抑制牙垢的口腔用合剂及抑制牙垢的方法

专利名称：抑制牙垢的口腔用合剂及抑制牙垢的方法
技术领域：
本发明涉及到一种含有抗结石剂的口腔用合剂，该抗结石剂是一种含磷的化合物和一种聚合物的组合物，该聚合物是含羧基单体的均聚物及至少包括30%的上述羧基单体的共聚物，本发明还涉及一种用于抑制牙垢的方法。
牙垢或牙结石是一种钙化的斑，该斑是导致牙龈疾病的原因。它是一种在牙龈边缘的牙齿表面上形成的沉积物。成熟的牙结石包括无机物部分，同时还包括有机物部分。无机物部分的物质主要是排列在象骨质、釉质、牙质一样的羟基磷灰石晶格结构中的磷酸钙。有机物部分是由包括唾液中的沉积物，食物的有机物残渣及各种类型的微生物组成的。
一般认为，钙和正磷酸盐可以形成一种晶体物质，就是通常所说的牙结石的羟基磷灰石，即牙齿上形成的一种矿化了的坚硬物质。晶体的羟基磷灰石的产物母体是一种无定形的磷酸钙，它的原子结构、晶体形态及理想的配比和羟基磷灰石都不相同，无定形的磷酸钙的X射线衍射图形显示出无定形物质的典型的宽峰。无定形物质缺乏包括羟基磷灰石在内的晶体物质的长列原子序列的特性。
通常众所周知，直链分子脱水得到的多磷酸盐，例如，六偏磷酸盐，三多磷酸盐，焦磷酸盐及类似的盐，是有效的钙、镁离子抑制剂，阻聚剂，多价螯合剂和/或螯合剂。这些物质也是大家知道的在玻璃器内形成羟基磷灰石的有效抑制剂。大家知道，当该多磷酸盐进入口腔和/或唾液中后，即被唾液酶显著地水解，即由多磷酸盐变成了正磷酸盐，该正磷酸盐作为羟基磷灰石形成的抑制剂是不合适的。
研究已经表明，如果一种化合物在唾液及它的成份中是稳定的并且不和唾液中的成份发生化学反应，那么这种化合物在玻璃器内抑制羟基磷灰石晶体的增长能力和抑制该物质在体内钙化的能力之间有适当的相互关系。
相关的申请是发明人Amjad于1987年12月21日申请的名称为“抑制牙齿结石的合剂”的专利申请，其申请号为135，803。该申请中公开的抗结石剂和本申请的抗结石剂基本相同，不同之处是前申请中没有含磷的化合物。
本发明的口腔合剂的特征是含有氟化物，牙齿磨蚀剂，及在唾液或唾液酶存在情况下也能够稳定的抗结石剂。该抗结石剂是一种含磷化合物和含羧基的聚合物所组成的组合物或混合物，该含羧基的聚合物选自一种均聚物和一种共聚物，所述均聚物是含一个不饱和键的3到5个碳原子的一元羧酸与二元羧酸的均聚物，所述共聚物包含至少含30%上述酸及至少含5%基本共聚单体的共聚物，此处百分数以重量计。本发明还提供了一种方法，通过把本发明所公开的口腔用合剂中的一种用于牙齿上，以抑制牙垢的形成。本文中的抗结石剂可以起到增效作用，并且，即使在没有杀菌剂的情况仍能有效的使用。
本发明所公开的和要求保护的口腔用合剂的特征是含有氟化物，牙齿磨蚀剂或磨光剂，赋形剂和一种抗结石剂，该抗结石剂是一种由含磷化合物和含羧基的聚合物形成的组合物或混合物，上述含羧基的聚合物选自均聚物和共聚物，所述均聚物具有一个不饱和键的、3到5个碳原子的一元羧酸和二元羧酸的均聚物，所述共聚物是至少有占总重量30%的含一个不饱和键的，含3到5个碳原子的一元羧酸或二元羧酸，它的酸酐以及所述酸的可溶性盐所组成的共聚物，所述含磷化合物选自氨基膦酸和膦酸盐，二膦酸，膦酰基烷烃羧酸，羟基膦酰基羧酸，多磷酸和多羟基磷酸酯。
能够进行共聚合的少数几种酸或盐的共聚单体包括丙烯酰胺，烷基丙烯酸盐，烷基衣康酸，乙烯基磺酸，羟基烷基丙烯酸盐，烷氧基烷基丙烯酸盐，低链烯基羧酸盐，苯乙烯磺酸，烯丙氧基羟基烷烃磺酸，丙烯酰胺烷烃磺酸，磺基低烷基丙烯酸盐，聚乙烯醇以及它们的酸酐和盐。上述抗结石剂可以和其他添加剂，包括和其它的抗结石剂配合使用。
本发明还提供了一种方法，通过把本发明所叙述和要求的口腔用合剂中的一种抗结石剂用到牙齿上来抑制牙结石的生成。
氟化物，牙齿磨蚀剂以及取自水或水加湿润剂的赋形剂和抗结石剂是本发明的口腔用合剂的基本组成部分。本申请的口腔用合剂中，抗结石剂或牙垢抑制剂的量约占总重量的0.01%到10%，最好是0.1%到5%。含磷的化合物和聚合物的重量比在1∶10到10∶1的范围之内，最好是1∶5到5∶1，尤其是1∶4到1∶1。
含磷化合物选自氨基膦酸，膦酸盐，二膦酸，膦酰基烷烃羧酸，羟基膦酰基羧酸、多磷酸和多羟基磷酸酯以及上述物质的混合物。
某些有机磷化合物，例如，氨基亚甲基膦酸，N-取代的氨基亚甲基膦酸，N-和C-都取代的氨基亚甲基膦酸在本申请中也同样是适用的。这些化合物可以按照美国专利3，288，846号所公开的方法制备。通常这些化合物的特征是在它们的分子中至少含一个N-C-P键，并且具有如下结构的分子式
