一种含有非诺贝特的口服药物组合物及其制备方法

专利名称：：一种含有非诺贝特的口服药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有非诺贝特(化学名为异丙基-2-(4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸酯)的口服药物组合物及其制备方法。更具体地，本发明提供一种含有生物利用度增加的非诺贝特口服药物組合物，因为非诺贝特是无定形形式且是固体^ft体的剂型。
背景技术：
：非诺贝特是一种世界上最广泛使用的治疗成人内源性高胆固醇血症和高甘油三酸酯血症的治疗剂。非诺贝特的分子结构为C2。H21C104，分子量为360.84g/mol，是一种白色粉末。通常非诺贝特在水中的溶解度较低。然而，非诺贝特可部分溶解在甲醇和乙醇中，并易溶于丙酮、醚和苯中。WO01/80828公开了一种改进不溶于水的药物颗粒的方法，尤其是制W有难溶于水的药物的小颗粒的方法。所述方法的步骤包括在高剪切力下混合难溶于水的药物与一种或多种表面活性物质的混合物；将所述混合物加热到难溶于水的药物的熔点或更高；并使所述被加热的混悬液均匀。然而，如在所述方法中所公开的，将药物加热到熔点或以上并不理想，因为这会偉所述药物的晶体结构断裂。当冷却被加热的混合物时，药物结构转变为非晶体形式或重结晶为一种不同的异构体,从而形成一种物理性质和结构不同的组合物。EP0904781公开了一种将固体^ft体的非诺贝特制成粒料的方法，更具体地，所述方法的步骤包括熔化非诺贝特；在熔化的非诺贝特中混入崩解剂以及固化混合物。固体崩解剂是多聚体，如淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。PVP难溶于熔化的非诺贝特中，并且具有相相容性问题，参见M.T.Sheuetal.，Int.J.Pharm.1994，103(2),137-146。另外，因为非诺贝特与PVP不相容，通过熔化和固化过程制备药物组合物的方法使分散相和组合物对于非诺贝特的粒剂并不理想，从而影响活性物质的生物利用度。另外，"共熔，，过程还需要特殊的设备(参见WO2004/000279)。WO1998/031361公开了一种制备包含非诺贝特的药物组合物的方法，其步骤包括将非诺贝特以微粒形式悬浮于含有亲水聚合物、溶剂和表面活性剂(可选)的溶液中以形成悬浮液；然后将所述悬浮液喷雾到惰性载体上。其中所述亲水聚合物是聚乙烯吡咯烷酮，所述惰性栽体是乳糖，所^面活性剂是十二烷基硫酸钠。此制备方法被广泛应用，与常规方法相比可提高溶解度和生物利用度。然而，按照复杂过程非诺贝特作为活性剂必须长时间地微粒化，从而在微粒化过程中降低了不耐热药物产率和的热稳定性。而且，十二烷基硫酸钠会对胃肠粘膜造成不良刺激。
发明内容为了解决现有技术中的问题,本发明的目的是通过喷雾干燥法提供一种作为难溶于水的高脂血症治疗剂的无定形非诺贝特的固体^ft体剂型。本发明的另一目的是提供生物利用度提高的口服药物组合物及其制备方法。通过结合附图参考下面的详细描述，会清楚和更好地理解本发明的完整价值以及其许多伴随的优点，其中图1示出了为测定非诺贝特的晶体结构，使用X射线衍射仪获得的非诺贝特、实施例2的固体^t体和在比较实施例1中通过M研磨制备的颗粒的图像。图2示出了非诺贝特和实施例2的固体^ft体的相对溶解速率试验的结果。图3示出了市售药物和实施例6、7的组合物的相对溶解速率试验的结果。图4示出了在实施例2中获得的固体*体颗粒直径分布的图像。具体实施例方式参考下面的具体描述，会容易清楚和更好地理解本发明的完整价值以及其许多伴随的优点。为了达成本发明的目的，本发明提供含有^t在药物载体中的无定形非诺贝特的固体分散体，以及用于治疗高脂血症的含有所述固体^t体的口服药物组合物。另外，本发明提供通过制备含有^tj^药物载体中的无定形非诺贝特的固体^体来增加非诺贝特的生物利用度、溶解度和/或溶解速率的方法。本发明提供制备含有分散在药物载体中的无定形非诺贝特的固体分散体的方法。优选地，所述固体分散体是对按重量计100份的非诺贝特分散于20-200份的水溶性聚合物和5-50份的表面活性剂中形成的混合物进行喷雾干燥制备的.所述药物组合物还包含至少一种选自赋形剂、粘合剂、崩解剂、增塑剂、润滑剂和它们的混合物的添加剂。本发明提供了一种制备固体*体的方法，包括如下步骤在一种有机溶剂中溶解非诺贝特，将非诺贝特的重量计为100份，与按重量计20-200份的水溶性聚合物和按重量计5-50份的表面活性剂相混合，以得到混合溶液；以及将所述混合溶液喷雾干燥以获得含有分散在药物载体中的无定形非诺贝特的固体分散体。