专利名称：稠合吡唑3-氧代-丙腈衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及稠合吡唑3-氧代-丙腈衍生物的制备方法并且涉及含有这类衍生物的药用组合物。
本发明涉及如下通式所示的化合物及其药用盐
式中X代表a)其中R4为氢、C1-6烷基或
的基团
，此处R′和R″各自分别为C1-6烷基或者R′与R″与氮原子连接在一起形成未被取代或被C1-6烷基取代的杂环如选自N-吡咯烷基、N-哌嗪基、六氢吖庚因-1-基、硫代吗啉基、吗啉基和哌啶子基;或
b)氧原子或其中n为0、1或2的-S(O)n-基;R代表C1-6烷基、吡啶基或苯基、未被取代或被一个或两个选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、甲酰氨基和C2-8链烷酰氨基所取代的苯基;
R2和R3各自分别为a)氢、卤素、C1-6烷基或三氟甲基;
b)羟基、C1-6烷氧基或C3或C4烯氧基;
c)硝基、氨基、甲酰氨基或C2-8链烷酰氨基;
d)二(C1-6烷基)氨基或其中R′和R″如上所限定的
e)CH2OH、CHO、COOH或C2-7烷氧羰基;
f)其中Rd为氢或C1-6烷基而Rc为氢、苯基或α氨基酸的侧链的
基团，g)其中Rc如上所限定的
基团;
h)其中n如上所限定而R为氢或C1-6烷基的基团
、-CH2OCO(CH2)nCOOR或-NHCO(CH2)nCOORk)其中R′为氢或基团-CH2COOH的-CH＝N-OR1′i)-CH＝N-NH-R2′基团，其中R2′为氢、-CH2CH2OH、C2或C3烷氧羰基或其中p为1或2而R3′为COOH或C2-7烷氧羰基的-(CH2)p-R3′基团;
l)其R′和R″如上所限定的
基团;
m)其中R′和R″如上所限定的基团
;
n)被基团
取代的C2-7烷氧羰基，其中R′和R″如上所限定;
Q代表氢、羧基、C2-7烷氧羰基或基团
，其中Ra代表氢或C1-20烷基而Rb代表C1-20烷基、其中R和Rc如上所限定的
基团或基团-(A)m-R5，其中m为0或1、A为C1-6亚烷基链而R5为a)C5-8环烷基;
b)未被取代或被一个或两个分别选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基之类取代基所取代的吡啶基;
c)未被取代或被选自下列一个或两个基团取代的苯基;卤素、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、甲酰氨基、C2-8链烷酰氨基、二(C1-6烷基)氨基、羟基、CH2OH、COOH、C2-7烷氧羰基、甲酸基、C2-8链烷酰氧基和其中R′和R″如上所限定的
d)2-噻吩基、2-呋喃基或1-(C1-6烷基)-吡咯-2-基;
e)未被取代或被C1-6烷基取代的杂环，它们选自2-嘧啶基、2-噻唑基和3-异恶唑基。
本发明包括式Ⅰ所示化合物的所有异构体、立体异构体和旋光异构体及其混合物，以及代谢物和代谢前体或生物前体。应该注意的是式Ⅰ化合物也可以用互变异构结构即烯醇结构式(Ⅰa)表示
式中X、R1、R2、R3和Q如上所限定。
但是，同样属于本发明范畴的式(Ⅰa)所示化合物在该说明书中被标记为式(Ⅰ)所示化合物，卤原子以氯或氟为佳。烷基、亚烷基、链烷酰氧基、烷氧基和链烷酰氨基可以呈直链或支链。C1-20烷基以C1-6烷基为佳，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，以甲基、乙基或叔丁基为更佳。C3或C4烯氧基以烯丙氧基为佳。举例来说，C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，以甲氧基、乙氧基或丙氧基为佳。C5-8环烷基以环戊基或环己基为佳。C2-8链烷酰氨基以乙酰氨基或丙酰氨基为佳。C2-8链烷酰氧基以乙酰氧基或丙酰氧基为佳。C2-7烷氧羰基以C2-5烷氧羰基为佳，尤以C2或C3烷氧羰基为佳。C1-6亚烷基链以C1-3亚烷基链为佳如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、
。
二(C1-6烷基)氨基以二(C1-4烷基)氨基为佳，尤以二(C1或C2烷基)氨基为佳。在
基团中，R及Rc如上所限定，只是Rc不得为氢，与Rc和COOR键合的不对称碳原子可以呈R或S构型。具体地说，α-氨基酸的侧链为通过脱除连接于α-碳原子的氨基和羧基而形成的残基。如上所限定的α-氨基酸侧链以由天然氨基酸衍生的侧链为佳。
这类氨基酸的实例有丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、蛋氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸和苯丝氨酸。
上述氨基酸侧链的优选实例为-CH3(衍生自丙氨酸)、-CH2-CH(CH3)2(来源于亮氨酸)和-CH2-C6H5(来源于苯丙氨酸)。
药用盐的实例有如与诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化铝之类无机碱或与诸如赖氨酸、精氨酸、N-甲基天冬酰胺、三乙胺、三乙醇胺、二苄基胺、甲基苄基胺、二(2-乙基己基)胺、哌啶、N-乙基哌啶、N，N-二乙氨基乙胺、N-乙基吗啉、β-苯乙胺、N-苄基-β-苯乙胺、N-苄基-N，N-二甲胺和其它适用有机胺之类有机碱所形成的药用盐以及与诸如盐酸、硝酸、氢溴酸和硫酸之类无机酸所形成的盐和与诸如柠檬酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、富马酸、甲磺酸和乙磺酸之类有机酸所形成的盐。式Ⅰ所示化合物的盐类以钠盐和钾盐为佳。
如上所述，本发明还包括式Ⅰ所示化合物的药用生物前体(也可称其为前药)，即与式Ⅰ所示相异的化合物，它们一旦被施用于人体便会于体内直接或间接地转化为式Ⅰ所示的化合物。
本发明的化合物以式Ⅰ所示的化合物及其药用盐为佳，其中X为a)基团
，其中R4′为氢、C1-4烷基或
基团，此处R″′和RⅣ各自分别为C1或C2烷基或者R″′与RⅣ以及相连接的氮原子一同形成未被取代或被甲基取代的杂环，它们选自N-吡咯烷基、N-哌嗪基、吗啉基和哌啶子基;或b)氧或其中n如上所限定的基团-S(O)n-;R1代表未被取代的吡啶基，或者未被取代或被一个或两个分别选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基和C2-8链烷酰氨基之类取代基所取代的苯基;