此处R3和R4各自为氢或有机基团，最好是氢;R1和R2各自为氢、有机基团，亚烷基膦的基团，例如上述括号中的形式，也可以使用上述化合物的盐。这组化合物的范例包括氨基三(亚甲基膦酸)和六亚甲基二胺四(亚甲基膦酸)的钾盐。
美国再版专利说明书28553号中所叙述的羟基烷烃-1，1-二膦酸对本发明肯定是有用的，在这一组中最好的化合物具有如下结构的分子式
此处R是含有1到5个碳原子的低烷基基团。OH基团可以被酯化，两个或两个以上分子能转变成相应的酐，这组化合物中特别有用的是1-羟基乙基乙烷-1，1-二膦酸，也称为HEDP。
美国专利3，886，205号中公开了的某些膦酰酸可以作为含磷化合物使用，这些化合物有如下结构的分子式
此处R可以是氢、含有1到5个碳原子的低级烷基或羧基，R1可以是氢或甲基。碱金属，胺，或上述化合物的胺盐也是合适的。此处的这些化合物也称为膦酰基烷烃二和三羧酸，这种化合物的烷烃基团中含有2到6个碳原子。该组中特别有效的化合物是2-磷酰基丁烷-1，2，4-三羧酸。
本发明中另外一种有用的含磷化合物是羟基膦酰基羧酸，它具有如下结构式
这种酸，以及这种酸的盐是膦酰基烷烃羧酸，更准确地说是膦酰基烷烃一元羧酸。
美国专利-2，358，222号中也公开了一种有用的含磷化合物，这组的多磷酸化合物包括焦磷酸盐，偏磷酸盐和复合的磷酸盐。该多磷酸盐例如焦磷酸盐，三磷酸盐、四磷酸盐，六偏磷酸盐及复合的磷酸盐，通常是由正磷酸化合物的分子脱水衍生得到的。
多羟基磷酸酯含有很少几个2-羟基乙基基团和很少几个下列基团
和它们的盐。这种化合物的制备在美国专利-3，462，365号中已公开了，其中甘油磷酸酯是最好的，美国专利3，723，420号中也叙述了一种包括在这组化合物中的至少含一种羟基乙基基团的非表面活性多元醇和含氧乙烯基的一羟基表面活性化合物所组成的磷酸盐化的混合酯。
氨基膦酸盐是一种有用的含磷化合物，它具有下列形式
此处R是
R1是R或-CH2CH2OH，R2是R，-CH2CH2OH或
此处M是氢，胺，碱金属或上述物质的组合物，n为1～6。这种化合物在美国专利-3，336，221中已叙述，另外一种有用的氨基膦酸盐在美国专利-3，434，969中已叙述。
含磷化合物中尤其最好的是选自含膦酰基的化合物。
特别是氨基膦酸，二膦酸，膦酰基烷烃羧酸及它们的混合物。这种含磷化合物的典型例子包括氨三(亚甲基膦酸)，羟基乙烷，1，1-二膦酸和2-膦酰基丁烷-1，2，4-三羧酸。
羧酸，酸酐及其盐的均聚物和共聚物的分子量在400到100，000之间，最好是500到50，000。均聚物的分子量最好在500到50，000之间。分子量是通过凝胶渗透色谱法测定的。此处适用的共聚物是无规则的非交链键的聚合物。
本发明感兴趣的抗结石剂的聚合物选自，由一个不饱和键的含有3到5个碳原子的一元羧酸和二元羧酸形成的均聚物以及这种酸的酸酐及其盐和至少一种基本的共聚单体形成的共聚物。上述基本的共聚单体选自丙烯酰胺，烷基丙烯酸盐，烷基衣康酸，乙烯基磺酸，羟基烷基丙烯酸盐，烷氧基烷基丙烯酸盐，低链烯基羧酸盐，苯乙烯磺酸，烯丙氧基羟基烷烃磺酸，丙烯酰氨基烷烃磺酸，磺基低烷基丙烯酸，聚乙烯醇，它们的酸酐和盐以及它们的混合物。
本发明中使用的通用术语“丙烯酸盐”也包括“异丁烯酸盐”(即“甲基丙烯酸盐”)上述的共聚物是一种羧基单体和至少一种基本的可共聚的单体所组成的共聚物，该羧基单体选自羧酸及其盐和酐。只要次要的共聚单体对作为抗结石剂的上述共聚物的性能不产生不良影响，那末这种共聚物也能包括最高可达到30%，最好为20%，尤其是2到10%的至少一种次要的可共聚的单体。
该抗结石共聚物至少含有占总重量的30%的羧基单体，该单体以酸，酸酐或盐的形式存在，最好含量占总重量的40到99%之间。所使用的基本的共聚单体最高可达到总量的70%左右，最好为1到60%之间。如果不使用次要的可共聚的单体，基本的共聚单体和羧基单体就形成上述共聚物，如果使用次要的可共聚单体，它将部分代替基本共聚单体使用。
合适的含羧基的单体选自含有3到5个碳原子的具有一个不饱和键的羧酸及相应的酸酐和盐，单体中至少有一个在共聚时起作用的烯键和至少一个羧基。以一元羧酸和二元羧酸为最好。
这种酸的例子是丙烯酸，异丁烯酸，乙丙烯酸，α-氯丙烯酸，巴豆酸，β-丙烯酰基氧化丙酸，山梨酸，α-氯山梨酸，肉桂酸，β-苯乙烯基丙烯酸，粘康酸，衣康酸，柠康酸，中康酸，戊烯二酸，乌头酸，α-苯基丙烯酸，2-苯甲基丙烯酸，2-环己基丙烯酸，当归酸，繖形酸，富马酸，马来酸，以及相应的酸酐。最好的羧酸是丙烯酸，异丁烯酸，衣康酸，马来酸以及马来酸酐，柠康酸和中康酸，特别是丙烯酸，异丁烯酸，衣康酸，马来酸及马来酸酐。丙烯酸，异丁烯酸，马来酸最优先。
