专利名称：作为钾通道调节剂的3-取代羟吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的3-苯基羟吲哚衍生物，它们是大传导性钙活化的钾(Maxi-K)通道的调节剂，因此可用于神经元细胞的保护，尤其是用于局部缺血发作的治疗或预防。本发明还提供一种用新的羟吲哚衍生物的治疗方法和其药物组合物。
钾通道在细胞膜潜能的调节和细胞兴奋性调节中起关键作用。钾通道主要通过电压、细胞代谢、钙和受体介导过程调节[Cook，N.S.，Trends in Pharmacol.Sciences(1988)，921；和Quast，U.，et al，Trends inPharmacol.Sciences(1989)，10，431]。钙活化的钾(KCa)通道是一多变组的离子通道，其活性都依赖于细胞内的钙离子。KCa通道的活性由细胞内[Ca2+]、细胞膜潜能和磷酸化作用调节。根据在对称的K+溶液中它们的单通道传导，KCa通道被分为3个亚类大传导性(maxi-K)＞150pS；中传导性50-150pS；和小传导性＜50pS。大传导性钙活化的钾(Maxi-K)通道存在于许多能兴奋的细胞中，包括神经元细胞、心脏细胞和各种平滑肌细胞[Singer，J.et al.，Pflugers Archiv.(1987)408，98；Baro，I.et al.，Pflugers Archiv.(1989)414(Suppl.1)，S168；和Ahmed，Fet al.，Br.J.Pharmacol.(1984)83，227]。
钾离子在控制大多数能兴奋细胞的静止的细胞膜潜能中和在保持跨膜电压接近约90mV的K+平衡潜能(Ek)中起支配作用。已表明钾通道的开放使细胞膜潜能向平衡钾膜潜能(Ek)移动，导致细胞的超极化作用[Cook，N.S.，Treds in Pharmacol.Sciences(1988)，9，21]。超极化的细胞对潜在损伤的去极化刺激显示出降低的反应。由电压和细胞内Ca2+调节的Maxi-K通过起到限制去极化和钙进入的作用，并且可以特别有效地阻断损伤刺激。因此，通过开放Maxi-K通道的超极化作用可以导致在局部缺血条件下对神经元细胞的保护。
已有人报道了具有Maxi-K开放活性的合成和天然化合物的范围。由avena sative-comon燕麦中提取的燕麦吡喃酮用脂类双层技术已被鉴别是一种Maxi-K通道的开放剂[International Patent application WO93/08800，published May 13，1993]。6-溴-8-(甲氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-腈(SCA-40)已被用非常有限的电生理学实验描述为maxi-K通道开放剂[Laurent，F.et al.，Br.J.Pharmacol.(1993)108，622-626]。用外向外脉冲法已发现类黄烷根皮素能增加Xenopus laevis的有髓神经纤维中Ca2+活化的钾通道的开放概率[Koh，D-S.，et al.，Neuroscience Lett.(1994)165，167-170]。
已公开许多取代的羟吲哚作为神经组成剂(H.Kuch et al，USPatent Nos.4,542,148，issued September 17，1985和4,614,739，issuedSeptember 30，1986)。
在1992年1月4日公开的欧洲专利申请EP-477,819和1993年4月6日授予Olesen等人的相应美国专利5,200,422号中，用主动脉平滑肌细胞的单一通道和整个细胞的patch-clamp实验，公开了许多苯并咪唑衍生物作为maxi-K通道的开放剂。进一步的工作由Olesen等人报告于European J.Pharmacol.，251，53-59(1994)中。
目前在美国和欧洲将发作视为成人丧失劳动能力和死亡的第三个主要原因。在过去的10年中，对减小发作有关的脑损伤已建议了几种治疗方案，包括AMPA/红藻氨酸盐抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)和腺苷再吸收抑制剂。本发明的目的是提供调节钾通道，尤其是大传导性钙活化的钾(Maxi-K)通道的新化合物，它们用于局部缺血发作期间减轻神经元损伤。
本发明提供了通式I的新的羟吲哚衍生物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物 其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6如下所定义。这些化合物是大传导性钙活化的K+通道(也称为Maxi-K或BK通道)的开放剂。本发明还提供了含有所述羟吲哚衍生物的药物组合物和对钾通道开放活性敏感的病症如局部缺血、惊厥、气喘、尿失禁和外伤性脑损伤的治疗方法。
本发明提供了下式I的新的羟吲哚衍生物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，它们是高传导、钙活化的K+通道(BK通道)的有效开放剂， 其中R是氢、羟基或氟；R1、R2、R3和R4各自是氢、C1-4烷基、卤素、三氟甲基、苯基、对-甲基苯基或对-三氟甲基苯基，或者R1和R2、R2和R3、或R3和R4连接在一起形成苯并稠环；R5是氢或C1-4烷基；和R6是氯或三氟甲基。
本发明还提供了一种治疗或减轻与BK通道有关的病症尤其是局缺血、惊厥、尿失禁和创伤性脑损伤的方法，它包括施用与常规辅助剂、载体或稀释剂结合的有效量的式I化合物或其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物。
本文和权利要求书中用的术语“C1-4烷基”(除另有说明外)指的是直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。优选含1-2个碳原子的那些基团。除非另有说明，本文和权利要求书中用的术语“卤素”意指溴、氯、碘和氟，而术语“卤化物”指的是溴化物、氯化物和碘化物阴离子。
由于本发明化合物可以在羟吲哚的3位上具有一个不对称碳原子，因此本发明包括说明书和权利要求书中所述的式I化合物的外消旋体及单一的对映体。使用单一符号如(3R)或(3S)时指的是基本上是一种立体异构体。按照本身已知的方法如分步结晶法、吸收色谱法或其它适宜的分离方法可将异构体混合物分离为单一异构体。按通常的方法在引入适宜的成盐基团后可将得到的外消旋体分离成对映体，例如通过与旋光活性的成盐剂形成非对映体盐的混合物，分离该混合物为非对映体盐，然后再转化该分离的盐成游离化合物。通过手性高效液相色谱柱也可分离可能的对映体。另外，也可通过立体选择性合成方法制备式I化合物的旋光活性对映体，其中某些化合物本文已有描述。应用旋光活性试剂和本文描述的适宜中间体可制得式I化合物的期望的对映体。
说明书和权利要求书中用的术语“无毒的可药用盐”意指与无机碱形成的无毒的碱加成盐。适宜的无机碱实施包括碱金属和碱土金属碱，例如钠、钾、镁、钙等金属阳离子。
本发明的某些化合物可以非溶剂化及溶剂化形式存在，包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。产物可以是纯溶剂化物，而在其它情况下，产物可以仅保留外来溶剂或是溶剂化物和外来溶剂的混合物。本领域专业人员知道，溶剂化形式与非溶剂化形式是等同的，都包括在本发明范围内。
在本发明的方法中，术语“治疗有效量”指的是该方法的每一活性成分的总量，该量足以显示出给病人明显的好处，即通过大传导性钙活化的K+通道的开放剂的特征作用治愈急性病症或增加这些病症的治愈率。当应用单一活性成分单独给药时，该术语指的是单一成分的量。当组合给药时，该术语指的是产生治疗效果的各活性成分的总量，不管它的是以结合的形式给药，还是顺序或同时地分开给药。说明书和权利要求书中用的术语“治疗”意指预防或改善疾病、组织损伤和/或与细胞极化和传导机能障碍有关的症状。
可用各种方法制备式I化合物，例如在实施例、反应式及其对本领域专业人员显而易见的变体中描述的那些方法。式I的各种羟吲哚衍生物优选由通常已知的靛红中间体进行制备。制备的一般方法示于反应式1中和反应式2的具体实例中。