R2和R3各自分别为a)氢、卤素、羟基、COOH、CHO、CH2OH、CF3、C2-7烷氧羰基、硝基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或其中R″′和RⅣ如上所限定的基团
b)其中Rd为氢或C1-6烷基而Rc为氢、苯基或上述α-氨基酸侧链的基团
c)其中Rc如上所限定的基团
d)其中Rd和n如上所定义的基团-CH2OCO(CH2)nCOORd或-NHCO(CH2)nCOORd;
e)其中R1′为氢或基团-CH2COOH的基团-CH＝N-OR′;
f)其中R″′和RⅣ如上所限定的基团
g)被基团
所取代的C2-4烷氧羰基，其中R″′和RⅣ如上所限定;
Q代表氢、C2-5烷氧羰基或基团-CONR′a R′b，其中R′a为氢或C1-6烷基而R′b为C1-6烷基，其中Rg为氢或C1-4烷基而Rc如上所限定的
基团，或者基团-(A′)m-R5′，其中m为0或1，A′为C1-3亚烷基链而R5′则为a)未被取代的吡啶基，或未被取代或被一个或二个分别选自卤素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、CH2OH、COOH、二(C1-4烷基)氨基、羟基、甲酰氧基、C2-6链烷酰氧基和其中R″′和RⅣ如上所限定的基团
之类所取代的苯基;
b)2-噻吩基或2-呋喃基;或c)未被取代或被甲基取代并且选自2-噻唑基或3-异恶唑基之类的杂环。
本发明的化合物以式Ⅰ所示的化合物及其药用盐为更佳，其中X为氧、硫或基团
，其中R4″为氢、甲基或其中R″′和RⅣ如上所定义的基团
R1代表未被取代或被选自硝基、卤素、CF3、C1-4烷基和C1-4烷氧基之类取代基所取代的苯基;R2和R3各自分别为a)氢、卤素、COOH、CHO、CH2OH、C2-5烷氧羰基、CF3、硝基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或其中R″′和RⅣ如上所限定的基团
b)其中R′d为氢或C1-4烷基而Rc如上所限定的基团
c)其中Rc如上所限定的
d)其中n和R′d如上所限定的基团-CH2OCO(CH2)nCOOR′d或-NHCO(CH2)nCOOR′d;
e)其中R″′为RⅣ如上所限定的基团
f)被其中R″′和RⅣ如上所限定的基团
所取代的C2-4烷氧羰基;
Q代表氢、C2或C3烷氧羰基或-CONR″aR″b基团，其中R″a为氢或C1-4烷基而R″b为C1-4烷基，其中
，其中Rg和Rc如上所限定或-(CH2)p-R5″，其中p为0、1或2而R5″则为a)未被取代的吡啶基，或未被取代或被一个或二个分别选自硝基、卤素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、COOH、二(C1或C2烷基)氨基、羟基、甲酰氧基、C2-6链烷酰氧基和其中R″′与RⅣ如上所限定的基团
之类取代的苯基;
b)2-噻吩基或2-呋喃基;或者c)未被取代或被甲基取代并且选自2-噻唑基或3-异恶唑基的杂环。
特别优选的本发明化合物实例为2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-(7-氟-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-[1-(4-氟苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-(1，4-二氢-7-甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
N-(3-氯苯基)-2-氰基-3-[1-(4-氟苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
N-(3-氯苯基)-2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-4-甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-7-甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
N-[2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰基]甘氨酸甲酯;
N-[2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰基]甘氨酸;
2-氰基-3-氧-3-(1-苯基-1H-苯基噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-氧-3-(1-苯基-1H-苯基噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)丙酰胺;
2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-(7-氟-1，4-二氢-1-苯基-茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
3-(7-氨基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-(5-乙氧羰基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
N-[1，4-二氢-1-苯基-3-(2-苯基氨基甲酰基氰基乙酰基)茚并[1，2-c]吡唑-7-基)羰基甘氨酸甲酯;
2-氰基-3-(7-乙草酰氨基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-7-N，N-二甲氨基乙氧羰基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
3-(7-叔丁基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-(1，4-二氢-1-苯基-7-三氟甲基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
及其药用盐，尤其是钠盐及钾盐。
制备式Ⅰ所示化合物及其盐类的方法包括a)使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物反应获得其中Q如上所限定但不得为羧基的式Ⅰ所示化合物;
式中X、R1、R2和R3如上所限定而Y则为羧基或羧基的反应衍生物
其中Q′如上述Q所限定，但不得为羧基;或者b)使其中X、R1、R2和R3如上所限定的式Ⅳ所示化合物与其中Rb如上所限定的式Ⅴ Rb-N＝C＝O所示化合物反应获得其中Q为-CONHRb基团的式Ⅰ所式化合物;