如上所述，基本的共聚单体选自丙烯酰胺，烷基丙烯酸，烷基衣康酸，乙烯基磺酸，羟烷基丙烯酸，烷氧基烷基丙烯酸，低链烯基羧酸盐，苯乙烯磺酸，烯丙氧基羟基烷烃磺酸，丙烯酰氨基烷烃磺酸，磺基低烷基丙烯酸，聚乙烯醇及它们的酐和盐。
作为基本共聚单体的合适的丙烯酰胺的定义如下式
此处R是氢或甲基，R1和R2各自可为氢，烷基或取代烷基，每个烷基或取代烷基包含1到12个碳原子，最好是1到8个碳原子。最好的丙烯酰胺是取代丙烯酰胺，此处R1或R2都不是氢。烷基上的取代基包括烷基、芳基，羟基，羟基烷基，羧酸和酮基基团。取代丙烯酰胺具体的例子，包括t-丁基丙烯酰胺，异丙基丙烯酰胺，异丁基丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，t-丁基异丁烯酰胺，2-(2，4，4-三甲基戊基)丙烯酰胺，2-(2-甲基-4-氧代戊基)丙烯酰胺，羟基甲基丙烯酰胺，羟基丙基丙烯酰胺，双丙酮丙烯酰胺和3-丙烯酰氨基-3-甲基丁酸。
作为基本共聚单体的烷基丙烯酸酯的定义如下式
此处R是氢或甲基，R1选自有1到6个碳原子的烷基和取代烷基，取代烷基中R1为R2-y，此处R2是含有1到6个碳原子的烷基，y是-SO2X，-C(O)R3或-CO2X，此处X是氢，碱金属，碱土金属或胺基，R3是有1到3个碳原子的烷基。在最好的实施例中，R1含有1到4个碳原子的未被取代的基团。
作为合适的单体的烷基丙烯酸和异丁烯酸的具体例子包括乙基丙烯酸，乙基异丁烯酸，磺基丙基丙烯酸和羧基乙基丙烯酸。
作为基本共聚单体的烷基衣康酸酯具有如下结构式
此处R2和R3分别都选自氢，尽管R2或R3可以是氢，只要R2和R3不是氢，那么R2和R3分别都可选自1到12个碳原子的烷基和取代烷基基团。R2和R3上的取代基包括低烷基，芳基如苯基，酮基，然而，在最佳实施例中R2和R3各自为1到4个碳原子的未被取代的低烷基。R2和R3基团的最好的实施例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基以及它们的同分异构形式等等。这里最好的是衣康酸的二酯。该衣康酸二酯最好的实施例包括二甲基衣康酸酯，二乙基衣康酸酯和二丁基衣康酸酯。
作为基本共聚单体的乙烯基磺酸及其盐的定义如下式
此处X选自氢，碱金属，碱土金属，胺基，最好是碱土金属和胺基。
最好的乙烯磺酸盐是乙烯磺酸钠，此时上述分子式中的X是钠。
作为基本共聚单体，羟基烷基丙烯酸盐具有下列结构式
此处R是氢或含有1到3个碳原子的低烷基，最好是氢或甲基;R1是含有2到4个，最好是2到3个碳原子的烯烃基;n是1到5的整数。合适的羟基烷基丙烯酸盐的某些实施例包括羟基丙基丙烯酸盐和羟基丙基异丁酸盐。
作为基本共聚物单体烷氧基烷基丙烯酸盐的定义如下式
此处R是氢或甲基，R1是含2-4最好是2-3个碳原子的烯烃基n是1-5最好是1-3的整数R2是含1-10最好是1-4个碳原子的烷基。烷氧基烷基丙烯酸盐单体的具体例子包括甲氧基乙基丙烯酸盐，异丁烯酸盐溶纤剂和2-(2-乙氧基)乙基丙烯酸盐。
乙烯基羧酸盐单体的定义如下式
此处R是氢或含有1-6个碳原子的低烷基，最好是氢或者1到2个碳原子的烷基，R1是含有1-12最好是1-8个碳原子的烷基。以聚合形式存在的乙烯基羧酸盐能够水解成聚乙烯醇，这种聚乙烯醇是下列结构单元的重复。
此处R是氢或含有1-6个碳原子的低烷基，最好是氢或1-2个碳原子的烷基，水解后的羧酸盐中的R基团相当于乙烯基羧酸盐中的R基团。乙烯基羧酸盐的具体例子包括乙烯基乙酸盐，乙烯基丙酸盐和2丙烯基乙酸盐。
作为主要共聚单体的苯乙烯磺酸及其盐的定义如下式
此处R是氢或含有1-6个碳原子的低烷基，但最好的是氢，X是氢，碱金属或碱土金属或胺，但最好是氢，胺或碱金属。一种最合适的磺酸是苯乙烯磺酸，此处R是氢-SO3位于杂环第3或第4的位置上。苯乙烯磺酸盐是水溶性物质。苯乙烯磺酸钠盐是市场上买得到的。
基本共聚单体烯丙氧基羟基、烷烃磺酸和它的盐的定义如下式
此处R和R1都是氢或甲基，X是选自氢，碱金属碱土金属，和胺基团。这一基团中最好的单体是3-烯丙氧基-2-羟基丙烷磺酸钠盐。
作为基本共聚单体的合适的丙烯酰氨基烷烃磺酸及其盐具有通式为