在所述方法中，所述固体分散体还包含至少一种选自赋形剂、粘合剂、增塑剂、崩解剂和润滑剂的添加剂。下面以更详细的方式描述本发明。为提高水溶性差的药物的生物利用度，将非诺贝特、水溶性聚合物和表明活性剂在一种有机溶剂中溶解并混合，然后对其喷雾千燥使非诺贝特为无定形形式，从而增加非诺贝特的溶解度。小和更均匀的颗粒，而且还;一种-制备无定形药物的有效方法。通常:术语",固体^t体"是指a在惰性载体或基质固相中的至少一种活性试剂。当4吏用所迷机械研磨方法时，药物在研磨后仍然保持晶体性质。然而，7在喷雾干燥方法中，通过适当地控制药物和亲水性聚合物的组成，以及喷雾干燥条件，可充分地形成无定形态。在机械研磨方法中，研磨过程会产生大量热量，从而不利地破坏了药物的晶体性质。喷雾干燥方法通过在最佳温度和操作条件下蒸发而制备颗粒，不影响药物，也未改变药物的晶体性质。特别地，低熔点(79-82°C)和水溶性差的非诺贝特溶解于有机溶剂中，并在对于制备颗粒最佳的、不改变熔点的条件下干燥，以生产固体分散体。因此，与传统方法相比，本发明提供更高的生产率、稳定性、溶解度和生物利用度。研磨获得的的非水溶性药物微粒尺寸的下降增加了理论溶解表面积，但也使这些微粒聚积在一起从而使溶解困难。因此，本文提出了一种制备在固体分散体中溶解度部分增加的*体的方法，以及使溶质接触面积和载体溶解度最大化的方法。水溶性差的药物以分子水平^t在聚合体中，以使其最适于口服。本发明涉及含有无定形非诺贝特的固体分散体(以下筒称固体M体)，其制备方法是将非诺贝特与水溶性聚合物、表面活性剂和有机溶剂混合，然后喷雾千燥。本发明固体^t体中非诺贝特的微粒直径是1到220//m。固体^t体在pH6.5-7.5，25'C的条件下溶解度为5-15/"g/m，这是未根据本发明处理的非诺贝特的25倍。当通it^pH6.5-7.5，25。C的条件下按照搅拌溶解法测定含有固体a体的药物组合物的溶解速率时，开始30分钟的溶解速率为大约72w/w。/。(溶解的药物量占原始药物量的百分比)。水溶性聚合物包括纤维素聚合物、聚烯基吡咯烷酮、聚烷撑二醇和甲基丙烯酸共聚物。能够与非诺贝特混合的水溶性聚合物的实例为选自羟丙纤维素、羟丙基曱基纤维素、羟曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基纤维素、羟戊基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及它们的混合物的至少一种。基于非诺贝特的量按重量计为100份，水溶性聚合物的量为按重量计20-200份。在本发明中，水溶性聚合物的用量相对较小，因此减少了组合物的重量和服药的不便。如杲水溶性聚合物的用量小于20重量份，非诺贝特的结构就不能转化为无定形形式，因此溶解度较低。如果水溶性聚合物的用量超过200重量份，制剂大小和体积的增加会导致服药的不便。表面活性剂可以是两性的、非离子的、阳离子的和阴离子的，但并不限于此。表面活性剂包括pH相关的亲水聚合物。表面活性剂的实例为选自单油酸酯、单月桂基酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯、聚氧乙烯、脱水山梨糖醇酯、二辛基琥珀酸钠、卵磷脂、硬脂醇、十八醇十六醇混合物(cetostearylalcohol)、胆固醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(如泊洛沙姆)和聚乙烯二醇衍生物(如克列莫佛)的至少一种。考虑到药物溶解度的提高和固体^t体的重量，基于非诺贝特的量按重量计为100份，则表面活性剂的量是5-50份(按重量计)，优选为10到50份(按重量计)。如果所述表面活性剂的含量少于5份(按重量计)，就不能提供所需的溶解度。如果表面活性剂的含量超过50份，则产生的固体^ft体的无定形性质降低且重量必然增加。用于制备固体M体的有机溶剂可以是能够溶解非诺贝特的多种溶剂，且其用量不受限制，因为其用于溶解活性剂、表明活性剂和水溶性聚合物。而且，所述溶剂优选的实例为选自乙醇、二氯甲烷、丙酮和甲醇的至少一种。更优选地，所属溶剂是以体积比1:1的比例混合的乙醇和二氯甲烷的混合物。所述固体*体通过喷雾干燥法制备的，更具体地，可如下实施。在一个优选的实施方案中，将非诺贝特、羟丙基甲基纤维素和诸如泊洛沙姆或克列莫佛的表面活性剂溶解于有机溶剂中以得到混合溶液(8%(w/v))，然后通过喷雾干燥法干燥以生产固体^t体。