或者c)使式Ⅵ所示化合物与式Ⅶ所示化合物反应获得其中Q为
而Ra和Rb如上所限定的式Ⅰ所示化合物
式中X、R1、R2和R3如上所限定而Z为羧基的反应衍生物
式中Ra和Rb如上所限定;或者d)水解式Ⅰ所示化合物，其中Q为C2-7烷氧羰基或其中Ra和Rc如上所限定而R则为C1-6烷基的基团
从而获得相应的式Ⅰ所示化合物，其中Q为游离羧基或其中Ra和Rc如上所限定的基团
;必要的话，将式(Ⅰ)所示化合物转化为另一类式Ⅰ所示化合物和/或，必要的话，将式Ⅰ所示化合物转化为药用盐和/或，必要的话，将盐转化为游离化合物和/或，必要的话，将式Ⅰ所示化合物的异构体混合物分离为单一异构体。当Y为羧基的反应衍生物时，举例来说，可以是卤代羰基、以氯羰基为佳，或C2-7烷氧羰基、以C2-3烷氧羰基为佳。
举例来说，其中Y为羧基的式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物之间的反应可在诸如氰基膦酸二乙酯之类缩合剂存在下，在诸如三乙胺之类碱存在下，在诸如二甲基甲酰胺之类惰性溶剂中，于大约0至50℃温度范围内进行。举例来说，其中Y为羧基的反应衍生物的式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物之间的反应可以在诸如氢化钠、叔丁醇钾、乙醇亚铊之类强碱存在下，在诸如1，2-二甲氧基乙烷、二恶烷、二甲基甲酰胺之类惰性溶剂中，于大约0至100℃的温度范围内进行。
举例来说，式Ⅳ所示化合物与式Ⅴ所示化合物之间的反应可以在诸如氢化钠或三乙胺之类碱存在下，在诸如甲苯、二恶烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺之类惰性溶剂中，于大约0至100℃的温度范围内进行。在式Ⅵ所示的化合物中，举例来说，Z为卤代羰基、以氯羰基为佳，或C2-7烷氧羰基、以C2-3烷氧羰基为佳。
举例来说，其中Z为卤代羰基的式Ⅵ所示化合物与式Ⅶ所示化合物之间的反应可以在诸如二氯乙烷、二恶烷、二甲基甲酰胺之类惰性溶剂之中，在作为酸性接受体的吡啶或三乙胺存在下，于大约0至100℃的温度范围内进行。举例来说，其中Z为C1-6烷基酯的式Ⅵ所示化合物与式(Ⅶ)所示化合物之间的反应可以通过于诸如甲苯或二甲苯之类芳烃中在回流温度下加热、较好地与稀释剂一道缓慢地蒸除反应期间产生的游离C1-6烷基醇，从而完成上述反应过程。
按照上述方法一变型d)水解其中Q为C2-7烷氧羰基或
而Ra和Rc如上所定义并且R为C1-6烷基的式Ⅰ所示化合物的过程可采用诸如氢氧化钠或氢氧化钾之类水溶液，于诸如二恶烷、乙醇或二甲基甲酰胺之类溶剂中，在大约0至80℃的温度范围内通过选择性碱水解完成。
如上所述，式Ⅰ所示化合物可以通过已知方法被转化为另一类式Ⅰ所示化合物;举例来说，可以借助例如浓盐酸中的氯化亚锡，必要的话，采用诸如乙酸、二恶烷、四氢呋喃之类的有机共溶剂，于室温至大约100℃的温度范围内通过处理将式Ⅰ所示化合物中的硝基转化为氨基。此外，举例来说，在无任何溶剂存在下或在诸如二恶烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃之类有机溶剂之中，通常在诸如吡啶或三乙胺之类碱存在下，于0至大约100℃的温度范围内通过与甲酸或与适宜的C2-8链烷酰酐反应从而可使氨基转化为甲酰氨基或C2-8链烷酰氨基。此外，举例来说，在诸如二恶烷、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯或甲苯之类有机惰性溶剂之中，在诸如三乙胺之类叔胺存在下，于大约-20℃至室温的温度范围内依照英国专利说明书1293590和美国专利4447432所述的实验步骤通过与其中R′和R″如上所限定的式Ⅶa所示季氮化合物反应从而将-NH或-CH＝N-NH基团分别转化为其中R′和R″均如上所限定的基团
。此外，举例来说，在作为缩合剂的二环己基碳化二亚胺存在下，在诸如二恶烷、四氢呋喃或乙腈之类惰性有机溶剂之中，于大约0℃至室温的温度范围内通过与其中Rc如上所限定而W为诸如苄氧羰基或叔丁氧羰基之类保护基的式
所示得到适当保护的氨基酸反应从而将氨基转化为其中Rc如上所限定的基团
，从而获得其中Rc和W如上所定义的被保护基团
，采用有机化学已知方法可将其去除保护。此外，举例来说，在诸如二恶烷、四氢呋喃或乙腈之类惰性有机溶剂之中，在大约0℃至室温的温度范围内，在作为缩合剂的二环己基碳化二亚胺存在下通过与其中R为C1-6烷基和Rc如上所限定的式
所示酯化α-氨基酸反应来将羧基转化为其中Rc如上所限定的基团
，从而获得其中Rc和R如上所限定的酯化
基团，采用本领域公知方法例如上述方法变型d)所述步骤将其水解便可得到其中Rc如上所限定的基团
。此外，举例来说，在诸如二恶烷、甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺之类溶剂之中、于大约0至80℃的温度范围内通过用氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液进行处理将烷氧羰基、其中n如上所限定而R为C1-6烷基的基团
、-CH2OCO(CH2)nCOOR或-NHCO(CH2)nCOOR基团分别转化为相应的-COOH、
、-CH2OCO(CH2)nCOOH和-NHCO(CH2)nCOOH基团，其中n如上所限定。
视具体情况而进行的游离羧基酯化以及视具体情况需要与否而进行的将羧酸酯转化为游离羧基衍生物的过程可采用有机化学公知方法完成。
上述方法-变型b)和c)也可被看作将式Ⅰ所示化合物转化为其它式Ⅰ所示化合物的实例。式Ⅰ所示化合物的成盐过程以及盐向游离化合物的转化与将异构体混合物分离为单一异构体的过程同样可通过传统的方法完成。例如，可以通过与旋光活性碱或酸发生成盐作用并且随后经过非对映异构盐的分级结晶、接着分别回收具备旋光活性的酸或碱从而完成旋光异构体的分离过程。举例来说，通过使式Ⅷ所示化合物与式Ⅸ所示化合物反应可以制备其中Y为C2-7烷氧羰基、X如上所限定但不得为
基团(R′和R″如上所限定)的式Ⅱ所示化合物
式中R2和R3如上所限定，E如上述X所限定但不得为基团
(R′和R″如上所限定)，R6为C1-6烷基、以C1-2烷基为佳，R1-NHNH2(Ⅸ)
式中R1如上所限定。
举例来说，式Ⅷ所示化合物与式Ⅸ所示化合物之间的反应可以在诸如C1-6烷基醇、二恶烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙酸之类的溶剂之中，在大约0至150℃的温度范围内进行。