此处R是氢或者甲基，X是选自氢，胺，碱金属或碱土金属，特别是氢，胺或碱金属;R1和R2各自选自氢和含有1-4个碳原子的烷基，在最好实施例中R是氢，R1和R2都是含有1-3个碳原子的烷基。上面结构式中后边的X代表氢或对聚合物在水中的溶解度不会产生不利影响的任何金属阳离子。如钠，钾，胺阳离子。此外X也可以表示钙，镁，锂。因为它们不会对聚合物在水中的溶解度产生任何不利影响。特别适合于本发明的丙烯酰氨基烷烃磺酸单体是2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸，它具有如下结构式
基本共聚单体磺基烷基丙烯酸盐具有如下结构式
此处R1是选自氢，甲基，和下面的基团
此处R2是选自含有1-12个碳原子的亚烷基，最好是有2-4个碳原子的亚烷基，X是选自氢，碱金属，碱土金属和胺，最好是氢，钠，钾，钙，镁和胺。磺基-SO3X最好连在R2基团的最后一个碳原子上，该R2基团可以是取代的或未被取代的。R2上的取代基，是选自对共聚物抗结石作用不产生坏的影响的取代基。最好的磺基烷基丙烯酸盐包括2-磺基乙基异丁烯酸盐，3-磺基丙基丙烯酸盐，3-磺基丙基异丁烯酸盐，双-(3-磺基丙基)衣康酸盐。
如果需要，这些单体可通过常规方法制备，但是它们是市场上买得到的，因此能够采购到。单体的聚合反应会产生一种基本上非交链键的无规则的共聚物。该共聚物的分子量可以通过小规模的反复试验进行调整。共聚物最好产生高产率，其产率以共聚单体重量计在约50%到约99%之间。
共聚物能够溶于水也是所需要的，共聚物的高的溶解度虽然不是必要的，但却是所希望的。抗结石剂的聚合物可制成浓缩水溶液装在园桶内。在每100份这种水溶液含有约20%-50%的以重量计的固体，要求溶解度至少达到每100份水中有20份固体。
此处所认定的单体的聚合反应，可以在具有有效量游离基的引发剂的互溶性溶剂中进行，例如在约1-6个碳原子的低链烷醇或在水中进行以便在所允许的时间间隔内足以产生所需的合剂，单体的酸可以直接使用，在聚合反应前使之显示出部份中性或全部中性状态。
反应可在仅用水作溶剂的水中方便的进行。反应温度在约30℃到130℃，压力为大气压或稍高的压力，所形成的共聚物的浓度为以全部固体重量计约占5%到50%这种溶液可以直接装筒。
用常规的KOH滴定法测定，所形成的共聚物的酸值约为230-740，相当于具有COOH基团的单体单元重量的30%到95%左右，最好的聚合物含有50%以上重量的游离羧基，其酸值约在390-700之间。
根据本发明，作为所述合成剂的基本成份所需要的氟离子源或能提供氟的化合物在公知的已有技术中是作为抗龋剂使用的，它们也能起到与本发明的实施例中的这些试剂相同的作用。这些化合物可以是稍溶于水的，也可以是完全溶于水的，它们的特点是能够在水中释放出氟离子并且不和口腔制剂中的其它化合物发生不必要的反应，这些物质中的一种物质是无机氟化物的盐，例如可溶的碱金属和碱土金属的盐如氟化钠，氟化钾，氟化胺，氟化钙，铜的氟化物如氟化亚铜，氟化锌，氟化钡，氟硅酸钠，氟硅酸胺，氟锆酸盐，一氟磷酸钠，一氟基和二氟基磷酸铝，氟化焦磷酸钠，氟化焦磷酸钙，碱金属和锡的氟化物，例如氟化钠，和氟化亚锡，氟基磷酸钠，和上述物质的混合物，都是最好的。
所提供的氟化物的量在某种程度上该化合物的类型，它的溶解度以及口腔合剂的类型有关，但它必须是无毒的量，通常在合剂中占0.005到3.0%。在牙胶、牙乳剂、牙膏或牙粉等牙用合剂中，这些化合物的数量能释放出按合剂的重量计算以50-3500ppm的氟离子才令人认为是满意的，可以使用这些化合物的最小的量，但最好的量是能足以释放出约300-2000ppm的氟离子，特别是能够释放出的800-1500ppm的氟离子。就碱金属氟化物和氟化亚锡的情况而言，这种化合物最高占合剂重量的2%，最好是0.05-1%之间，对于-氟基磷酸钠而言，该化合物的存在数量，约为0.1-3%，更好是约0.2-1%。
在漱口剂，锭剂，口香糖等口腔用合剂中，能提供氟的化合物所存在典型的量是能足以释放出约500ppm最好是约25-300ppm以氟离子的重量计，通常存在量大约为这种化合物重量的0.005-1.0%。
用于市场上的合适的口腔用合剂的制剂中的水最好应该是低离子含量的并且不含有机的杂质的水，在本发明的合剂中，水占大约2%-95%，最好是20-95%，如果这种合剂是牙膏，水的量最好是约2%-45%，当是漱口剂时，则水的量最好是约45%-95%。
在牙膏中，液体赋形剂可以含水和湿润剂，其典型的量是占制剂重量的约10%-90%。甘油、丙二醇、山梨醇、聚丙二醇、和聚乙二醇，可以作为合适的湿润剂或载体的例子，水、甘油和山梨醇的液体物混合也是有利的。对于明胶它的折射率是重要的需要考虑的问题。在该物质中最好使用约3-30%重量的水，0-80%重量的甘油和20-80%重量的山梨醇。
