搅拌析晶2 10h，过滤，滤饼用冷水洗涤，过滤，滤饼加水，加热至回流，搅拌0. 5 池，冷却至0 10°C搅拌2 10h，析出晶体，过滤，滤饼干燥， 制得式(I)所示的匹多莫德；所述的水的体积用量以式(II)所示的化合物质量计为2. 0 3. OmL/g，式(II)所示的化合物与氢氧化钠水溶液中氢氧化钠物质的量之比为1 1.0 1. 5。
全文摘要
本发明公开了一种匹多莫德的合成方法，所述合成方法通过L-半胱氨酸与多聚甲醛或甲醛反应生成L-噻唑烷-4-羧酸、其再进行酯化生成L-噻唑烷-4-羧酸酯或者用L-半胱氨酸酯类盐酸盐与多聚甲醛或甲醛反应直接生成L-噻唑烷-4-羧酸酯，然后L-噻唑烷-4-羧酸酯与L-焦谷氨酸进行缩合反应生成(4R)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸酯，再经水解反应合成匹多莫德；与现有技术相比，本发明工艺简单，易于操作，产品收率高，生产成本低，对环境友好，适宜工业化生产。
文档编号C07K5/078GK102167727SQ201110032439
公开日2011年8月31日 申请日期2011年1月29日 优先权日2011年1月29日
发明者孟宪华, 王英杰, 盛金火, 范青明, 赵海龙 申请人:浙江金立源药业有限公司