举例来说，可以在诸如四氯化碳或氯仿之类惰性溶剂中，在大约20℃至回流温度的范围内通过使其中X为
的式Ⅱ所示化合物与N-卤代琥珀酰亚胺，以N-溴代琥珀酰亚胺为佳进行反应制得其中X为
卤素、尤其是
基团的式Ⅱ所示相应的中间体卤代衍生物，随后在诸如二甲基甲酰胺、丙酮、2-丁酮之类的溶剂中，在碳酸钠或碳酸钾存在下，于大约0至100℃之间使其与其中R′和R″如上所限定的式
所示化合物反应，这样便可制成其中Y为C2-7烷氧羰基、X为
基团而R′和R″如上所限定的式Ⅱ所示化合物。
举例来说，通过按照本领域公知的标准方法例如碱水解，在诸如水、C1-6烷基醇、二恶烷、二甲基甲酰胺及其混合物之类的溶剂中，在大约0至80℃之间用氢氧化钠或氢氧化钾处理其中Y为C2-7烷氧羰基的式Ⅱ所示化合物便可制得其中Y为羧基的相应的式Ⅱ所示化合物。
举例来说，在诸如乙醚、苯、二氯乙烷、二恶烷之类惰性溶剂之中或无任何溶剂存在下，于大约0至100℃之间借助适宜的酰基卤例如草酰氯、亚硫酰氯、PCl3、PBr3处理其中Y为羧基的式Ⅱ所示化合物便可制得其中Y为卤代羰基、以氯代羰基为佳的式Ⅱ所示化合物。
在某些情况下属于市售产品的式Ⅲ所示化合物可通过本领域公知方法制备。例如，在诸如二环己基碳化二亚胺、1，1-羰基二咪唑之类缩合剂存在下，在诸如苯、二恶烷、乙腈之类惰性有机溶剂之中，于大约0至50℃的温度范围内通过使氰基乙酸与式Ⅶ所示化合物反应来制备其中Q为
而Ra和Rb如上所限定的式Ⅲ所示化合物。
举例来说，可以在诸如氢化钠、叔丁醇钾之类强碱存在下，在诸如苯、二恶烷、四氢呋喃之类惰性有机溶剂之中，与大约0至100℃的温度范围内使其中Y为C2-7烷氧羰基的式Ⅱ所示化合物与乙腈依据上述方法a)反应制取式Ⅳ所示化合物，也就是其中Q为氢的通式Ⅰ所示化合物。
举例来说，采用与上述化合物Ⅱ与化合物Ⅲ之间所进行的反应相同的实验条件通过式Ⅱ所示化合物与其中R7为C1-6烷基的式Ⅹ所示化合物依据上述方法a)反应来制取其中Z为C2-7烷氧羰基的式Ⅵ所示化合物，也就是其中Q为C2-7烷氧羰基的式Ⅰ所示化合物。
举例来说，采用与上述水解其中Y为C2-7烷氧羰基的式Ⅱ所示化合物相同的实验条件通过碱水解其中Z为C2-7烷氧羰基的式Ⅵ所示化合物从而制得相应的羧基衍生物，随后，采用有如与上述制备其中Y为卤代羰基的式Ⅱ所示化合物相同的实验条件将其转化为其中Z为卤代羰基、以氯代羰基为佳的式Ⅵ所示化合物。
举例来说，通过使式Ⅺ所示化合物与式Ⅻ所示化合物反应便可制得式Ⅷ所示化合物
式中E、R2和R3如上所限定
式中R8与R8′可以相同或不同，各自为C1-6烷基，以甲基或乙基为佳。
举例来说，可按照J.C.S.，101，1731(1912)与Ann.，405，391(1914)所述方法进行式Ⅺ所示化合物与式Ⅻ所示化合物之间的反应。
举例来说，可按照J.A.C.S.，75，1891(1953)和《杂环化学进展》，11，225(1970)ibidem18，432(1975)所述本领域公知的合成方法制备式Ⅺ所示化合物。
可以借助传统的方法制备作为已知产物的式Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅻ所示化合物，在某些情况下它们是市售商品。
若在本发明的化合物及其中间产物中存在有诸CHO、COOH、NH2和/或OH之类于参加上述反应之前需要被保护的基团的话，按照有基化学中公知的方法，可以于反应发生之前将它们保护起来，随后再去除保护。
式Ⅰ所示化合物具备免疫调节活性，举例来说，并且可单独地或以与抗菌素相结合的方式被用作诸如治疗哺乳动物体内细菌与病毒原急性和慢性感染以及单独地或以与抗肿瘤剂相结合的方式被用作治疗肿瘤疾病的免疫刺激剂。
举例来说，借助本发明化合物能够有效地提高巨噬细胞对玻璃试管内肿瘤细胞产生细胞毒性的效力这一事实，足以说明本发明化合物具备免疫调节活性。
估评这种活性的实验步骤如下采用试验化合物以腹膜内给药的方式处理每4只为一组的各组小鼠群，七天后收集腹膜细胞并于37℃下置于培养皿上达2小时。此后，洗涤器壁以脱除未粘附的细胞，随之添加肿瘤靶细胞并培育48小时。结束时，借助MTT比色法(Ⅷ欧洲免疫大会摘要，Zagreb，1987，pag94°n2105)基于570nm处光密度(OD)估算来估评靶细胞的生存能力。
特性细胞毒性百分率(%C)就是计算得到的TU-5肿瘤细胞生长抑制百分率(免疫学，1984，166，251)%C＝(1- ((效应细胞+靶细胞)OD-效应细胞OD)/(靶细胞OD) )·100下表Ⅰ汇总了按照上述实验步骤制得的本发明中某些有代表性化合物对于TU-5肿瘤细胞所产生的免疫活性数据。
表1FCE25276、FCE25648、FCE25651和FCE26047对腹膜巨噬细胞抗TU-5肿瘤细胞的细胞毒性所产生的影响化合物效应细胞巨噬细胞细胞毒性靶细胞(TU-5生长的抑制%)10mg/kg/i.p.)FCE252765∶193FCE256485∶177FCE256515∶179FCE260475∶182载体5∶124每一剂量施用于4只动物。
FCE25276代表2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;FCE25648代表2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(4-氟苯基)-3-氧丙酰胺;FCE25651代表N-(3-氯苯基-2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-氧丙酰胺;FCE26047代表2-氰基-3-氧-3-(1-苯基-1H-苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-N-苯基丙酰胺。
业已证明，本发明的化合物同样能够对小鼠体内的感染方式产生免疫调节作用。例如化合物FCE25276、FCE25648、FCE25651和FCE26047对经过环磷酰胺免疫抑制的小鼠体内呈现绿脓杆菌感染具有很好的治疗效果，参见CrgzS.J.等人《感染免疫学》，1983，39，1067。
估评该活性的实验步骤如下所述于细菌免疫性试验之前以每剂200mg/kg环磷酰胺的量经腹膜内给药对小鼠进行4天免疫抑制处理。试验化合物以腹膜内给药的方式施用环磷酰胺之后一天和三天施用。以静脉注射的方式施用数量为8LD50临床分离的绿浓杆菌。于细菌免疫性试验进行10天之后凭借幸存数目估算宿主对感染的抵抗力。
所得到的结果汇总于下列表2。