在制备式VII的靛红中间体的方法中，可以利用许多公知的和已建立的方法，例如下列文献中描述的方法Sandmeyer，T.，Helv.Chim.Acta，2，234(1919)；Stolle，R.，J.Prakt.Chem.105，137(1922)；和Gassman，P.，et al.，J.Org.Chem.，42，1344(1977)。然而，由式V的适宜取代的苯胺制备式VII的靛红的优选方法描述于Hewawasam，P.，et al.，Tetrahedron Lett.，35，7303(1994)中，并示于反应式1中。该方法对连于芳环的取代基的电性似乎是不敏感的，且具有可预见的区域控制的特征。
反应式1 专业人员知道，当适当保护式V的苯胺化合物的氨基，例如用N-新戊酰基和N-(叔丁氧羰基)保护基保护时，可直接金属化到邻位。一旦二阴离子形成，用约1.2当量的草酸二乙酯在低温如-78℃下反应，引入α-酮酯部分到苯胺衍生物的保护的氨基的邻位，得到式VI化合物。除去保护基，同时环化，形成式VII的靛红。为了进一步详述反应式1的方法，大约用过量2.2-2.4倍的各种丁基锂试剂如正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂在THF中于约0-40℃反应2-7小时，产生N-新戊酰苯胺或N-(叔丁氧羰基)苯胺的二阴离子。
在一典型方法中，在氮气氛和-78℃下将纯净干燥的草酸二乙酯(1.2当量)加入搅拌的二阴离子溶液中。搅拌30-45分钟后用1N HCl终止反应，用乙醚稀释，得到式VI化合物。虽然式VI的中间体α-酮酯可纯化用于分析目的，但不需纯化步骤，粗产物可直接去保护，以优良的总收率得到靛红。可分别用3N HCl/THF或12N HCl/DME在回流温度进行N-(叔丁氧羰基)或新戊酰基部分的去保护反应。当蒸发挥发性溶剂时，靛红通常从残留的水溶液中沉淀出来，过滤分离。
用Gassman等人的方法，制备靛红的一个变异方法示于反应式2中，以制备式VIIa的4，6-二(三氟甲基)靛红。
反应式2 如反应式2所示，用新制备的次氯酸叔丁酯对3，5-二(三氟甲基)苯胺的N-氯化，然后相继加入甲硫基乙酸乙酯和三乙胺，得到氨基酯，当将其在沸腾的己烷中加热时，环化生成式VIII的甲硫基吲哚酮。用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)氯化式VIII化合物，得到相应的α-氯(甲硫基)吲哚酮，将其用HgO-BF3·OEt2于THF-H2O中水解，得到期望的式VIIa的靛红。
如反应式3所示，将按上面反应式1和2描述的方法或通过已知的文献方法制备的式VII靛红转变成式IIa和IIb的羟基吲哚酮。将Grignard试剂或直接由苯甲醚衍生物芳基锂试剂的THF溶液加入用NaH于THF中制备的式VII的靛红钠盐中，得到期望的式IIa的羟基吲哚酮。多数羟基吲哚酮通过重结晶或用适宜有机溶剂研磨进行纯化。在小心控制的条件和-78至0℃下于CH2Cl2中用BBr3使式IIa化合物的甲基醚部分脱甲基化，得到期望的式IIb的酚。已发现有利的是要求反应不超过0℃，并且脱甲基化完成后用饱和的NaHCO3终止反应，然后稀HCl酸化，提取入有机溶剂中，得到式IIb的羟基吲哚酮。
反应式3 另一变异的和更直接的制备式IIb的羟基吲哚酮的方法是如反应式4所示，将酚镁盐加入式VII的靛红中。
反应式4 不象反应式3中描述的加入Grignard试剂反应，然后使甲基酯产物脱甲基化的方法，式IIb的游离酚通过该方法直接获得。反应式4的方法包括在二氯甲烷、甲苯或DMF中，将由期望的酚和乙基溴化镁混合制得的酚镁与式VII的靛红反应，得到式IIb的期望的羟基吲哚酮。进一步发现，在方便的一锅烩反应中许多缺电子的酚镁能够加成到式VII的靛红上，直接产生式IIb的羟基吲哚酮。
当期望制备式IIIa和IIIb的吲哚酮时，如反应式5所示，将相应的式IIa的羟基吲哚酮用三乙基甲硅烷和三氟乙酸(TFA)选择性地脱羟基。
反应式5 脱氧化反应在二氯乙烷中进行几天，且加入额外量的TFA以补充损失。更优选的是在密封的管中用纯净的三乙基甲硅烷的TFA在约110-120℃进行脱氧化反应。正如本领域专业人员所知，脱氧化反应的速率取决于式IIa的羟基吲哚酮中存在的取代基的电性，未取代的和富电子的式IIa化合物脱氧化比缺电子的式IIa化合物容易得多。在小心控制的条件和-78℃至0℃下于CH2Cl2中用BBr3使式IIIa化合物的甲基醚部分脱甲基化，得到相应的式IIIb的酚。
在一合成式IIIa的吲哚酮的变异路线中，避免在110-120℃使用三乙基甲硅烷和三氟乙酸，该路线示于反应式6中。反应式6的方法解释式IIIc的具体吲哚酮的制备，其中R1、R3和R4的氢，R2是三氟甲基和R6是氯。因此，在乙酸中用SO2Cl2氯化商购的2-甲氧基苯乙酸，得到5-氯-2-甲氧基苯乙酸，然后在CH3CN中用硫酸二甲酯和无水K2CO3将其转变成式X的甲基酯。在THF中和-78℃下，在一当量另外的双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)存在下，式X酯的烯醇钾盐与4-氟-3-硝基三氟甲苯反应，得于式XI的烯醇钾盐的深兰色溶液，酸处理后得到式XI的期望的酯，收率75％。用铁于乙酸中还原式XI化合物的硝基，同时生成的苯氨基酯环化，形成式IIIc的期望的吲哚酮，重结晶后产率84％。
反应式6 当期望制备式IV的氟代吲哚酮时，将相应的式IIa的羟基吲哚酮与二乙氨基三氟化硫(DAST)反应，如反应式7所示。优选地，与DAST的反应在有机溶剂如二氯甲烷中在约-78至0℃进行。专业人员应该知道，式IIa的羟基酮因而会转变成相应的式IV的氟代吲哚酮。
通过用本文所述的手性高效液相色谱法或其它已知方法分离外消旋混合物，可容易地得到式IV氟代吲哚酮的基本纯的对映体形式。
反应式7 当期望制备式IIa和IIb的羟基吲哚酮的基本纯的对映体形式，用适宜的商购的式IXa或IXb的手性(+)-(2R，8aS)-或(-)-(2S，8aR)-(樟脑磺酰基)氧氮杂环丙烷选择性地氧化相应的式IIIa的吲哚酮，反应分别解释于反应式8中。
反应式8 在反应式8的方法中，用二(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)在THF中处理式IIIa的吲哚酮，得到的式IIIa吲哚酮的烯醇钾盐在-78℃用式IXa或IXb的手性氧氮杂环丙烷氧化，然后逐渐升温至0℃，并用冰醋酸终止反应，得到期望的式IIc或IId的羟基吲哚酮，它们分别都是以高产率和高对映体纯度获得，用NMR手性位移溶剂(L)-三氟甲基苯甲醇测定对映体纯度。在反应式8的羟化方法中，最优选利用脱气的干燥THF在氩气氛中进行，以防止用分子氧的羟化作用并保持高度的不对称羟化作用。最后，可以在CH2Cl2中用BBr3使式IIc和IId的羟基吲哚酮的甲基醚部分脱甲基化，分别得到相应的式IIe和IIf的酚。在本文所述的一个具体实例中，分别制得具有大于95％对映体纯度的实施例12和13的化合物。
在本发明的一优选实例中，式II化合物或其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物具有下式结构 其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、甲基、卤素或三氟甲基，且当R1、R2、R3和R4是氢时，R2是苯基、对-甲基苯基或三氟甲基苯基；或者R1和R2、R2和R3、或R3和R4连接在一起形成苯并稠环；R5是氢或甲基；和R6是氯或三氟甲基。
在本发明的另一优选实例中，式III化合物或其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物具有下式结构 其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、甲基、卤素或三氟甲基，且当R1、R2、R3和R4是氢时，R2是苯基、对-甲基苯基或三氟甲基苯基；或者R1和R2、R2和R3、或R3和R4连接在一起形成苯并稠环；R5是氢或甲基；和R6是氯或三氟甲基。
在本发明的再一优选实例中，式IV化合物或其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物具有下式结构 其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、甲基、卤素或三氟甲基，且当R1、R2、R3和R4是氢时，R2是苯基、对-甲基苯基或三氟甲基苯基；或者R1和R2、R2和R3、或R3和R4连接在一起形成苯并稠环；R5是氢或甲基；和R6是氯或三氟甲基。