即在喷雾干燥过程中，在不影响非诺贝特熔点的情况下设定制备颗粒的最适温度之后，混合的溶液被喷雾并立即在本发明的最适条件下干燥。在本发明的喷雾和千燥的联合过程中，喷雾和干燥是同时进行的，因此快速的千燥使晶体没有充分的时间重排。因此，获得固体^L体中的无定形非诺贝特。更优选地，用喷雾干燥器在下述条件下进行喷雾干燥ii料温度为75-77°C，燃烧室温度为55-58'C，转盘转速为7，000-10，000rpm/min,流速为16-20kg/h。产生的固体M体在被制成药物组合物前可^皮颗粒化为干燥的粒料。另外，本发明提供含有所述固体^t体的口服药物組合物。所用术语"药物组合物"是指包括非诺贝特的固体^:体作为活性剂的药物组合物。所述口服药物组合物通常还包括药学可接受的添加剂如液态或固体载体，以及赋形剂。优选地，所述组合物包括30.0-70.0重量％的固体*体；以及30.0-70.0重量％的至少一种选自赋形剂、崩解剂、增塑剂、粘合剂和润滑剂的添加剂.如果固体*体的量低于30%，组合物的重量过分增加，从而导致给药不便。如果用量超过70%,则不能获得足够的溶解速率。所述赋形剂是选自乳糖、白砂糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、预凝淀粉、微晶纤维素或纤维素衍生物、糊精、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、碳酸钧、波拉克林钾、醋酸、碳酸铵、磷酸铵、硼酸、乳酸、柠檬酸、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠、抗坏血酸和抗坏血酸棕榈酸酯中的至少一种。赋形剂用量占药物组合物中所含添加剂的总含量的20.0-60.0重量％。所述崩解剂是微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联甲羧纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮和它们的混合物中的至少一种。崩解剂用量占药物组合物所含添加剂的总含量的0.1-20.0重量％。所述增塑剂是无水二氧化硅胶体、二氧化硅沉淀、硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇(PEG)和它们的混合物中的至少一种。增塑剂用量占药物组合物所含添加剂的总含量的0.1-3.0重量％。口服药物组合物的剂型可为固态剂型、液态剂型等。所述口服药物组合物可被制成口服剂型如片剂、颗粒、粉末、药丸和干糖浆，更优选地为用于口服的片剂或胶嚢。优选的制剂以用药的单位形式存在。所述组合物被分成含有合适量的活性药剂的单位用药形式。所述单位用药形式是包装好的含有等量的活性药剂的制剂，如片剂、胶嚢或包装在管型瓶或安瓿瓶中的粉末。更优选地，所述制剂M嚢形式。有效剂量为每天160mg。将参照以下的实施例更详细地进一步解释本发明。然而，不应认为这些实施例以任何方式限制本发明。实施例1-5根据喷雾干燥法制备固体M体按表l的组成制备本发明的含有非诺贝特的固体^:体。10表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>非诺贝特溶于乙醇和二氯甲烷按体积比1:l混合的混合物中，再加入鞋丙基甲基纤维素作为水溶性聚合物，以获得8。/o(w/v)的混合溶液。再向混合溶液中分别加入泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、克列莫佛RH-40和大豆卵磷脂作为表面活性剂，以制备每种溶液。用盘型喷雾干燥器对每种溶液进行喷雾干燥以获得固体悬浮液，其中非诺贝特^:于羟丙基甲基纤维素中。喷雾干燥在以下条件下实施进料温度为75-77'C，燃烧室温度为55-58。C，转盘转速为7，000-10，000rpm/min，流速为16-20kg/h。比较实施例1-4用冷冻碾磨机进行机械研磨制备混合物颗粒通过机械研磨表2的组合物制成混合物颗粒。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>将非诺贝特、作为水溶性聚合物的羟丙基甲基纤维素和每种添加剂混合，冷冻5分钟，然后用冷冻研磨机碾磨5分钟。考虑到水溶性聚合物的吸湿性质，将制备的样品用真空泵脱水l天。这些比较实施例是使用简单的混合和研磨进行的，没有使用有机溶剂。'实施例6-7含有非j若贝特固体^:体的片剂的制备根据干式制粒法将实施例2的非诺贝特固体^t体制成颗粒，与等量的微晶纤维素、乳糖和交联聚乙烯吡咯烷酮完全混合，再混合胶质无水硅酸作为增塑剂，硬脂酸镁作为润滑剂，然后生产成片剂。