表2FCE25276、FCE25648、FCE25651和FCE26047对经过环磷酰胺免疫抑制的小鼠体内呈现绿浓杆菌感染所产生的影响化合物治疗幸存百分数8 LD50FCE2527610mg/kg/i.p.90FCE2564810mg/kg/i.p.90FCE2565110mg/kg/i.p.90FCE2604710mg/kg/i.p.70载体-0每一剂量施用于10只动物。
本发明的化合物因其毒性可以忽略不计从而能够安全地被用于药物之中。对于不同临床综合病症所采取的治疗方式必须适合于病状种类，通常还要考虑到给药途径、药物施用形式以及受治疗者的年龄、体重和症状。对于所有需要这类化合物的症状来说，一般都是采用口服给药途径。对于急性感染的治疗过程来说，以静脉注射或灌输为佳。对于保护性养生疗法来说，以口服或非肠道给药，例如肌内或皮下注射的途径为佳。
为此目的，本发明的化合物，例如2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺，可以每天按照大约0.5至10mg/kg体重的剂量经口服给药的方式施用于成人。
举例来说，该活性化合物按照大约0.2至5mg/kg体重的剂量经非肠道给药的方式施用于成人。当然，可以调整给药方式与剂量，以便产生最理想的治疗效果。
含有本发明化合物以及药用载体或稀释剂的药用组合物的特性无疑地取决于所需要的给药途径。该组合物可借助常见组分以传统的方式进行配制。举例来说，本发明化合物可以水或油溶液或悬浮液、片剂、丸剂、明胶囊、糖浆、滴剂或栓剂的形式被施用。所以，对于口服给药来说，含有本发明化合物的药用组合物以同时含有活性物质与稀释剂的片剂、丸剂或明胶囊为佳，这类稀释剂有如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素，其中还可以含有诸如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇之类的润滑剂;或者它们还可以含有诸如淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯树胶、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮之类的粘合剂;解聚剂例如淀粉、藻酸、藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠;泡腾混合物;染料;增甜剂;润湿剂如卵磷脂、多乙氧基醚、月桂基硫酸盐;以及通常用于药物制剂的非毒性和药用无活性物质。
可以采用已知方法，例如凭借混合、造粒、压片、包裹糖衣或涂敷膜等方式制备上述药物制剂。
举例来说，用于口服给药的液体分散体可以是糖浆、乳液和悬浮液。
举例来说，作为载体，糖浆中可含有蔗糖或与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇在一起的蔗糖。举例来说，作为悬浮液和乳液中的载体，可以是天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
在用于肌内注射的悬浮液或溶液中，与活性化合物一同存在的还有药用载体如消毒水、橄榄油、油酸乙酯、诸如丙二醇之类的二醇，必要的话，还可以含有适量利度卡因盐酸盐。作为静脉注射或灌输溶液的载体，举例来说，可以是消毒水，或者以呈消毒等渗盐水溶液这一存在形式为佳。
与活性化合物一同存在于栓剂中的还有药用载体，例如可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
下列实施例供描述本发明之用，但并不构成任何限制。
实施例1于50℃下，使2-乙草酰-2，3-二氢-1-茚酮(6g)与处于45ml乙酸之中的3.1g苯肼反应3小时。冷却后，用冰水稀释反应混合物，随后用35%NaOH进行中和。用乙酸乙酯萃取并且于真空条件下蒸除溶剂至干燥，产生的残余物用己烷/氯仿(6∶4)作为洗提液于SiO2柱上进行提纯。主要馏分自异丙醚中结晶后产生5.7g熔点为110-112℃的1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-羧酸乙酯，在50%氢化钠(0.9g)存在下，该产物于60℃边搅拌边与处于14ml二恶烷中的乙腈(14ml)反应15分钟。冷却后，该反应混合物用冰水稀释并且被柠檬酸酸化至pH值等于4。滤出沉淀物并采用乙酸乙酯作为洗提液于SiO2柱上对其进行提纯。自二氯甲烷/异丙醇中结晶后产生2.8g熔点为189-190℃的3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙腈，于1.06g三乙胺存在下，该产物于25-30℃与处于22ml二甲基甲酰胺中的1.17g异氰酸苯酯反应25分钟。用冰水稀释反应混合物并且用2NHCl将其酸化至pH＝3。滤出沉淀并用水洗涤。自二氯甲烷/甲醇中结晶后产生3.5g熔点为273-277℃的2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺，NMR(CDCl3)δppm;3.91(S)(2A，C-4质子)，7.1-8.0(m)(15H，苯基质子和-CONH-)，16.2(bs)(1H，-OH)。
采用类似方法可制得下列化合物2-氰基-3-[1-(4-氟苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-3-氧-N-苯基丙酰胺;
3-[1-(4-氯苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺;
3-[1-(3-氯苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺;
3-[1-(2-氯苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-[1-(3-氟苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-[1，4-二氢-1-(4-甲苯基)-茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-3′-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-[1，4-二氢-1-(3-甲苯基)-茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-[1，4-二氢-1-(2-甲苯基)-茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-[1，4-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-[1，4-二氢-1-(3-甲氧基苯基)-茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-[1，4-二氢-1-(4-硝基苯基)-茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-[1，4-二氢-1-(3-硝基苯基)-茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-3-氧-N-苯基丙酰胺;和2-氰基-3-[1，4-二氢-1-甲基-茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-3-氧-N-苯基丙酰胺。