另一方面，本发明提供了一种治疗需要治疗的哺乳动物疾病或保护其免于疾病的方法，所述疾病是由大传导性钙活化的K+通道(BK通道)开放介导的，该方法包括给予所说的哺乳动物治疗有效量的式I化合物或其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物。优选的是式I化合物用于治疗局部缺血、惊厥、气喘、尿失禁、外伤性脑损伤及其它对BK通道活化活性敏感的病症。最优选地，式I化合物用于治疗脑局部缺血。
本发明的再一方面是提供了药物组合物，它包括至少一种式I化合物和与之结合的药用辅剂、载体或稀释剂。
生物活性钾(K+)通道在结构和功能上是广泛存在于细胞中的K+-敏感通道蛋白的多变家族，这表明它们在调节许多关健的细胞功能中的中心地位[Rudy，B.，Neuroscience，25729-749(1988)]。尽管K+通道作为一类广泛分布，但作为这一类或家族的个体成员，其分布是不同的[Gehlert，D.R.，et al.，Neuroscience，52191-205(1993)]。通常，细胞中，尤其是可兴奋细胞如神经元和肌肉细胞中K+通道的活化会导致细胞膜的超极化，或者在去极化细胞中导致其再极化。K+通道除了作为内源性膜电压箝位起作用外，还能对重要的细胞活动如细胞内的ATP浓度变化或细胞内的钙(Ca2+)浓度变化起反应。K+通道在调节许多细胞功能中的中心作用使它们成为特别重要的发展治疗的目标[Cook，N.S.，Potassium channelsStructure，classification，function and therapeuticpotentical。Ellis Horwood，Chinchester(1990)]。K+通道的一种，即大传导性Ca2+一活化的K+通道(maxi-K或BK通道)，是由跨膜电压、细胞内Ca2+和许多其它因素如通道蛋白的磷酸化状态调节的[Latorre，R.，et al.，Ann.Rev.Pysiol.，51385-399(1989)]。大的单通道传导性(通常＞150pS)和对BK通道K+的高度专一性表明少数通道就能深切地影响膜传导性和细胞兴奋性。另外，具有增加细胞内Ca2+的开放概率的增加表明在Ca2+依赖现象如分泌和肌肉收缩的调节中BK通常的参与[Asano，M.，et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2671277-1285(1993)]。
BK开放剂通过增加这些通道的开放概率发挥作用[Mckay，M.C.，et al.，J.Neurophysiol.，711873-1882(1994)；和Olesen，S.-P.，Exp.Opin.Invest Drugs，31181-1188(1994)]。单个BK通道开放的增加综合导致通过产生整个细胞BK介导的传导性明显增加，使细胞膜超极化，尤其是去极化细胞。
本发明描述的化合物开放BK通道和增加整个细胞外表(K+)BK介导的电流的能力是在电压箝位条件下，通过测定其增加在爪蟾属卵细胞中异种表达的无性繁殖哺乳动物细胞(mSlo或hSlo)BK-介导的外表电流的能力来进行评价的[Butler，A.，et al.，Science，261；221-224(1993)；和Dworetzky，S.I.，et al.，Mol.Brain Res.27189-193(1994)]。所用的这两个BK的结构几乎代表结构上相同的同源蛋白，且在我们的试验中已证明在药理学上是相同的。为了将BK电流与天然(背景，非BK)电流分离，以次最大浓度(50nM)应用特异的和有效的BK通道阻断毒素iberioloxin(IBTX)[Galvez，A.，et al.，J.Biol.Chem.，265；11083-11090(1990)]。从在所有其它实验条件(对照、药物和冲洗)中得到的电流值中减去在IBTX存在下仍有的电流(非-BK电流)，测得BK通道电流对整个表面电流的相对贡献。已测定在试验浓度下试验化合物不影响卵细胞中的非BK天然电流。所有化合物均在至少5个卵细胞中试验并以20μM的单一浓度报告结果。选择的式I化合物对BK电流的影响表示为对照组IBTX敏感的电流的百分数，并示于表1中。用标准的两电极电压箝位技术完成记录[Stuhmer，W.，et al.，methods in Enzymalogy，Vol.207319-339(1992)]。电压箝位方案由500-750ms期级去极化组成，该去极化维持潜能由-60mV至+140mV，以每级20mV增加。实验介质(改良的Barth氏溶液)由下列物质组成(单位mM)NaCl(88)、NaHCO3(2.4)、KCl(1.0)、HEPES(10)、MgSO4(0.82)、Ca(NO3)2(0.33)、CaCl2(0.41)；pH7.5。
表1选择的化合物对BK通道的影响实施例号BK电流*1 +3 ++4 +++6 +7 +8 ++13 ++14 ++15 +++16 +++22 +++25 +31 +33 +++*在20μM时以对照组的百分数表示+＝100-125％++＝125-150％+++≥150％还用来自以mSlo稳定转染的两种COS细胞的单通道从里向外删除的脉冲和用来自卵细胞表达的hSlo的脉冲测定了实施例3化合物，并发现在0.1μM浓度在两个系统中均有效地增加开放概率。用整个细胞和单通道脉冲箝位技术在高水平短暂和稳定表达hSlo BK通道的HEK293细胞中测定了其它化合物，例如发现实施例14、37和38化合物在整个细胞和(从内向外和从外向外)删除的脉冲箝位记录条件下是强有力的和非常有效的hSlo BK通道开放剂。
为了测定这些化合物减少由神经元局部缺血引起的细胞损失，采用永久病灶性局部缺血的标准啮齿动物模型，包括自发性高血压大鼠的中度脑动脉闭塞(MCAO模型)[Tamura，A.，et al.，Journal of CerebralBlood Flow and Metabolism，Volume 1，53-60(1981)]。
用包含自发性高血压大鼠的永久的中度脑动脉闭塞(MCAO)的病灶性发作模型评价了选择的化合物。此方法导致可靠的大的新皮梗塞体积，该体积通过在MCAO 24小时后大脑一系列切片中生命相关染料排出进行测量。在本试验中，在闭塞2小时后用静脉或局部途经给予化合物。例如在此模型中，与仅给予载体(2％DMSO，98％PG)的对照组比较，实施例4化合物在中度脑动脉闭塞2小时后单次静脉给予0.03mg/kg时，能减少皮梗塞体积约18％，当局部内给予10mg/kg同时减少约26％。同样，在此模型中，与载体处理组(2％DMSO，98％PG)比较，实施例14化合物在中度脑动脉闭塞2小时后单次静脉给予0.3mg/kg能减少皮梗塞体积18％。
上述的体外和体内试验结果表明本发明化合物是大传导性钙活化的K+通道(maxi-K或BK通道)的有效开放剂。因此本发明化合物可用于治疗由细胞膜极化和传导功能引起的人类病症，例如优选用于治疗局部缺血、惊厥、气喘、尿失禁和外伤性脑损伤及其它对BK通道活化给性敏感的病症。式I化合物最优选用于脑局部缺血的治疗。
因此，式I化合物或其药组合物用于治疗、减轻或消除病症或其它与BK通道有关的病症。这些病症包括局部缺血、惊厥、气喘、尿失禁、外伤性脑损伤及其它对钾通道开放剂敏感的病症。
在另一实例中，本发明包括药物组合物，它包括至少一种式I化合物及药用辅剂、载体或稀释剂。
在另一实例中，本发明涉及在需要的哺乳动物中治疗或预防与钾通道开放有关的疾病的方法，它包括给予所说的哺乳动物治疗有效量的式I化合物或其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物。
在本发明的再一实例中，本发明涉及治疗需要的哺乳动物局部缺血的方法，它包括给予所述的哺乳动物治疗有效量的式I化合物或其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物。
就治疗用途而言，式I的药学活性化合物通常作为药物组合物给药，该组合物含有至少一种式I化合物作为主要活性成分及固体或液体可药用载体及标准和常规技术用的任选的药用辅剂和赋形剂。