实施例6中，非诺贝特固体^t体在交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂的情况下颗粒化，而在实施例7中，则没有加入交联聚乙烯吡咯烷酮。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>测试实施例1溶解度比较测试实施例1-5中获得的含有非诺贝特的固体^t体和未处理的非诺贝特的溶解度。为了测量溶解度，将2S0mL0.2mol/L的一碱式钾盐溶液作为pH值调节剂，用118mL0.2mol/L的氢氧化钠溶液，再补水至1000mL制成所需溶液(pH6.8)。所获溶液是无色透明的。向所述溶液(pH6.8)中添加过量的固体分散体，在25。C下搅拌2小时，超声处理2小时，用0.45//mPVDF注射式滤器过滤，然后用HPLC分析滤出液，从而测得溶解度。分析结果如表4所示。色镨柱XterraTMRP185，，4.6x150mm柱流，相乙腈:双蒸水=7:3(v/v，调至pH2.5)进^量10W流速1.0r^/分钟检测286nm表4类别溶解速率(港/W)原材料0.2实施例15.2实施例29.9实施例38.3实施例410.6实施例55.9如表4所述，本发明固体M体的溶解M原材料的25倍或50倍或更高。因此，本发明提供溶解度增加从而生物利用度增加的活性药剂。测试实施例2原材料和固体^1体的XRD图样分析用X射线衍射仪(Rigaku)确定非诺贝特、在实施例2和比较实施例1中获得的固体分散体的晶体结构，结果如图l所示，将一定量的样品在透明玻片上充分压成0.3mm宽的薄层以防止产生方向，然后在5-40。C的范围内每隔0.5'C进行一次x射线衍射类型检测。x射线衍射类型检测在电压40kv、电流70mA和波长l,542A的条件下进行。一项分析结果为，未处理非诺贝特的结晶峰非常高和尖，这表示高度结晶的性能。对于比较实施例1中用冷冻研磨机进行机械研磨制得的混合物颗粒，结晶峰比未处理非诺贝特的结晶峰低，但也显示了良好的结晶性能。在另一方面，对于实施例2中的固体^:体，由于结晶峰明显较低及结晶性能很低，因此显示出溶解度和生物利用度增加。测试实施例3相对溶解速率试验根据韩国药典所述的第二种溶解方法(搅拌溶解法)对未处理的非诺贝特和实施例2的固体^t体进行相对溶解速率试验。在所述溶解试验中，使用一种溶解溶液(pH6.8，加入1%的Tween80)对非诺贝特的含量进行HPLC定量分析，搅拌速率为50rpm。结果示于图2中。如图2所示，实施例2中获得的固体分散体的溶解速率有显著增加。测试实施例4相对溶解速率试验根据韩国药典所述的第二种溶解方法(搅拌溶解法)对实施例6-7中获得的片剂及一种商品药物(LipidilsupraTM，Greencross.Co.Ltd,RepublicofKorean)的相对溶解速率进行检测。在所述溶解试验中，使用一种溶解溶液(pH6.8，加入15%的Tween80)对非诺贝特的含量进行HPLC定量分析，搅拌速率为50rpm。结果如图3和表5所示。表5(单位wt%)5分钟10分钟15分钟30分钟1小时2小时4小时实施例634.450.659.171.979.784.085.5实施例727.141.249.261.571.378.683.2商品药物12.834.145.962.370.180.584.0如图3和表5所示，实施例6与7的比较显示本发明的溶解速率与商品药物相等。本发明提供一种口服药物组合物，其是通过在有机溶剂中溶解水溶性差的非诺贝特、羟丙基曱基纤维素和表面活性剂(如泊洛沙姆或克列莫佛)，然后在短时间内喷雾干燥所述药物、水溶性聚合物和表面活性剂制成的。因此，所述组合物可在短时间内制成，并具有生物利用度极大提高的无定形形式。另夕卜，本发明的无定形固体悬浮液要混合以适当的载体并颗粒化，常规的颗粒化过程可用于本发明。因此，本发明是一个简单且方便的方法，可容易和经济地商品化。权利要求1.一种固体分散体，含有分散于水溶性聚合物中的无定形非诺贝特。2.权利要求1的固体*体，其中按重量计100份的非诺贝特*于20-200重量份的水溶性聚合物和5-50重量份的表面活性剂中。3.权利要求1的固体^体，其中所述固体^t体是通过将按重量计100份非诺贝特、2-200重量份的水溶性聚合物和5-50重量份的表面活性剂的混合物进行喷雾干燥而制得的。4.权利要求l的固体M体，其中固体^t体中的非诺贝特的溶解度在pH6.5-7.5，温度25。C时为5-15//m。5.权利要求l的固体^ft体，其中固体^t体的颗粒直径为1-220戶。