当然，本发明的口腔合剂可以制成需要制成固体的、糊状的等不同形式，例如牙粉、牙用药片、牙膏、胶或牙用乳剂，这种固体赋形剂或糊状的口用制剂，通常含有磨料。各种磨料的具体例子是不溶于水的偏磷酸钠，偏磷酸钾，磷酸三钙，脱水磷酸钙，无水磷酸二钙，焦磷酸钙，正磷酸镁，磷酸三镁，碳酸钙，硅酸铝，硅酸锆，硅，膨润土及它们的混合物，其它合适的磨蚀剂包括美国专利3，070，510中所叙述过的颗粒状热固性的树脂。例如三聚氰胺甲醛树脂，苯酚甲醛树脂，脲甲醛树脂，交联的聚环氧化合物和聚脂最好的磨料包括晶体硅，其晶粒大小最大约到5微米。平均粒子大小，最大约1.1微米，表面积最大约到50000厘米2/克硅胶或胶态硅石和复合的无定形的碱金属硅酸铝。
在使用看得见的透明的凝胶时，胶态硅石和碱金属硅酸铝，混合物的磨蚀剂，是特别有用的。因为这种混合物的折射率接近于液体胶凝剂的折射率。直链的脱水的多磷酸盐的分子作为附加的牙用磨蚀剂是众所周知的，通常以它们的完全中性或部份中性的水溶性碱金属及胺盐和它们的混合物的形式使用。典型的例子包括，六偏磷酸钠，三聚磷酸钠，二酸二钠盐，一酸三钠盐，焦磷酸四钠等等，直链的多磷酸盐用(NaPO3)n表示，此处n是约2-125。它们通常在速溶口用合剂中使用，估计其使用量约为0.1-7%，最好1-5%，所述百分数以重量计。
在固体或糊状合剂中通常也存在磨料或牙用磨蚀剂，其重量浓度约占10%-99%。在牙膏中磨蚀剂的量最好是约10%-75%，在牙粉中则最好是约70%-99%。
牙膏糊状合剂和胶一般含天然或人工合成的增稠剂或胶凝剂，其所占重量百分比约为0.1-10%最好约为0.5-5%，人工合成的锂蒙脱石，人工合成的胶体镁，碱土金属硅酸盐的混合粘土，羧基乙基聚合物或中等分子量的聚丙烯酸，都是合适的增稠剂。
本发明的口腔用合成剂可以含种种附加成份，这些成份包括起泡剂、调味剂、香化剂、粘合剂、着色剂、湿润剂和色素。
最好的附加成份是起泡剂，合适的起泡剂要有一定的稳定性，并能在一个宽的PH值范围内形成泡沫，即无皂阴离子，阳离子两性离子，和两性的有机合成洗净剂。这些类型的起泡剂在Agricold等人的美国专利3，959，458和在Haefele的美国专利3，937，807中得到了比较完全的叙述。
速溶合剂中，也可加入调味剂，合适的调味剂包括冬青油，薄荷油，留兰香油，黄樟油和丁子香油，可使用的香化剂包括糖精，葡萄糖，果糖，天冬酰苯丙氨酸甲酯，2-色氨酸，二氢查耳酮，双氧恶噻嗪(合成甜味剂)，和环己烷氨基磺酸钠，在合剂中调味剂的使用量通常为约0.4-2%以重量计。香化剂以重量计约为0.1%到5%。
粘合剂也可以用于本发明的牙膏中。这些粘合剂包括苍耳烷胶，角叉菜胶(爱尔兰苔)，和羧基乙烯基聚合物或中等分子量的聚丙烯酸，这些粘合剂通常的使用量为约0.1%-1%。
本发明合剂的另外一种附加成份是湿润剂，这种湿润剂能使牙膏即使暴露在空气中也不变硬，并在漱口剂中即可使口有种湿润感。某些湿润剂还能传给漱口剂和牙膏合剂所要的甜味或香味，根据纯的湿润剂，该湿润剂在本发明的合剂中通常占所述合剂重量的0-70%最好约占5-55%。
本发明所使用的合适的湿润剂包括食用的多元醇，例如，甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇、山梨醇通常使用70%的水溶液。
本文中的漱口剂中也可有一些乙醇，作为杀菌剂，其数量约为0-30%，最好是5-25%。
本文中合剂的PH值为6-10最好是7-9，PH值最好通过焦磷酸盐的适当平衡或者通过加入碱性或酸性试剂达到。
本文中的合剂采用常规混合的方法制得。
在本发明中，对口腔合剂的确定形态，大体上是液态，例如漱口剂或漂洗剂。在这种合剂中赋形剂一般是水和醇的混合物，还希望包含一些润湿剂。通常水和醇的重量比在约1∶1到约20∶1之间，最好是约3∶1到约10∶1，特别是约4∶1到约6∶1。在这种类型的制剂中，水-醇混合物的总量一般约占该制剂重量的70%到99.9%。
下面的例子进一步地叙述和证明了本发明范围内的最好实施例。这些例子只是为了说明问题，它们不构成对本发明的限制。在不离开本发明的精神和范围的情况下，可以有多种变化形式。
例Ⅰ根据公布在美国专利4，627，977号中的实施例1中的PH-计滴定技术，对磷酸钙沉淀作用作了研究。羟基磷灰石(HAP)的形成速度随着BrihkmonInstrumentType600型PH滴定仪中所滴定的NaOH消耗量而改变。氯化钙，磷酸钠，和其它组分在恒温37℃时混合搅拌，连续的记录，为了保持PH值恒定在7.4时的所需加入的NaOH量，并把NaOH的加入量作为时间的函数，预饱和了氮气的水，在37℃的温度下鼓泡，通过溶液以去除溶液中的二氧化碳气体。在这个系统中，沉淀和晶体长大在两个不同阶段。