药物组合物包括供口服、非肠道(包括皮下、肌肉、皮内和静脉内)、支气管或鼻给药的适宜剂型。因此，如使用固体载体，制剂可以压片、也可以以粉或小丸形式装于硬明胶胶囊中，或是锭剂或糖锭形式。固体载体可含有常规赋形剂如结合剂、填充剂、压片润滑剂、崩解剂、湿润剂等。必要时片剂可以通过常规技术包膜衣。如果用液体载体，制剂可以是糖浆、乳化液、软明胶胶囊形式、灭菌注射液、水或非水液体混悬液，也可以是使用时用水或其它非水载体再配制的干产品。液体制剂可以含有常规添加剂如混悬剂、乳化剂、湿润剂、非水载体(可食用油)、防腐剂及调味剂和/或着色剂。就非肠道给药而言，载体通常包括灭菌水，尽管是盐水溶液，至少大部分是水，也可用葡萄糖溶液等。也可用可注射混悬液，其中可以使用常规混悬剂。常规的防腐剂、缓冲剂等也可加入非肠道剂型中。特别有用的是以非肠道制剂形式直接给予式I化合物。通过适合于含适量活性成分的期望制剂的常规技术制备药物组合物。例如参见Remington’sPharmaceutical Sciences，mack publishing Company，Easton，PA，17thedition，1985。
达到治疗效果的式I化合物的剂量不仅取决于病人的年龄、性别和给药形式等因素，而且还取决于期望的钾通道活化活性的程度和对于涉及疾病的具体病症所应用的具体化合物的效力。显然，具体化合物的治疗和剂量可以单元剂量形式给药，且该单元剂量形式可由专业人员调节以达到相对的活性水平。至于要用的具体剂量的确定和每天给药的次数由医生判断，且可以通过剂量滴定法改变至本发明的具体情况，以产生期望的治疗效果。
对于正患有或可能患有上述任何病症的哺乳动物(包括人)而言，式I化合物或其药物组合物的适宜剂量是约0.1μg/kg至100mg/kg体重的活性成分。对于非肠道给药，剂量可以在1μg/kg至10mg/kg体重范围内(静脉给药)。最好以每天1-4次的等剂量施用活性成分。然而，通常先给小剂量，然后逐渐增加剂量，直至确定宿主治疗的最佳剂量。
然而，应该明白，实际给予的化合物的量将由医生根据实际情况决定，包括要治疗的病症、给予的化合物的选择、给药途径的选择、个体病人的年龄、体重和反应及病人症状的严重性。
以举例方式给出下述实施例，但它们并不以任何方式构成对本发明的限制，因为在本发明精神范围内可进行许多变异。
具体实施例的描述在下述实施例中，所有温度均为摄氏度。熔点是在Gallenkamp毛细熔点装置上测定的，沸点是在具体压力(mmHg)测定的，上述两种温度均未经校正。核磁共振(1H NMR)和碳磁共振(13C NMR)光谱是在Bruker AC 300上记录的，氟磁共振(19F NMR)谱是在装有QNP探针的Brucker AM 300上记录的。所有的光谱均在标明的溶剂中测定，并以四甲基甲硅烷(TMS)作内标以δ值报告化学位移，以赫芝(H)报告质子间的偶合常数。裂分类型标示如下S-单峰；d-双峰；t-三峰；q-四峰；m-多重峰；br-宽峰；dd-双双峰；bd-宽双峰；dt-双三峰；bs-宽单峰；dq-双四峰。用溴化钾(KBr)在Perkin Elmer 781光谱仪上从4000cm-1-400cm-1测定红外光谱(IR)，并较准至聚苯乙烯膜的吸收1601cm-1，以厘米的倒数(cm-1)报告。旋光度[α]D25在Perkin-Elmer 41旋光计上于指明的溶剂中测定。低解析质谱(MS)和母体分子(MH+)或(M-H)-在Finnigen TSQ 7000上测定。元素分析以重量百分数报告。
下述制备例1-5解释中间体制备的代表性的实际方法和本发明产物制备的方法。对于专业人员应是显而易见的，本文公开的原料和方法的替换将产生下述的实施例，这些均包括在本发明范围内。
制备例16-(三氟甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮将3-氨基三氟甲基(82.4g，0.51mol)和(Boc)2O(123g，0.56mol)的纯净混合物在搅拌和80℃下加热2-3小时。直至无CO2逸出为止。冷却混合物并旋转蒸发叔丁醇，得到白色固体于己烷中重结晶，得白色针状N-(叔丁氧羰基)氨基三氟甲苯(119g，89％)。
在氮气氛中向搅拌的N-Boc-氨基三氟甲苯(52.25g，0.2mol)的THF(200ml)冷溶液(-78℃)中加入仲丁基锂(338ml，0.44mol，1.3M环己烷溶液)，得到的黄色溶液加温至-45°～40℃并保持2小时。得到的二阴离子的稠的黄色浆液冷却至-78℃，迅速加入纯净的无水草酸二乙酯(35.1g.，0.24mol)。产生的桔棕色溶液于-78℃搅拌1小时。用乙醚(200ml)稀释反应并用3N HCl(150ml)终止反应，然后升温至室温，分离有机层，用水洗，然后用盐水洗，并干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂得金黄色油(80.7g)，经闪式色谱分离(硅胶/CH2Cl2)，得纯的酮酯。(61.1g，85％)IR(film，cm-1)3320，1740，1670，1540，1370，1340，1250，1140；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，1.51(9H，s)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz)7.79(1H，d，J＝8.3Hz)，8.86(1H，s)，10.40(1H，brd s)；MS m/e 362(MH+).
将酮酯(57g，0.158mol)的THF(1L)溶液搅拌下加热回6小时。冷却，旋转蒸发THF，冷却得到的桔色混悬液，过滤出固体，用水洗，并空气干燥过夜，得期望的6-(三氟甲基)靛红。(29.6g，87％)mp 196-198℃；IR(KBr，cm-1)3100，1750，1710，1320，1170，1125；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.09(1H，s)，7.39(1H，d，J＝7.7Hz)，7.68(1H，d，J＝7.7Hz)，11.26(1H，brd s)；MS m/e 216(MH+).
元素分析C9H4F3NO2C，50.28 H，1.91；N，6.47.
测定值 C，50.25；H，1.87；N，6.51.
按相似方法制备了下述靛红5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮，m.p.188-190℃。
制备例24，6-二(三氟甲基)-1H-吲哚-1，2-二酮搅拌下将新制备的t-BuOCl(2.2g，20mmol)滴入3，5-二(三氟甲基)苯胺(4.58g，20mmol)的无水CH2Cl2(25ml)冷溶液(-65℃)中，10分钟后加入纯净的甲硫基乙酸乙酯(2.68g，20mmol)，混合物在-65℃搅拌1小时。加入三乙胺(2.68g，20mmol)，然后使混合物升温至室温。用水终止反应，分离有机层并旋转蒸发。油状残余物(6.35g)溶于己烷中，沸腾几小时，并冷却。滤出固体沉淀，用己烷洗，得3.67g纯的甲硫基吲哚酮中间体。
搅拌下向甲硫基吲哚酮(2.95g，9.4mmol)的CCl4(150ml)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(1.31g，9.8mmol)。室温下搅拌6.5小时。混悬液过滤，用CCl4洗，滤液在25-30℃旋转蒸发。残余的淡棕色油溶于少量CCl4(约5-10ml)中并保持于冰浴中。滤除最终沉淀出的微量琥珀酰亚胺，并用己烷洗。蒸发滤液，得红棕色油α-氯羟吲哚(3.56g)，不需纯化，用于下步反应。
搅拌下将纯净的BF3·OEt2(1.16ml，9.4mmol)加入HgO在4∶1THF-H2O(100ml)中的混悬液中，加入α-氯羟吲哚(3.56g)r THF(20ml)溶液，混合物搅拌2-3天。通过硅藻土垫过滤混悬液，滤液用饱和盐水洗后干燥(Na2SO4)。蒸发THF，得3.2g粗靛红，于乙醚中重结晶，得纯的4，6-二(三氟甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮(1.27g)。mp 200-203℃；IR(KBr，cm-1)1778，1748，1278，1138；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.40(1H，s)，7.61(1H，s)，11.52(1H，s)；MS m/e 284(MH+).