实施例2采用适宜的异氰酸酯、按照实施例1的步骤便可制备下列化合物熔点为269-271℃的N-(3-氯苯基)-2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
N-(4-氯苯基)-2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
N-(2-氯苯基)-2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
熔点为295-297℃的2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-N-(3-氟苯基)-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
熔点为278-284℃的2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-(3-三氟甲苯基)丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(4-甲苯基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(3-甲苯基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-甲苯基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(4-甲氧苯基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(3-甲氧基苯基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(3-硝基苯基)-3-氧-丙酰胺，m.p.280-284℃;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(4-硝基苯基)-3-氧-丙酰胺;
N-(3-溴苯基)-2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
熔点为289-290℃的N-苄基-2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
N-苄基-2-氰基-3-[1-(4-氟苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-3-氧-丙酰胺;
熔点为281-286℃的2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-[1-(4-氟苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-3-氧-丙酰胺;
熔点为288-291℃的N-(3-氯苯基)-2-氰基-3-[1-(4-氟苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-3-氧-丙酰胺;
N-丁基-2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;以及N-叔丁基-2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺。
实施例3以适宜的二氢-1-茚酮为原料、按照实施例1和2所述方法可制备下列化合物2-氰基-3-(1，4-二氢-4-甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-5-甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-6-甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
熔点为249-251℃的2-氰基-3-(1，4-二氢-7-甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
3-(5-氯-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺;
3-(6-氯-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺;
3-(7-氯-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺;
熔点为259-263℃的2-氰基-3-(7-氟-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-5-甲氧基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-7-二甲氨基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-(1，4-二氢-1-苯基-7-三氟甲基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
N-(3-氯苯基)-2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基-7-三氟甲基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
N-(3-氯苯基)-2-氰基-3-(7-氟-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
3-(7-叔丁基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺;
