专利名称：一种止咳平喘药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种止咳平喘药物组合物。更具体地说，本发明应用麻黄类药用生物碱与沙棘进行组合，制成一种全新配方的中西药复方制剂。
经现代医学分析确认，麻黄全草所含的多种生物碱中，盐酸左旋甲基麻黄碱，盐酸左旋麻黄碱，盐酸右旋麻黄碱是最有药用价值的。具有松驰平滑肌、收缩血管及抑制延髓咳嗽中枢的作用，用于治疗支气管哮喘、过敏反应、感冒咳嗽等，这三种生物碱同属拟肾上腺素类似物，具有相似的结构
其中R1＝H1R2＝CH3左旋(右旋)麻黄碱R1＝R2＝CH3甲基麻黄碱其中，盐酸左旋(右旋)麻黄碱收载于《中国药典》95版，二部，盐酸甲基麻黄碱收载于《内蒙古药品标准》90版内，《日本药局方解说书》第九版正版亦收载了人工合成L-盐酸甲基麻黄碱。
沙棘系蒙、藏医习用药材，该品种以胡颓子科植物沙棘(Hippophae，Yyhamnoides，L)的干燥果实入药，收载于《中国药典》95版一部，沙棘可止咳平喘，其成方制剂“五味沙棘散”收载于《(中国药典》95版一部。该制剂以沙棘膏为君药，用以清热去痰，止咳定喘。近年来，随着对沙棘有效成分的研究，发现其还有抗辐射、抗凝血、增强机体活力和免疫力，抑制肿瘤细胞生长的作用，素有“绿色黄金”之称。(《中国药学文摘》95，82，5)本发明的目的在于将麻黄类药用碱与沙棘配伍，提供一种新型的安全有效的中西复方新药。
本发明采用盐酸左旋甲基麻黄碱、盐酸左旋麻黄碱、盐酸右旋麻黄碱中的任意一种生物碱及沙棘汁和药物可接受的载体，采用通常的药物制剂制造方法制成糖浆剂、颗粒剂、口服液、片剂和胶囊剂等适于服用的各种剂型。
本发明的盐酸左旋甲基麻黄碱和沙棘汁复方糖浆剂的长期毒性研究表明，Wistar大鼠口服1个月，在2.4mg/kg，40mg/kg剂量下(此数值为复方制剂中盐酸左旋甲基麻黄碱的含量)进行观察，对大鼠一般状况、血液学指标、生化指标、病理学检查未见影响。
本发明盐酸左旋甲基麻黄碱和沙棘汁复方糖浆剂的急性毒性实验表明对昆明种小鼠灌胃给药，甲基左旋麻黄碱和沙棘汁复方糖浆的LD50为616.97±53.94mg/kg，该数据表明，此复方制剂比单方盐酸左旋甲基麻黄碱的急性毒性低，见表一。
药理学实验及药效学实验1、对小鼠镇咳实验表明复方制剂与单方同剂量相比，咳嗽次数明显减少(P＜0.01)，差别显著，咳嗽潜伏期有延长趋势，对小鼠镇咳作用复方优于单方，镇咳作用明显，且随药剂量增加，镇咳效果增强，见表二、三、四。
2、对豚鼠的平喘试验表明，复方制剂与单方同剂量相比，引喘潜伏期有所延长，呈量效关系。复方平喘效果优于单方，见表五。
综合药理、药效学试验结果，本发明的复方制剂对小鼠的镇咳，豚鼠整体平喘作用随剂量增加而呈量效关系，且复方优于单方。
本发明以盐酸左旋甲基麻黄碱、盐酸左旋麻黄碱或盐酸右旋麻黄碱中的一种为主药，辅以沙棘汁，疗效相互协同，毒副作用相对降低。在治疗感冒伤风、咳嗽、哮喘方面，组方中的各组之间优势互补，相辅相成，相得益彰，充分发挥了中西药结合的优势。
以下通过实施例对本发明的复方制剂作进一步的描述，下列实施例不应作为对本发明的限制。
实施例一沙棘汁的制备取沙棘成熟果实，去除杂物，净选，先用纯水清洗，后用蒸馏水淋洗，阴凉处干燥、破碎、去除果核，高速匀浆，压榨取汁，得到的原汁静置24小时后，高速离心除去固形物。取上清液，即为沙棘原汁，密封保存，备用。
实施例二糖浆剂的制备1、取实施例一中得到的沙棘汁500ml，于40℃下真空浓缩至约250ml。