按已知的文献方法[P.M.Maginnity，et al.，J.Am.Chem.Soc.，73，3579(1951)和C.S.Marvel，et al.，Organic Synthesis Coll.Vol.1，327-330]，制备了下列化合物4-(三氟甲基)-1H-引哚-2，3-二酮mp 210-212℃
7-(三氟甲基)-1H-吲哚-2，3-二酮mp 190-192℃4，6-二氯-1H-吲哚-2，3-二酮mp 258-260℃按引用的文献中的方法也可制备下述的靛红1H-苯并[g]吲哚-2，3-二酮mp 256-259℃(dec.)[H.Cassebaum，Chem.Ber.，90，2876(1957)]。
1H-苯并[f]吲哚-2，3-二酮mp 250-255℃(dec.)[A.Etienne et al.，Bull.Soc.Chem.Fr，6，743-748(1954)]。
1H-苯并[e]吲哚-2，3-二酮mp 252-254℃(dec.)[W.Wendelin，etal.，J.Het.Chem.24，1381(1987)]。
6-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮mp 230-235℃[P.W.Sadler，J.Org.Chem.，21，169(1956)]。
6-碘-1H-吲哚-2，3-二酮mp 196-198℃[Von.W.Langenbeck，etal.，J.Prakt.Chemie.，4，IV，136-146(1956)]。
制备例3制备1，3-二氢-3-羟基-3-(2-羟基芳基)-2H-吲哚-2-酮的通用方法 方法A搅拌和氮气氛下，将2-甲氧基芳基Grignard试剂(1-2当量)的THF溶液加入靛红钠盐的THF冷溶液(-20℃)中，升温至室温，并保持至靛红耗尽(1-2小时)。用乙醚稀释反应混合物，冰浴冷却，然后用1N HCl处理。分离有机层，分别用0.5N NaOH、水和盐水洗，然后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后得到的粗固体用CH2Cl2研磨，得纯的1，3-二氢-3-羟基-3-(2-甲氧基芳基)-2H-吲哚-2-酮，产率70-95％。
在CH2Cl2中用BBr3进行上述产物的甲基醚部分的脱甲基化。在搅拌和氮气氛下向1，3-二氢-3-羟基-3-(2-甲氧基芳基)-2H-吲哚-2-酮的无水CH2Cl2冷溶液(-78℃)中加入BBr3(3当量，1M CH2Cl2溶液)。混合物在冰浴中升温并保持到TLC检测不到原料为止(1-2小时)。用饱和NaHCO3处理反应，并用1NHCl酸化。当产物溶于CH2Cl2时，分离有机层，用盐水洗后干燥(MgSO4)。如果产物不溶于CH2Cl2，在室温旋转蒸发有机层，残余的水层用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯提取液用盐水洗后干燥(Na2SO4)。蒸发有机溶剂得1，3-二氢-3-羟基-3-(2-羟基芳基)-2H-吲哚酮。粗产物通过用适宜溶剂研磨或重结晶，得纯产物，产率80-95％。
方法B通过在0℃于乙醚中使1当量酚与1当量乙基溴化镁的乙醚溶液反应，然后升温至室温，制得酚的溴镁盐。得到的酚溴化镁盐在乙醚中的混悬液于25℃旋转蒸发至干，然后溶于无水CH2Cl2中。将靛红(1当量)的CH2Cl2溶液加入酚溴化镁盐溶液中，室温下搅拌混合物至靛红完全耗尽(1-24小时)。用饱和NH4Cl溶液或者1N HCl处理反应物，然后用CH2Cl2提取。粗产物通过研磨或于适宜溶剂中重结晶纯化，得1，3-二氢-3-羟基-3-(2-羟基芳基)-2H-吲哚-2-酮。
制备例4制备1，3-二氢-3-(2-羟基芳基)-2H-吲哚-2-酮的通用方法。 在一密封管中在搅拌和110-120℃下将1，3-二氢-3-羟基-3-(2-甲氧基芳基)-2H-吲哚-2-酮(1当量)、三乙基甲硅烷(3当量)和三氟乙酸(3当量)的混合物加热1-3天，直到TLC分析脱氧化作用完成。旋转蒸发去过量的Et3MeOH/CH2Cl2)，得期望的脱氧化产物1，3-二氢-3-(2-甲氧基芳基)-2H-吲哚-2-酮(80-90％)。在-78℃至0℃用BBr3(3当量)进行甲基醚部分的脱甲基化，然后按制备例3所述进行后处理，得标题化合物。
制备例5制备1，3-二氢-3-氟-3-(2-甲氧基芳基)-2H-吲哚-2-酮的通用方法 在充氮和搅拌下将纯净的二乙氨基三氟化硫(DAST)滴入3-芳基-1，3-二氢-3-羟基-2H-吲哚-2-酮的冷溶液或混悬液(-78℃)中，使混合物升温至0℃。用TLC监控反应，在0℃用水处理。当产物溶于CH2Cl2时，分离有机层，用盐水洗后干燥(MgSO4)。如果产物不溶或部分溶于CH2Cl2时，在室温下旋转蒸发有机层，含水残余物用EtOAc提取，EtOAc提取液用盐水洗后用Na2SO4干燥。蒸发有机溶剂得3-芳基-1，3-二氢-3-氟-2H-吲哚-2-酮。粗产物经研磨或于适宜溶剂中重结晶。得纯产物，产率90-95％。
制备例6(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯用30分钟向(2-甲氧基苯基)乙酸(25g，0.15mol)的冰醋酸(500ml)冷溶液(5℃)中滴加入纯净的SO2Cl2(30.5g，18ml，0.225mol)，室温下搅16小时，然后在剧烈搅拌下倒入冷水(2.5L)中，产生的白色沉淀在室温下静置2-3小时，然后过滤，用水洗，空气干燥过夜，得(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸(19.8g，66％)。
在搅拌和氮气氛下将(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸(10g，0.05mol)、无水K2CO3(8.3g，0.06mol)和硫酸二甲酯(7.6g，0.06mol)在乙腈(60ml)中的混悬液加热回流2小时，冷却，用Et3N(1ml)处理过量的硫酸二甲酯，然后过滤。滤液旋转蒸发，残余物混悬于水中，用乙醚提取，依次用饱和NaHCO3、水、盐水洗后干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发乙醚，得无色油。将其真空蒸馏，得(5-氯-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(10.1g，94％)。
bp 96-98℃/0.5 torr；IR(film，cm-1)1742，1250，1150，1028；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.56(2H，s)，3.66(3H，s)，3.76(3H，s)，8.75(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13(1H，d，J＝2.5Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.6 and 2.5Hz)；MS m/e 215(MH+).
实施例1(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮mp 207-210℃；IR(KBr，cm-1)3400，1730，1320，1250，1125，1170；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.41(3H，s)，6.91(1H，d，J＝0.73Hz)，6.94(1H，s)，7.05(2H，m)，7.19(1H，d，J＝8.2Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.6and 2.7Hz)，7.80(1H，d，J＝2.7Hz)，10.67(1H，s)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ55.95，74.25，105.21.113.52，118.45，122.28，124.27，124.46，126.83，128.70，129.47(q)，131.31，136.60，143.88，154.30，177.29；MSm/e 358(MH+).
元素分析C16H11ClF3NO3C，53.72；H，3.09；N，3.83.
测定值C，53.43；H，2.99；N，3.83.
实施例2(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮搅拌下将(5-氯-2-甲氧基苯基)[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(2.02g，5mmol)和铁粉(1.18g，20mmol)在冰醋酸(25ml)中的混悬液加热回流1小时，冷却，并剧烈搅拌下倒入冷水(100ml)中。用乙醚(2×50ml)提取产物，依次用6N HCl(50ml)、水和盐水洗，然后干燥(Na2SO4)。蒸发乙醚得米色固体，与乙醚一起研磨，得期望的产物，米色固体。 (1.61g，95％)mp210-213℃；IR(KBr，cm-1)3200，1710，1320，1250，1170，1120，1050；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.57(3H，s)，4.91(1H，s)7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06(2H，m)，7.21，(1H，dd，J＝7.7 and 0.6Hz)，7.35(2H，m)，10.77(1H，s)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ48.25，56.07，105.05，113.58，118.26，122.42，124.18，126.03，127.38，128.60(q)，128.70，130.65，134.37.143.58，156.09，176.73；MS m/e 342(MH+).
元素分析C16H11ClF3NO2C，56.24；H，3.24；N，4.09.
测定值C，56.37；H，3.25；N，4.07.
实施例3(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮mp 210-213℃；IR(KBr，cm-1)3300，1725，1320，1250，1170，1140；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.61(1H，dd，J＝8.5 and 2.6Hz)，6.81(1H，s)，7.02，(1H，s)，7.05(1H，d，J＝7.7Hz)，7.17(2H，m)，7.71(1H，d，J＝2.7Hz)，9.72(1H，s)，10.60(1H，s)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ74.37，105.17，116.48.118.30，122.34，124.32，125.92，126.84，128.33，129.14，129.26(q)，136.87，144.11，152.37，177.30；MS m/e 344(MH+).
元素分析C15H9ClF3NO3C，52.42；H，2.64；N，4.08.
测定值C，52.19；H，2.57；N，3.97.
实施例4(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮搅拌下将BBr3溶液(12ml，12mmol；1M CH2Cl2溶液)加入(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(1.37g，4mmol)的无水CH2Cl2(20ml)冷溶液(-78℃)中，升温至室温并保持2小时。用饱和NaHCO3处理反应并用1N HCl酸化。分离有机层，用水和盐水洗后干燥(MgSO4)。蒸发二氯甲烷，得米色固体，将其与温热的二氯甲烷一起研磨，得标题化合物(1.21g，93％)。
mp 266-268℃；IR(KBr，cm-1)3320，1690，1310，1250，1160，1125；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.85(1H，s)，6.75(1H，d，J＝8.6Hz)，7.04(1H，s)，7.11，(1H，d，J＝7.7Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.6 and 2.6Hz)，7.22(1H，d，J＝8.0Hz)，7.26(1H，d，J＝2.4Hz)，9.82(1H，s)，10.73(1H，s)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ48.47，104.94，116.84，118.16，122.27，124.20，125.61，126.06，128.05，128.41，130.76，134.72，143.69，154.26，176.92.MS m/e 328(MH+).
元素分析C15H9ClF3NO2C，54.98；H，2.77；N，4.27.
测定值C，54.84；H，2.64；N，4.16.
实施例5(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-5-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮mp 156-158℃；IR(KBr，cm-1)3350，1740，1325，1260，1160，1120；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.62(1H，d，J＝8.5Hz)，6.80(1H，s)，6.98(1H，d，J＝8.1Hz)，7.09(1H，d，J＝1.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.5 and 2.7Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.1 and 1.2Hz)，7.73(1H，d，J＝2.7Hz)，9.73(1H，s)，10.72(1H，s)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ74.37，109.44，116.52，120.16，121.75(q)，122.37，126.42，126.75，126.93，128.37，129.28，133.33，146.94，152.36，177.56；MS m/e 344(MH+).
元素分析C15H9ClF3NO3C，52.42；H，2.64；N，4.08.
测定值C，52.19；H，2.48；N，4.13.