第一阶段是开始出现NaOH的消耗的增加，表示不定型磷酸钙的形成。其碱性小于羟基磷灰石，而第二阶段为第二次出现氢氧化钠的消耗的增加，表示羟基磷灰石(HAP)晶体长大。
下表A中，列出了该试验的结果。此处PH值为7.4，温度为37℃，钙离子和磷酸盐离子的浓度各为3.2×10-3M，含磷化合物和抗结石剂的聚合物的合剂以重量给出如下
表A中的缩写符号分别表示AA＝丙烯酸t-BuAm＝叔丁基丙烯酰胺MAA＝异丁烯酸HPA＝羟基丙基丙烯酸盐AMPS＝2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸。
DMI＝二甲基衣康酸SSS＝苯乙烯磺酸钠SEM＝2-磺基乙基异丁烯酸盐PMA＝聚马来酸PAA＝聚丙烯酸VOH＝乙烯醇表A中的实际的时间，是在实验中实际观察到的时间，“预期的”时间，是通过加一定数量的抗结石剂中的二个组成抑制得来的，而增效作用是从“实际的”时间中减去“预期的”时间得到的，此处这个值是正的，表A中的符号“NA”代表无效的表示一种不发生增效作用的情形。对于上述表A中的聚合物进一步说明如下AA∶MAA∶t-BuAm(60∶20∶20)是丙烯酸，异丁烯酸，叔丁基丙烯酰胺的共聚合物，其分子量约为10，000。
AA∶AMPS(51∶49)是丙烯酸，2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸的共聚物。分子量约为10，000。
PMA是均聚马来酸，分子量约为500。
AA∶SEM(80∶20)是丙烯酸和2-磺基乙基异丁烯酸盐的共聚物其分子量约为10，000。
AA∶DMI(80∶20)是丙烯酸和二甲基衣康酸盐的共聚物，其分子量约为10，000。
AA∶HPA(63∶37)是丙烯酸和羟基丙基丙烯酸盐的共聚物，其分子量约为7，000。
AA∶VOH∶AMPS(50∶20∶30)是丙烯酸，乙烯醇，和2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸的共聚物，其分子量约为10，000。
AA∶SSS∶AMPS(60∶10∶30)是丙烯酸，苯乙烯磺酸钠和2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸的共聚物，其分子量约为10，000。
PAA是均聚丙烯酸其分子量约为7，000。
表A中的数据表明含磷化合物和聚合物的混合物对于抑制羟基磷灰石(HAP)能起到增效作用，所有的合剂都显示出对抑制HAP有增效作用。然而某些含磷化合物和聚合物的合剂有更好的增效效果。表现出更好的增效效果的聚合物，包括丙烯酸，异丁烯酸和叔丁基丙烯酰胺的共聚物;丙烯酸或2-丙烯酰氨基-甲基丙烷磺酸的共聚物;和马来酸的均聚物。是有更好的增效效果的。含磷化合物包括氨三(亚甲基膦酸)羟基乙烷-1，1-二膦酸和乙-膦酰基丁烷-1，2，4-三羧酸。
抑制晶体增长10分钟的时间是可以接受的，但在最佳实施例中，该时间约超过半小时。当然，这个时间间隔还可以通过增加抗结石剂的数量而延长。
例2这个例子中，表明使用两种聚合物和一种含磷化合物的混合物。此处所述的聚合物包括由丙烯酸(AA)，异丁烯酸(MAA)，叔丁基丙烯酰胺(t-BuAm)所形成的一种60∶20∶20共聚物，分子量约为10，000和由丙烯酸的所形成均聚物，其分子量约为5，100。含磷化合物是2-膦酰基丁烷-1，2，4-三羧酸(PCA)。所用的每种聚合物的量是30ppm，所用的含磷化合物的量是10ppm。羟基磷灰石(HAP)抑制结果如下表B例聚合物1聚合物2含磷羟基磷灰石抑制时间(分)No化合物实际的预期的增效作用36AA∶MAA∶--4-NAt-BuAm37-PAA-3-NA38--PCA13-NA39AA∶MAA∶PAAPCA61520595t-BuAm40AA∶MAA∶PAA-t-BuAm41AA∶MAA∶-PCA681751t-BuAm42-PAAPCA351619表B中如果表明在使用含三种成份所组成的防垢剂时对抑制羟基磷灰石生成的抑制时间可达到难以置信的615分钟。
这三种组份是一种由丙烯酸，异丁烯酸和叔丁基丙烯酰胺的所形成的共聚物;一种由丙烯酸所形成的均聚物，和一种膦酰基丁烷三羧酸。可以相信，此处所公开的聚合物，在有唾液酶或焦磷酸酶存在时，对抑制含磷化合物的生成特别是对于抑制多磷酸盐的生成也是有效的。