2、取蔗糖650g，加入约300ml蒸馏水，水浴加热煮沸(必要时可加少许活性炭脱色)约15分钟，放冷，将盐酸左旋甲基麻黄碱1.0g与苯甲酸钠3.0g用少许蒸馏水溶解后，加入蔗糖溶液中，搅拌均匀，将沙棘汁浓缩液倒入，加蒸馏水至1000ml，摇匀即得。
实施例三颗粒剂的制备取沙棘原汁500ml，40℃下真空浓缩至约100ml左右，将盐酸左旋甲基麻黄碱1.0g用少许蒸馏水溶解后，加入沙棘浓缩液中，搅拌混合均匀，加入糖粉与糊精的混合物(糖粉∶糊精＝2∶1)适量，制成软材，16目尼龙筛网制粒，于40℃下干燥后，整粒、分装，得成品。
实施例四颗粒剂的制备取沙棘原汁500ml，40℃下真空浓缩至约100ml左右，将盐酸左旋麻黄碱1.0g用少许蒸馏水溶解后，加入沙棘浓缩液中，搅拌混合均匀，加入糖粉与糊精的混合物(糖粉∶糊精＝2∶1)适量，制成软材，16目尼龙筛网制粒，于40℃下干燥后，整粒、分装，得成品。
实施例五颗粒剂的制备取沙棘原汁500ml，40℃下真空浓缩至约100ml左右，将盐酸右旋麻黄碱1.0g用少许蒸馏水溶解后，加入沙棘浓缩液中，搅拌混合均匀，加入糖粉与糊精的混合物(糖粉∶糊精＝2∶1)适量，制成软材，16目尼龙筛网制粒，于40℃下干燥后，整粒、分装，得成品。
实施例六口服液的制备取蔗糖200g加入适量蒸馏水溶解后，将1.0g盐酸左旋甲基麻黄碱与3.0g苯甲酸钠用少许水溶解后加入蔗糖溶液中，加入500ml沙棘汁，摇匀，加水至1000ml，分装即得。
实施例七片剂的制备将实施例三中制得的颗粒剂加入硬脂酸镁(0.5％比例)，混匀后，压片，即得。
实施例八片剂的制备将实施例四中制得的颗粒剂加入硬脂酸镁(0.5％比例)，混匀后，压片，即得。
实施例九片剂的制备将实施例五中制得的颗粒剂加入硬脂酸镁(0.5％比例)，混匀后，压片，即得。
实施例十胶囊剂的制备将实施例三中制得的颗粒剂，装入胶囊、得成品。
表一盐酸左旋甲基麻黄碱和沙棘复方对小鼠灌胃给药LD50试验结果组别 剂量 对数剂量 动物数 死亡数 死亡率 机率单位 LD50及95％可信限(mg/kg)(X)(只) (只) (％)(Y) (mg/kg)1947.5 2.9766 10 10 1007.4602758.0 2.8797 10 8 80 5.842 616.973606.4 2.7828 10 4 40 4.747(563.03-670.91)4485.1 2.6858 10 1 10 3.718表二盐酸左旋甲基麻黄碱和沙棘复方制剂对小鼠镇咳试验结果组别剂量 动物只数 咳嗽潜伏期(s) 咳嗽次数/5min(X±SD) (X±SD)对照组 --2056.3±10.5 25.2±4.9(蒸馏水)沙棘 20ml/kg2068.1±4.7**11.5±2.6***10ml/kg2062.1±5.6 17.5±4.75ml/kg 2054.6±6.1 24.8±5.7盐酸 20mg/kg2069.5±12.9**10.6±2.4***左旋甲基 15mg/kg2061.8±5.3 16.5±3.2***麻黄碱 10mg/kg2056.0±7.8 24.3±6.6左旋甲麻 15mg/kg+10ml/kg2071.4±11.4**9.6±1.8***xx+沙 棘10mg/kg+5ml/kg 2062.4±6.6**13.8±6.6***xxx5mg/kg+2.5ml/kg2058.0±4.0 23.0±5.7注*** P＜0.01**P＜0.05(与对照组比较)xxxP＜0.01(复方与盐酸左旋甲基麻黄碱比较)表三盐酸左旋麻黄碱和沙棘复方对小鼠镇咳试验结果组别 剂量 动物数(只) 咳嗽潜伏期(秒) 咳嗽次数/2min(X±SD) (X±SD)对照组 -- 8 41.0±8.022.5±4.7(蒸馏水)沙 棘 