实施例6(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-4，6-二氯-1，3-二氢-3-羟基-2H-吲哚-2-酮mp 232-235℃(dec.)；IR(KBr，cm-1)3400，1730，1275；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.61(1H，d，J＝8.5Hz)，6.79(1H，d，J＝1.7Hz)，6.81(1H，s)，6.94(1H，d，J＝1.7Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.5 and 2.7Hz)，7.71(1H，d，J＝2.7Hz)，9.71(1H，s)，10.71(1H，s)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ74.77，108.31，116.32，121.22，122.07，127.55，128.20，128.39，130.40，134.05，146.26，152.27，176.89；MS m/e 344(MH+).
元素分析C14H8Cl3NO3C，48.80；H，2.34；N，4.06.
测定值C，48.70；H，2.35；N，4.01.
实施例7(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-7-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮mp 205-207℃；IR(KBr，cm-1)3250，1745，1340，1240，1175，1120；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.59(1H，d，J=8.5Hz)，6.99(1H，t，J=7.7Hz)，7.10(1H，d，J=7.1Hz)，7.16(1H，dd，J=8.5 and 2.7Hz)，7.44(1H，d，J=7.8Hz)，7.72(1H，d，J=2.7Hz)，9.79(1H，s)，10.79(1H，s)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ73.41，110.10(q)，116.37，121.43，122.27，125.16，125.61，126.83，127.53，128.30，129.37，134.40，140.72，152.38，178.02；MS m/e 344(MH+)；元素分析C15H9ClF3NO3·0.2H2OC，51.88；H，2.73；N，4.03.
测定值C，51.87；H，2.75；N，3.98.
实施例8(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-4-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮mp 239-242℃；IR(KBr，cm-1)3300，1725，1330，1250，1170，1140；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.56(1H，d，J=8.5Hz)，6.76(1H，s)，7.07-7.13(3H，m)，7.39(1H，t，J=7.9Hz)，7.66(1H，s)，9.57(1H，s)，10.71(1H，s)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ74.93，113.23，116.01，118.26，121.60，121.84，125.50(q)，127.77，127.95，128.76，129.57，129.73，145.00，152.40，176.89；MS m/e 344(MH+).
元素分析C15H9ClF3NO3C，52.42；H，2.64；N，4.08.
测定值C，52.16；H，2.87；N，4.06.
实施例9(±)-1，3-二氢-3-羟基-3-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮mp 175-177℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.02-7.09(2H，m)7.19H，d，J＝7.7Hz)，7.51(1H，d，J＝8.3Hz)，8.08(1H，s)，10.40(1H，s)，10.67(1H，s)；MS m/e 378(MH+).
元素分析C16H9F6NO3C，50.94；H，2.40；N，3.71.
测定值C，50.85；H，2.34；N，3.76.
实施例10(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-4，6-二(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮mp 191-193℃；IR(KBr，cm-1)3700-2500，1740，1280，1170，1130；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.59(1H，d，J＝8.5Hz)，7.06(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝8.5 and 2.6Hz)，7.34(1H，s)，7.45(1H，s)7.68(1H，d，J＝2.6Hz)，9.74(1H，s)，11.07(1H，s)；MS m/e 412(MH+).
元素分析C16H8ClF6NO3·0.2H2OC，46.24；H，2.05；N，3.37.
测定值C，46.24；H，2.18；N，3.27.
实施例11(-)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮搅拌和氮气氛下，将二(三甲基甲硅烷基)氨基钾甲苯溶液(2.2ml，1.1mmol，0.5M甲苯液)滴加入(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(342mg，1mmol)在干燥脱气的THF(3ml)中的冷溶液(-78℃)中，得到的烯醇钾淡黄色溶液于-78℃搅拌30分钟。用5分钟将(1S)-(+)-(10-樟脑磺酰基)氧氮杂环丙烷(252mg，1.1mmol)在干燥脱气的THF(2ml)中的溶液滴加入-78℃的烯醇钾溶液中，在-78℃搅拌1小时后在冰浴中升温(0-5℃)。用冰醋酸(0.1ml)处理反应，用乙醚(25ml)稀释，然后加入饱和NH4Cl(10ml)溶液。分离有机层，依次用饱和NaHCO3、水和盐水洗，然后干燥(Na2SO4)。过滤并蒸发溶剂得0.54g粗产物，用乙醚研磨过滤除去不溶物，即樟脑磺酰亚胺副产物。滤液蒸发得0.39g产物，其中污染有少量副产物。将该粗产物(0.39g)与沸腾的二氯甲烷一起研磨得230mg纯的期望的羟基吲哚酮。母液浓缩，然后再回用二氯甲烷研磨，再得72mg，共计302mg产物(84％)。
mp 244-245℃；[α]D25-166.78°(CHCl3)；IR(KBr，cm-1)3300-3100，1722，1320，1250，1125；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.42(3H，s)，6.90(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，7.04(1H，d，J＝7.7Hz)，7.05(1H，s)，7.19(1H，d，J＝7.7Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.7 and 2.7Hz)，7.79(1H，d，J＝2.7Hz)，10.67(1H，brd s)；MS m/e 358(MH+).
元素分析C16H11ClF3NO3C，53.72；H，3.10；N，3.92.
测定值C，53.77；H，2.95；N，3.95.
实施例12(+)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮搅拌下将BBr3的溶液(1.4ml，1M CH2Cl2溶液)滴加入(-)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮(实施例11制备)(170mg，0.475mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中的冷溶液(-78℃)中，混合物在冰浴中升温并保持2小时。用饱和NaHCO3处理反应，然后用1N HCl酸化。分离浑浊的有机层，旋转蒸发，再溶于EtOAc(25ml)中，并与水层合并。分离EtOAc层，用水和盐水洗后干燥(Na2SO4)。过滤并蒸发，得198mg粗产物，经闪式色谱纯化(硅胶，10％甲醇/CH2Cl2)，得164mg(100％)纯的标题化合物，白色固体，mp200-201℃；[α]D25+29.90°(CHCl3)；IR(KBr，cm-1)3540，3350，1725，1320，1160，1130；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.60(1H，d，J＝8.5Hz)，6.82(1H，brd s)，7.02，(1H，s)，7.05(1H，d，J＝7.6Hz)，7.17(2H，m)，7.71(1H，d，J＝2.7Hz)，9.75(1H，brd s)，10.61(1H，s)；MS m/e 344(MH+).
元素分析C15H9ClF3NO3C，52.42；H，2.64；N，4.08.
测定值C，52.62；H，2.48；N，4.04.
实施例13(-)-3-(5-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮mp 198-200℃；[α]D25-22.18°(CHCl3)；IR(KBr，cm-1)3540，3300，1725，1320，1125；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.60(1H，d，J＝8.6Hz)，6.82(1H，brd s)，7.02，(1H，s)，7.05(1H，d，J＝7.6Hz)，7.17(2H，m)，7.72(1H，d，J＝2.7Hz)，9.75(1H，brd s)，10.61(1H，s)；MS m/e 344(MH+).
元素分析C15H9ClF3NO3C，52.42；H，2.64；N，4.08.
测定值C，52.40；H，2.59；N，4.01.
实施例14(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮mp 168-170℃；IR(KBr，cm-1)3200，1734，1320，1268，1132；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.53(3H，s)，6.76(1H，dd，J＝8.7 and 1.0Hz)，7.14(1H，d，J＝2.0Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.8 and 2.0Hz)，7.26(1H，d，J＝7.8Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.7 and 2.6Hz)，7.78(1H，dd，J＝2.6 and 1.0Hz)，9.00(1H，s).19F NMR(282 MHz，CDCl3)δ-63.10(6-CF3)，-159.87(3-F)；MS m/e 360(MH+).
元素分析C16H10ClF4NO2C，53.43；H，2.80；N，3.89.
测定值C，53.44；H，2.79；N，3.84.
实施例15(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-2H-苯并[g]吲哚-2-酮mp 170-172℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.58(1H，d，J＝8.5Hz)，6.66(1H，s)，7.02(1H，d，J＝8.2Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.5 and 2.6Hz)，7.42(1H，d，J＝8.2Hz)，7.45-7.53(2H，m)，7.76(1H，d，J＝2.6Hz)，7.85(1H，dd，J＝7.2 and 2.1Hz)，8.10(1H，d，J＝7.2Hz)，9.57(1H，brd s)，11.03(1H，s)；MS m/e 324[M-H)-].
元素分析C18H12ClNO3·0.25H2OC，65.46；H，3.82；N，4.24.
测定值C，65.48；H，3.60；N，3.89.
实施例16(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-苯基-2H-吲哚-2-酮mp 221-225℃(dec.)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.78(1H，J＝9.1Hz)，6.99(1H，d，J＝7.6Hz)，7.05(1H，d，J＝6.6Hz)，7.12-7.16(3H，m)，7.34(1H，t，J＝7.3Hz)，7.44(2H，t，J＝7.2Hz)，7.58(2H，d，J＝7.6Hz)，9.83(1H，s)，10.59(1H，s)；MS m/e 336(MH+).