3-(7-叔丁基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-7-吗啉代甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-6-吗啉代甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-5-吗啉代甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
N-(3-氯苯基)-2-氰基-3-(1，4-二氢-7-甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-N-(4-氯苯基)-3-(1，4-二氢-7-甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-N-(4-氯苯基)-3-(7-氟-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;以及2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基-7-三氟甲基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺。
实施例4将实施例1制备的1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-羧酸乙酯(7.35g)溶于100ml四氯化碳之中并使其在回流温度以及被搅拌和有150mg过氧化苯甲酰存在的条件下与4.75gN-溴琥珀酰亚胺反应2小时。冷却后过滤反应混合物并且于真空下蒸发溶液使其体积减少。用热异丙醚提纯沉积产物，所得到的熔点为181-182℃的9.2g4-溴-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-羧酸乙酯在无水碳酸钾存在、被搅拌以及在室温下与2.5g处于175ml二甲基甲酰胺中的吗啉反应2小时。用冰水稀释该反应混合物，随后滤出沉淀物并用水洗涤直至其呈中性为止。由二氯甲烷/异丙醚中结晶产生5.4g，1，4-二氢-4-吗啉代-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-羧酸乙酯，其熔点为150-151℃，该产物通过于回流温度下用处于93ml95%乙醇溶液中的1%KOH处理20分钟而被水解。冷却后，用冰水稀释该反应混合物，用柠檬酸将其酸化至pH＝4。滤出沉淀物，用水洗涤直至其呈中性为至。自二氯甲烷/乙醇中结晶产生4.15g熔点为244-245℃的1，4-二氢-4-吗啉代-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-羧酸，它在回流温度下与处于200ml二恶烷中的1.65ml亚硫酰氯反应一小时。冷却后，于真空中使该反应混合物蒸发至干燥，产生呈晶体残余物的1，4-二氢-4-吗啉代-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-羰基氯。将该粗品溶于无水二恶烷(300ml)之中并边搅拌边使其于室温下与通过用处于100ml无水二恶烷中的1.2g50%氢化钠于室温下处理1.87g2-氰基-N-乙酰苯胺所获得的产物(carbanion)相互反应2小时。采用7mlHCl中和该反应混合物，然后于真空下经浓缩将其体积减小。
用冰水稀释残余物并用HCl将其酸化至pH＝4。滤出沉淀物，用水洗涤，然后使其自二甲基甲酰胺中结晶得到2.2g熔点(分解)为272-277℃的2-氰基-3-(1，4-二氢-4-吗啉基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺。
借助类似方法可制备下列化合物2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基-4-哌啶子基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-[1，4-二氢-1-苯基-4-(吡咯烷-1-基)茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-[1，4-二氢-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-(1，4-二氢-4-吗啉代-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
N-(3-氯苯基)-2-氰基-3-(1，4-二氢-4-吗啉代-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺。
实施例5将实施例1制备的3g1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-羧酸乙酯与处于100ml乙醇中的1%KOH溶液一起回流加热20分钟。用冰水稀释该反应混合物并且用37%HCl将其酸化至pH＝3。滤出沉淀物，用水洗涤直至其呈中性为止，随后于真空下干燥产生2.5g1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-羧酸，在回流温度下与处于60ml二恶烷中的亚硫酰氯(1.2ml)反应2小时。冷却后，将该反应混合物于真空条件下蒸发至干燥，产生呈晶状残余物的1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-羰基氯。将该粗品溶于30ml无水二恶烷之中并使其于室温下与通过在室温条件下用处于10ml无水二甲基甲酰胺/二恶烷(1∶1)中的50%氢化钠(0.5g)处理2-氰基-N-乙酰苯胺(1.6g)所形成的产物(carbanion)边被搅拌边反应2小时。然后用冰水稀释该反应混合物并用HCl及其酸化至pH＝2。滤出沉淀物并用水洗直至其呈中性为止。自二氯甲烷/甲醇中结晶后产生1.6g熔点为273-277℃的2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺。