10ml/kg 10 52.1±5.615.5±4.7左旋麻黄碱 15mg/kg 10 61.2±11.9 10±3.58mg/kg 8 57.6±8.011.9±3.2**左旋麻黄碱 15mg/kg+10ml/kg 10 72.9±8.96.1±3.6**+ 沙 棘注**P＜0.05(复方与左旋麻黄碱比较)表四盐酸右旋麻黄碱和沙棘复方对小鼠镇咳试验结果组别 剂量 动物数(只) 咳嗽潜伏期(秒) 咳嗽次数/2min(X±SD) (X±SD)对照组 —— 841.0±11.5 23.9±4.4(蒸馏水)沙 棘 10ml/kg 10 60.1±4.5 16.8±2.7右旋麻黄碱 l5mg/kg 968.6±19.0 8.2±4.78mg/kg 954.9±10.2**12.0±1.4**右旋麻黄碱 8mg/kg+10ml/kg 977.9±12.4**4.8±1.8**+ 沙 棘注**P＜0.05(复方与右旋麻黄碱比较)表五三种麻黄类药用生物碱和沙棘复方对豚鼠平喘试验结果组别 剂量动物只数 给药途径 引喘潜伏期(S) (X±sD)给药前 给药后对 照 组 -- 10 P0 61.8±11.1 66.9±11.4沙棘原汁10ml/kg 10 P0 61.8±14.2 93.8±15.9***5ml/kg 10 P0 64.8±11.7 86.3±6.0**2.5ml/kg 10 P0 62.3±11.6 68.6±14.8左旋甲基40mg/kg 10 P0 62.4±8.2146.8±10.0***麻 黄 碱20mg/kg 10 P0 62.4±6.289.4±19.3**10mg/kg 10 P0 64.4±3.970.4±13.620mg/kg+5ml/kg 10 P0 66.3±10.8 156.4±12.4***甲麻+沙棘 10mg/kg+2.5ml/kg 10 P0 65.6±10.2 119.9±20.7**5mg/kg+1.25ml/kg 10 P0 60.5±12.2 75.1±103左旋麻黄碱 15mg/kg 8 P0 57.9±14.0 140.8±21.3左麻+沙棘 15mg/kg+10ml/kg 7 P0 54.7±7.4211.3±50.1xx右旋麻黄碱 15mg/kg 8 P0 58.4±20.7 130.2±17.1右麻+沙棘 15mg/kg+10ml/kg 8 P0 43.7±16.3 180.6±7.1xxx注*** P＜0.01，**P＜0.05(与对照组比较)xxx P＜0.01，xx P＜0.05(复方与单方比较)
权利要求
1.一种止咳平喘药物，包含活性成分麻黄类药用生物碱、沙棘及药物可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的止咳平喘药物，其中麻黄类药用生物碱为盐酸左旋甲基麻黄碱。
3.根据权利要求1所述的止咳平喘药物，其中麻黄类药用生物碱为盐酸左旋麻黄碱。
4.根据权利要求1所述的止咳平喘药物，其中麻黄类药用生物碱为盐酸右旋麻黄碱。
5.根据权利要求1所述的止咳平喘药物，其药物制剂为适于服用的各种剂型。
6.根据权利要求1或权利要求5所述的止咳平喘药物，所述剂型为糖浆剂、颗粒剂、口服液、片剂、胶囊剂、注射剂。
全文摘要
本发明涉及一种止咳平喘的新型中西药复方制剂。该药物组合物包括麻黄类药用生物碱、沙棘和药物可接受的载体。
文档编号A61K31/135GK1169864SQ9610674
公开日1998年1月14日 申请日期1996年7月2日 优先权日1996年7月2日
发明者卜志勇, 陈文标, 陈子东, 郭殿武, 张建义, 肖清俊 申请人:赤峰制药厂