6.权利要求1的固体M体，其中所述水溶性聚合物是纤维素聚合物、聚烯基吡咯烷酮、聚烷撑二醇或曱基丙烯酸共聚物。7.权利要求6的固体分散体，其中水溶性聚合物是羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羟曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基纤维素、羟戊基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基烷基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及它们的混合物中的至少一种。8.权利要求2的固体^体，其中所i^面活性剂是单油酸酯、单月桂基酯、单棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯、脱水山梨糖醇酯、二辛基琥珀酸钠、卵磷脂、硬脂醇、十八醇十六醇混合物、胆固醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯二醇衍生物(如克列莫佛)及其混合物中的至少一种。9.一种口服药物組合物，其含有如权利要求1-8任一项所迷的含有*于水溶性聚合物中的无定形非诺贝特的固体^t体。10.权利要求9的口服药物组合物，其中所述组合物还含有至少一种选自赋形剂、崩解剂、增塑剂、粘合剂和润滑剂的添加剂，且所述固体分散体和所述添加剂的含量分别为30-70重量％和70-30重量％。11.权利要求10的口服药物组合物，其中所述赋形剂为选自乳糖、白砂糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、预凝淀粉、微晶纤维素或纤维素衍生物、糊精、磷酸二氢钙、二元磷酸钓、碳酸钧、波拉克林钾、醋酸、碳酸铵、磷酸铵、硼酸、乳酸、柠檬酸、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯和它们的混合物中的至少一种。12.权利要求10的口服药物组合物，其中所述崩解剂是微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联曱羧纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、羧曱基纤维素钠、羧曱基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮和它们的混合物中的至少一种。13.权利要求10的口服药物组合物，其中所述增塑剂为选自无水二氧化硅胶体、二氧化硅沉淀、硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇(PEG)和它们的混合物中的至少一种。14.权利要求10的口服药物组合物，其中所述润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸钓、滑石粉、硬脂酰富马酸钠、二氧化硅、胶体二氧化硅和它们的混合物中的至少一种。15.权利要求9的口服药物组合物，其中药物组合物的剂型是片剂、胶嚢、颗粒、粉末、药丸或干糖浆。16.—种制备固体綠体的方法，其步骤包括在一种有机溶剂中溶解非诺贝特，基于非诺贝特的重量为100份，将非诺贝特与按重量计20-200份的水溶性聚合物和按重量计5-50份的表面活性剂相混合，以得到混合溶液；再将所述混合溶液喷雾干燥以获得含有分散在药物栽体中的无定形非诺贝特的固体^t体。17.权利要求16的制备固体*体的方法，其中所述喷雾干燥是用盘型喷雾干燥器在进料温度为75-77°C，燃烧室温度为55-58。C的条件下进行的。全文摘要本发明涉及一种含有非诺贝特的口服药物组合物及其制备方法。更具体地，本发明涉及一种用于治疗高脂血症的具有提高的生物利用度的口服药物组合物及其制备方法，其中固体分散体是通过将按重量计100份非诺贝特、20-200份的水溶性聚合物和5-50份的表面活性剂的混合物进行喷雾干燥而制得的。所述口服药物组合物因为无定形非诺贝特的溶解度的增加而具有高生物利用度。另外，喷雾和干燥过程可在低温下一次完成，因此可把药物的活性损失降低至最小，这与机械研磨方法不同。文档编号A61K9/14GK101516338SQ200780035532公开日2009年8月26日申请日期2007年8月1日优先权日2006年8月1日发明者朴俊锡,李祐荣,白承姬,辛银宗,韩成均申请人:参天堂制药株式会社