权利要求
1.一种口腔用的合剂包括(a)含有有效量的氟化物源；(b)含有有效量的牙齿磨蚀剂；(c)含0.01到10%以重量计的抗结石剂，该抗石剂至少有一种含磷化合物和至少一种聚合物，它们之间的重量比为1∶10到10∶1；所述化合物选自基本上由下列物质组成的基团氨基膦酸，二膦酸，膦酰基烷烃羧酸，羟基膦酰基羧酸，聚磷酸，多羟基磷酸酯，氨基磷酸盐及上述物质的混合物，所述的聚合物基本上来自于均聚物，同时也来自共聚物，所述均聚物是基本上选自羧基单体所组成的均聚物，所述羧基单体选自含一个不饱和键，3到5个碳原子的一元和二元羧酸，这些酸的盐和酐，所述共聚物是至少含占总量的30%的这些羧基单体和至少占总量的5%的基本共聚单体所组成的共聚物。
2.如权利要求1所述的合剂，其特征在于所述的共聚物是由至少一种上述的羧酸单体和至少一种基本的共聚单体组成，所述的基本的共聚单体选自由下列物质组成的基团，丙烯酰胺，烷基丙烯酸盐，烷基衣康酸盐，乙烯基磺酸，羟基烷基丙烯酸盐，烷氧基烷基丙烯酸盐，低链烯基羧酸盐，乙烯醇，苯乙烯磺酸，烯丙氧基羟基烷烃磺酸，丙烯酰氨基烷烃磺酸，磺基烷基丙烯酸盐，这些物质的盐和酐以及这些共聚单体的混合物。
3.根据权利要求2所述的合剂，其特征在于所述含氟物质的量是所述口腔合剂重量的0.005到3.0%，所述含羧基的单体的量在所述共聚物中占40-90%，所述均聚物和共聚物的分子量约在400到100，000。
4.根据权利要求3所述的合剂，其特征在于所述的共聚物包含至少一种上述单本单体，该单体含量占共聚物重量的60%，所述氟化物的数量占0.05-1%，所述抗结石剂的数量占0.1-5%。
5.根据权利要求4所述的合剂，其特征在于所述的含羧基的单体选自丙烯酸，异丁烯酸，衣康酸，马来酸和它的酐，柠康酸，中康酸，每种酸的盐以及上述物质的混合物;这里丙烯酰胺具有如下结构式
其中此处R为氢或甲基;R1和R2各自可是氢和含有1-12个碳原子的烷基基团，此处烷基丙烯酸盐结构如下式
此处R选自氢和甲基，R1是含有1-6个碳原子的烷基，取代烷基中R1为R2-y，其中R2是含有1-6个碳原子的烷基，y是选自-SO3X，-COR3或-CO2X其中X是选自氢、碱金属、碱土金属，和胺基团，R3是选自有1-3个碳原子的烷基;此处烷基衣康酸被定义如下
此处R2和R3分别都可选自氢，尽管R2或R3可以是氢，只要R2和R3都不是氢，那么R2和R3分别都可选自1-4个碳原子的烷基基团;此处乙烯基磺酸及其盐具有如下结构式
此处X是选自氢，碱金属、碱土金属、和胺基团，羟基烷基丙烯酸盐具有如下结构式
其中R选自氢或含有1-3个碳原子的烷基。R1是含有2-4个碳原子的亚烷基，n取1-5;此处烷氧基烷基丙烯酸盐具有如下结构式
此处R是选自氢和甲基，R1是选自含有2到4个碳原子的亚烷基，R2是有1-10个碳原子的烷基;n取1-5，此处低链烯基羧酸盐结构式如下
此处R是氢或含有1-6个碳原子的低烷基，R1是选自含有1-12个碳原子的烷基;此处乙烯醇结构式如下
其中R是氢或含有1-6个碳原子的低烷基;此处苯乙烯磺酸和其盐具有如下结构式
其中R是选自氢和含有1到6个碳原子的烷基，X是选自氢，碱金属、碱土金属和胺基团;此处烯丙氧基羟基烷烃磺酸和它的盐具有如下结构式
此处R和R1各自取自氢和甲基，X是选自氢，碱金属，碱土金属和胺基;此处丙烯酰氨基烷烃磺酸和它的盐的结构式如下
此处R选自氢和甲基基团，R1和R2各自取自氢和含1-4个碳原子的烷基，X选自氢，碱金属，碱土金属，和胺基团;此处磺基烷基丙烯酸盐，可定义如下式
此处R1是氢、甲基或者如下基团
此处R2是选自含有1-12碳原子的亚烷基，X是氢，碱金属，碱土金属，和胺基。
6.根据权利要求5所述的合剂，其特征在于所述的丙烯酰胺其中的R1或R2均不是氢;所述的烷基丙烯酸盐，其中R1是选自含有1-4个碳原子的未被取代的烷基，所述的烷基衣康酸盐中，R2和R3各自取自含有1-4个碳原子的未被取代的烷基;所述的磺酸及其盐中，X是选自碱金属或者胺基团;所述的羟基烷基丙烯酸盐中，R是氢和甲基，R1是选自含有2-3个碳原子的亚烷基;所述的烷氧基烷基丙烯酸盐中R1是选自含有2-3个碳原子的亚烷基，R2是有1-4个碳原子的烷基，n取1-3;所述的苯乙烯磺酸及其盐中，R是氢，X是氢，胺或碱金属基团，所述的-SO3X基团位于所述苯环上第3或第4的位置上;所述的丙烯酰氨苯烷烃磺酸及其盐中，R是氢，R1和R2各自选自1-3个碳原子的烷基，所述的磺基烷基丙烯酸盐中，R2是选自含有2到4个碳原子的亚烷基，X是氢、钠、钾、钙、镁、胺基。