元素分析C20H14ClNO2·H2OC，68.29；H，4.01；N，3.98.
测定值C，68.47；H，3.81；N，3.89.
实施例17(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-2H-苯并[g]吲哚-2-酮mp 211-215℃(dec.)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.97(1H，s)，6.80(1H，d，J＝8.9Hz)，7.10-7.17(3H，s)，7.46-7.53(3H，m)，7.87(1H，d，J＝7.5Hz)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz)，9.83(1H，s)，11.25(1H，s)；MS m/e 308[M-H)-].
元素分析C18H12ClNO2·H2OC，65.96；H，4.31；N，4.27.
测定值C，65.87；H，3.99；N，3.88.
实施例18(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-苯基-2H-吲哚-2-酮IR(KBr，cm-1)3200，1738，1338，1266，1120，766，693；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.56(3H，s)，6.76(1H，d，J＝8.7Hz)，7.11(1H，s)，7.14(1H，d，J＝2.3Hz)，7.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.6 and 2.3Hz)，7.37(1H，d，J＝7.0Hz)，7.43(2H，m)，7.54(2H，d，J＝6.9Hz)，7.80(2H，d，J＝2.5Hz)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-156.62(3-F)；MS m/e 366[M-H)-].
实施例19(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-碘-2H-吲哚-2-酮mp 205-210℃；IR(KBr，cm-1)3600-3200，1736，1266；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.55(3H，s)，6.74(1H，d，J＝9.8Hz)，6.80(1H，dd，J＝7.8 and2.5Hz)，7.26(1H，s)，7.28-7.35(2H，m)，7.66(1H，brd s)，7.74(1H，d，J＝2.1Hz)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-28.75(？)(3-F)；MS m/e 416[M-H)-].
实施例20(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-(4-甲基苯基)-2H-吲哚-2-酮mp 277-279℃(dec.)；IR(KBr，cm-1)3200，1686；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(3H，s)，4.78(1H，s)，6.81(1H，d，J＝9.1Hz)，6.97(1H，d，J＝7.7Hz)，7.03(1H，d，J＝9.1Hz))，7.09(1H，d，J＝1.4Hz)，7.12-7.16(2H，m)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，9.87(1H，s)，10.58(1H，s)；MS m/e 348[(M-H)-].
实施例21(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-7-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮mp 230-233℃；IR(KBr，cm-1)3230，1754，1322，1212，1128；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.52(3H，s)，6.73(1H，d，J＝8.5Hz)，7.08(1H，t，8.1Hz)，7.24(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝8.5 and 2.1Hz)，7.51(1H，d，J＝7.4Hz)，7.62(1H，brd s)，7.76(1H，d，J＝2.1Hz)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-61.03(7-CF3)，-159.54(3-F)；MS m/e 358[M-H)-].
元素分析C16H10ClF4NO2C，53.43；H，2.80；N，3.89.
测定值C，53.09；H，2.88；N，3.78.
实施例22(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-2H-苯并[e]吲哚-2-酮mp 158-160℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.17(1H，brd s)，6.79(1H，brd s)，7.13(1H，d，J＝6.5Hz)，7.21-7.24(3H，m)，7.29-7.31(2H，m)，7.83(3H，m)，10.63(1H，s)；MS m/e 308[M-H)-].
元素分析C18H13ClNO2·1.25H2OC，65.07；H，4.40；N，4.22.
测定值C，64.70；H，4.38；N，4.08.
实施例23(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-5-甲基-2H-吲哚-2-酮mp 193-195℃；IR(KBr，cm-1)3200，1732，1270，1216；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.22(3H，s)，3.53(3H，s)，6.74(1H，d，J＝8.4Hz)，6.77(1H，d，J＝7.5Hz)，6.87(1H，s)，7.07(1H，d，J＝8.0Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.8 and2.5Hz)，7.77(1H，d，J＝2.5Hz)，8.16(1H，brd s)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-157.38(3-F)；MS m/e 304[M-H)-].
元素分析C16H13ClFNO2C，62.86；H，4.29；N，4.58.
测定值C，62.67；H，4.29；N，4.49.
实施例24(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-4，6-二(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮mp 262-264℃；IR(KBr，cm-1)3200，1750，1316，1280，1202，1140；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.38(3H，s)，6.63(1H，dd，J＝8.7 and 1.1Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.7 and 2.5Hz)，7.29(1H，s)，7.33(1H，s)，7.63(1H，d，J＝2.1Hz)，10.91(1H，brd s)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-60.00(CF3)，-63.40(CF3)，-163.42(3-F)；MS m/e 426[M-H)-].
元素分析C17H9ClF7NO2C，47.74；H，2.12；N，3.27.
测定值C，47.58；H，2.18；N，3.19.
实施例25(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3，5-二氟-2H-吲哚-2-酮mp 205-207℃；IR(KBr，cm-1)3200，1732，1272，1218，1144；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.53(3H，s)，6.75(1H，dd，J＝8.8 and 1.1Hz)，6.78-6.84(2H，m)，6.95-7.02(1H，m)，7.31(1H，dd，J＝8.7 and 2.6Hz)，7.75(1H，d，J＝2.1Hz)，8.48(1H，brd s)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-119.53(5-F)，-158.81(3-F)；MS m/e 308[M-H)-].
元素分析C15H10ClF2NO2C，58.17；H，3.25；N，4.52.
测定值C，58.02；H，3.45；N，4.41.
实施例26(±)-5-溴-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-2H-吲哚-2-酮mp 206-208℃；IR(KBr，cm-1)3200，1738，1300，1262，1216，1126，820；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.53(3H，s)，6.75(1H，d，J＝8.2Hz)，6.78(1H，d，J＝7.4Hz)，7.17(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝8.5 and 2.3Hz)，7.41(1H，d，J＝8.2Hz)，7.74(1H，d，J＝2.4Hz)，8.37(1H，brd s)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-158.55(3-F)；MS m/e 368[M-H)-].
元素分析C15H10BrClFNO2C，48.61；H，2.72；N，3.78.
测定值C，48.71；H，2.36；N，3.58.
实施例27(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-吲哚-2-酮mp 221-225℃；IR(KBr，cm-1)3278，1686，1326，1276；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.81(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10(1H，d，J＝1.3Hz)，7.14(1H，d，J＝2.6Hz)，7.18-7.23(3H，m)，7.77-7.84(3H，m)，9.83(1H，s)，10.64(1H，s)；MS m/e 402[M-H)-].
元素分析C21H13ClF3NO2·0.25H2OC，61.78；H，3.33；N，3.43.
测定值C，61.97；H，3.63；N，3.62.
实施例28(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮mp 256-258℃；IR(KBr，cm-1)3300，3200，1680，820，750；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.75(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8.6Hz)，6.85(2H，t，J＝8.1Hz)，6.92(1H，d，J＝7.2Hz)，7.08(1H，d，J＝2.5Hz)，7.11-7.17(2H，m)，8.78(1H，s)，10.46(1H，s)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ48.04，109.09，116.87，121.31，122.20，123.72，126.61，127.64，127.99，130.01，130.05，142.78，154.40，177.17；MS m/e 260(MH+).
元素分析C14H10ClNO2C，64.75；H，3.88；N，5.39.
测定值C，64.63；H，3.93；N，5.23.
实施例29(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-5-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮mp 218-220℃；IR(KBr，cm-1)3350，1730，1325，1260，1150，1120；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.41(3H，s)，6.88(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.09(1H，d，J＝1.6Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.7 and 2.7Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.1 and 1.1Hz)，7.80(1H，d，J＝2.7Hz)，10.77(1H，s)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ55.97，74.26，109.51，113.61，120.06，120.11，121.8(m，CF3)，124.50，126.37，126.94，128.72，131.38，133.10，146.70，154.31，177.55；MS m/e 358(MH+).
元素分析C16H11ClF3NO3C，53.72；H，3.10；N，3.92.
测定值C，53.51；H，3.00；N，3.91.
实施例30(±)-5-溴-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-2H-吲哚-2-酮mp 245-247℃；IR(KBr，cm-1)3450-3200，1712，1246；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.42(3H，s)，6.79(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，d，J＝7.1Hz)，6.93(1H，s)，7.31-7.36(2H，m)，7.76(1H，d，J＝2.7Hz)，10.50(1H，s)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ55.95，74.60，111.25，112.82，113.49，124.41，126.25，126.85，128.59，131.58，131.68，134.62，142.34，154.32，177.12；MS m/e 370(MH+).
元素分析C15H11BrClNO3C，48.88；H，3.01；N，3.80.
测定值C，49.52；H，3.03；N，3.58.