7.如权利要求6所述的合剂，其特征在于所述的氨基膦酸具有如下结构式
其中R3、R4各自为氢或有机基团，R1和R2各自为氢，有机基团和亚烷基膦的基团，所述的二膦酸具有如下结构式
此处R是含有1-5个碳原子的烷基，所述的膦酰基三羧酸结构式如下
其中R是氢，含有1-5个碳原子的烷基和羧基，R1是氢和甲基;所述的氨基膦酸盐结构式如下
此处R是
R1是R或-CH2-CH2-OH，R2是R，-CH2-CH2-OH或
此处M是氢，胺，碱金属或上述物质的组合物，n取1-6。
8.如权利要求7所述的合剂，其特征是它的PH值为6-10。这对于牙结石的生成具有有效的抑制作用。在合剂中，含氟物质的量足以提供大约50ppm到2500ppm的氟离子，此处所述的抗结石剂的量为1到1000ppm，所述牙齿磨蚀剂的量为10-99%，所述的合剂还包括口腔赋形剂。所述的含磷化合物是氨基膦酸、二膦酸、膦酰基烷烃羧酸、和它们的混合物。所述含磷化合物和所述的聚合物的重量比是1∶5到5∶1。
9.如权利要求8所述的合剂，其中磨蚀剂所占重量为10-75%，所述磨蚀剂是选自碱金属的六偏磷酸盐。碱金属的三聚磷酸盐，二酸二个碱金属盐，一酸三个碱金属盐碱金属的三多磷酸盐，四个碱金属的焦磷酸盐，羟乙基乙烷二膦酸和上述物质的混合物。
10.根据权利要求7所述的合剂，其中所述抗结石剂的量为0.1-5%，所述抗结石剂的共聚物分子量为500-50，000所述含一个不饱和键的羧酸是选自丙烯酸，异丁烯酸，马来酸或它的酸酐，衣康酸和上述物质的混合物。
11.根据权利要求9所述的合剂，其特征在于所述的含磷化合物，基本上是选自下列物质组成的基团。氨基三(亚甲基膦酸)，羟基乙烷-1，1-二膦酸，2-膦酰基丁烷-1，2，4-三羧酸和上述物质的混合物，所述的聚合物是选自下列物质(a)AA∶MAA∶t-BuAm为60∶20∶20的共聚物。(b)AA∶HPA为63∶37的共聚物。(c)AA∶AMPS为51∶49的共聚物。(d)100%马来酸的均聚物。(e)100%全是丙烯酸的均聚物。(f)AA∶SEM为80∶20的共聚物。(g)AA∶DMI为80∶20的共聚物。(h)AA∶VOH∶AMPS为50∶20∶30的共聚物。(i)AA∶SSS∶AMPS为60∶20∶20的共聚物。上述所使用的缩写含意如下AA＝丙烯酸。MAA＝异丁烯酸。SEM＝2-磺基乙基异丁烯酸。HPA＝羟基丙基丙烯酸盐。DMI＝二甲基衣康酸盐。AMPS＝2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸。SSS＝苯乙烯磺酸钠。
12.根据权利要求11所述的合剂，特征在于所述的从(a)到(i)各聚合物有如下平均分子量。(a)10，000 (b)7，000 (c)10，000(d)500 (e)7，000 (f)10，000(g)10，000 (h)10，000 (i)10，000
13.根据权利要求11所述的合剂特征在于，所述含磷化合物和所述聚合物的重量比为1∶4到1∶1。
14.根据权利要求5所述的合剂，特征在于该合剂为牙膏。其中含氟的物质是氟化钠，氟化亚锡。氟代磷酸钠，或者是上述物质的混合物，所述牙齿磨蚀剂的量为10-75%，该牙齿磨蚀剂是选自硅，水合铝，不溶性的偏磷酸盐，热固性聚合树脂和上述物质的混合物，所述口腔赋形剂的量为10-90%，以重量计。
15.一种抑制牙结石的方法其特征是将权利要求1所述的合剂施加到口腔内。
16.一种抑制牙结石的方法其特征是将权利要求3所述的合剂施加到口腔内。
17.一种抑制牙结石的方法其特征是将权利要求4所述的合剂施加到牙齿上。
18.一种将权利要求5所述合剂，施加到牙齿上的方法。
19.一种将权利要求7所述的合剂施加到牙齿上的方法。
20.一种将权利要求14所述的合剂施加到牙齿上的方法。
全文摘要
本发明公开了一种抑制牙齿上牙垢的口腔用合剂及方法。所述的合剂特征是包含一种含氟的物质、一种牙齿磨蚀剂、和一种抗结石剂，所述的抗结石剂是由至少一种含磷的化合物和至少一种聚合物组成的混合物。所述的聚合物是含羧基单体的均聚物，和包含至少30％所述含羧基单体和至少5％重量的共聚单体的共聚物。所述的含磷化合物最好是选自膦酸和膦酰基烷烃羧酸。
文档编号A61K8/21GK1038933SQ8910428
公开日1990年1月24日 申请日期1989年5月9日 优先权日1988年5月9日
发明者赞德·阿米德 申请人:B.F谷德里奇公司