实施例31(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-4，6-二氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮mp 238-240℃；IR(KBr，cm-1)3400，1694，1318；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.83(1H，brd s)，6.70(1H，brd s)，6.82(1H，s)，7.01(1H，s)，7.14(1H，dd，J＝8.7 and 2.4Hz)，7.4(1H，brd s)，9.70(1H，brd s)，10.82(1H，s)；MS m/e 328(MH+).
实施例32(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-碘-2H-吲哚-2-酮mp 209-211℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.42(3H，s)，6.62(1H，d，J＝7.7Hz)，6.73(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，d，J＝1.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝7.7 and 1.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.8 and 2.7Hz)，7.75(1H，d，J＝2.7Hz)，10.46(1H，s)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ55.99，74.34，94.43，113.48，117.55，124.36，125.60，126.76，128.48，129.99，131.75，132.06，144.60，154.33，177.28；MS m/e 416(MH+).
元素分析C15H11C11NO3.0.25CH2Cl2C，41.93；H，2.65；N，3.21.
测定值C，41.98；H，2.73；N，3.19.
实施例33(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-碘-2H-吲哚-2-酮mp 199-203℃(dec.)；MS m/e 386(MH+).
元素分析C14H9C11NO2.H2OC，39.04；H，2.71；N，3.14.
测定值C，38.82；H，2.40；N，3.04.
实施例34(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-2H-苯并[f]吲哚-2-酮mp 305-307℃(dec.)；IR(KBr，cm-1)3356，1728，1248；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.32(3H，s)，6.79(1H，s)，6.89(1H，d，J＝8.7Hz)，7.14(1H，s)，7.24(1H，t，J＝7.0Hz)，7.32(1H，d，J＝2.7Hz)，7.35-7.41(2H，m)，7.75(2H，t，J＝8.5Hz)，7.85(1H，d，J＝2.7Hz)，10.71(1H，s)；MS m/e 357(M+NH4)+.
实施例35(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-2H-苯并[f]吲哚-2-酮mp 160-165℃(dec.)；IR(KBr，cm-1)3400，1706；1H NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD)δ6.71(1H，dd，J＝7.4 and 1.4Hz)，7.03(1H，s)，7.05(1H，d，J＝2.6Hz)，7.12(1H，s)，7.22(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，t，J＝8.2Hz)，7.64-7.69(3H，m)；MS m/e 324(M-H)-.
实施例36(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-2H-苯并[f]吲哚-2-酮mp 254-256℃(dec.)；IR(KBr，cm-1)3300，1690，1250，740；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.88(1H，s)，6.75(1H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1H，s)，7.18(1H，d，J＝2.7Hz)，7.22-7.27(2H，m)，7.37(1H，t，J＝8.1Hz)，7.42(1H，s)，7.55(2H，t，J＝9.4Hz)，9.75(1H，s)，10.77(1H，s)；MS m/e 308(M-H)-.
实施例37(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮用Chiracel-OD分析HPLC柱(250×4.6mm)，以9∶1己烷/异丙醇作为洗脱溶剂，以0.75ml/分的流速，将实施例14的外消旋化合物分离成其对映体。检测方法采用具二极管排列的HP1090UV检测器在波长220nm处进行检测。从柱上洗脱的第一个对映体的保留时间为8.22分，测定为标题化合物的(+)-对映体。在制备规模时，可以拆分多达1g外消旋体，一次注射到5×50cm Chiracel-OD制备性HPLC柱上，用9∶1己烷/异丙醇以85ml/分流速洗脱。对映体于二氯甲烷/己烷中重结晶，得到适合于单晶X-射线分析的结晶。用氯原子的不规则散射，不对称碳原子的绝对构型对于(+)-对映体确定为S。该对映体与外消旋体的NMR、MS、TLC和IR相同。标题化合物的熔点为198-200℃，[α]D25＝+149.84°(MeOH)。
实施例38(3R)-(-)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮用Chiracel-OD分析HPLC柱(250×4.6mm)，以9∶1己烷/异丙醇作为洗脱溶剂，流速为0.75ml/分，将实施例14的外消旋化合物分离成其对映体、检测方法采用具有二极管排列的HP 1090 UV检测器在波长220nm处进行检测。
按实施例37所述方法，从同一柱上洗脱出第二种对映体，保留时间为11.58分，测定为标题化合物的(-)-对映体。在制备规模时，可以拆分多达1g外消体，一次注射到5×50cm Chiracel-OD制备性HPLC柱上，用9∶1己烷/异丙醇以85ml/分流速洗脱。单一对映体从二氯甲烷/己烷中重结晶，得到适合于单晶X-射线分析的结晶。用氯原子的不规则散射，不对称碳原子的绝对构型对于(-)-对映体为R。该对映体与外消旋体的MR、MS、TLC和IR是相同的。发现标题化合物mp＝199-201℃，[α]D25＝149.43(MeOH)。
权利要求
1.下式化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物 其中R是氢、羟基或氟；R1、R2、R3和R4各自是氢、C1-4烷基、卤素、三氟甲基、苯基、对-甲基苯基或对-三氟甲基苯基，或者R1和R2、R2和R3、或R3和R4连接在一起形成苯并稠环；R5是氢或C1-4烷基；和R6是氯或三氟甲基。
2.权利要求1的具有下式的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物 其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、甲基、卤素或三氟甲基，且当R1、R2、R3和R4是氢时，R2是苯基、对-甲基苯基或三氟甲基苯基；或者R1和R2、R2和R3、或R3和R4连接在一起形成苯并稠环；R5是氢或甲基；和R6是氯或三氟甲基。
3.权利要求1的具有下式的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物 其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、甲基、卤素或三氟甲基，且当R1、R2、R3和R4是氢时，R2是苯基、对-甲基苯基或三氟甲基苯基；或者R1和R2、R2和R3、或R3和R4连接在一起形成苯并稠环；R5是氢或甲基；和R6是氯或三氟甲基。
4.权利要求1的具有下式的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物 其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、甲基、卤素或三氟甲基，且当R1、R2、R3和R4是氢时，R2是苯基、对-甲基苯基或三氟甲基苯基；或者R1和R2、R2和R3、或R3和R4连接在一起形成苯并稠环；R5是氢或甲基；和R6是氯或三氟甲基。
5.权利要求2的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、甲基、卤素或三氟甲基。
6.权利要求2的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R3和R4是氢，和R2是卤素、三氟甲基或苯基。
7.权利要求2的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R1和R2、R2和R3或R3和R4连接在一起形成苯并稠环。
8.权利要求2的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R5是氢。
9.权利要求2的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R6是氯。
10.权利要求3的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、甲基、卤素或三氟甲基。
11.权利要求3的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R3和R4是氢，和R2是卤素、三氟甲基或苯基。
12.权利要求3的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R1和R2、R2和R3或R3和R4连接在一起形成苯并稠环。
13.权利要求3的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R5是氢。
14.权利要求3的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R6是氯。
15.权利要求4的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、甲基、卤素或三氟甲基。
16.权利要求4的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R3和R4是氢，和R2是卤素、三氟甲基或苯基。
17.权利要求4的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R1和R2、R2和R3或R3和R4连接在一起形成苯并稠环。
18.权利要求4的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R5是甲基。
19.权利要求4的化合物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，其中R6是氯。
20.权利要求1的化合物，选自下列化合物(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-4，6-二氯-1，3-二氢-3-羟基-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-7-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-4-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-1，3-二氢-3-羟基-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-4，6-二(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(-)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(+)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(-)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(3S)-(+)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(3R)-(-)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-2H-苯并[g]吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-苯基-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-2H-苯并[g]吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-苯基-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-碘-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-(4-甲基苯基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-7-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-2H-苯并[e]吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-5-甲基-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-4，6-二(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-5-溴-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；(±)-5-溴-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-4，6-二氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-碘-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-碘-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-2H-苯并[f]吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-2H-苯并[f]吲哚-2-酮；和(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-2H-苯并[f]吲哚-2-酮。
21.权利要求20的化合物，选自(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(3S)-(+)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(3R)-(-)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3-5氢-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-3-羟基-2H-苯并[g]吲哚-2-酮；(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-6-苯基-2H-吲哚-2-酮；和(±)-3-(5-氯-2-羟基苯基)-1，3-二氢-2H-苯并[e]吲哚-2-酮。
22.一种治疗对大传导性钙活性的钾通道开放剂应答的疾病的药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1的化合物及可药用载体或稀释剂。
全文摘要
本发明提供了式I的新的取代的3-苯基羟吲哚衍生物及其无毒的可药用盐、溶剂化物或水合物，它们是大传导性钙活化的钾通道开放剂，并可用于治疗对钾通道开放剂应答的疾病。式中R、R
文档编号A61K31/404GK1144800SQ9610683
公开日1997年3月12日 申请日期1996年6月7日 优先权日1995年6月7日
发明者P·希瓦瓦萨姆, N·A·明威尔, V·K·格里科夫 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司