借助类似方法可制备下列化合物2-氰基-N-(4-氟苄基)-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-(2-吡啶基)甲基丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-(3-吡啶基)丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯乙基丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(4-二甲氨基苯基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-吗啉代甲基苄基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(3-吗啉代甲基苄基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-吗啉代甲基苯基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(3-吗啉代甲基苯基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(3-二甲氨基甲基苯基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(3-羟基-4-羟甲基苯基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-二甲氨基甲基苯基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-[2-(吡咯烷-1-基)甲苯基]丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)甲苯基]-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-甲氧基-3-吗啉代甲基苯基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(2-甲氧基-5-吗啉代甲基苯基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-甲基-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-(2-噻吩甲基)丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(4-甲氧基-3-吗啉代甲苯基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-N-(2-糠基)-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(1-甲基吡咯-2-基)乙基-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-氧-3-(1-苯基-1H-苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)-N-苯基丙酰胺，其熔点为288-291℃;
2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-氧-3-(1-苯基-1H-苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)丙酰胺;以及N-(3-氯苯基)-2-氰基-3-氧-3-(1-苯基-1H-苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基)丙酰胺;
2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-[1-(4-氟苯基)-1H-苯并噻吩并[3，2-c]吡唑-3-基]-3-氧-丙酰胺。
实施例6在室温下，边搅拌边用处于20ml无水二恶烷中的0.58g50%氢化钠处理1.4g氰基乙酸乙酯直至沸腾平息为止。于室温下，边搅拌边向该溶液中添加3g实施例5制备、并且溶于50ml无水二恶烷之中的1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-羰基氯。待反应进行20小时后，用冰水稀释并用37%HCl将其酸化至pH＝3。用乙酸乙酯萃取沉淀并用水洗涤有机溶液，随后于真空下将其蒸发干燥。采用己烷-乙酸乙酯(80∶20)作为洗提液于SiO柱上提纯残余物，产生2.2g2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酸乙酯，于回流温度下，它与处于100ml二甲苯中的3.4g苯胺反应48小时。冷却后，滤出沉淀物并用二甲苯洗涤，由二氯甲烷/甲醇中结晶得到1.2g熔点为273-277℃的2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺。
实施例7将实施例5制备的2.3g1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-羰基氯溶于35ml无水二恶烷之中，于室温下，边搅拌边使其与通过于室温下用处于30ml无水二甲基甲酰胺/二恶烷(1∶1)之中的0.54g50%氢化钠处理1.45gN-氰基乙酰基甘氨酸甲酯所得到的产物(carbanion)反应2小时。然后，用冰水稀释反应混合物并用HCl将其酸化至pH＝3。滤出沉淀并将其溶于乙酸乙酯之中，先后用HCl和水洗涤有机溶液直至其呈中性为止。蒸发干燥得到的残余物经过以氯仿/甲醇/30% NH4OH(85∶15∶0.5)为洗提液于闪蒸塔上进行提纯，采用丙酮对经过提纯的馏分进行最后处理产生1.5g熔点为253-255℃的N-[2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰基]甘氨基甲酯。
凭借类似方法可制得下列化合物N-[2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰基]-DL-亮氨酸甲酯;
N-[2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰基]-DL-苯丙氨酸甲酯;
N-[2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰基]-DL-苯基甘氨酸甲酯;
N-[2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰基]-DL-异亮氨酸甲酯。
类似地，还可以制备上述化合物的D和L对映体纯品。
实施例8将1.7gN-[2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰基]甘氨酸甲酯悬浮于60ml95%乙醇中的1%KOH溶液之中，并且于回流温度下边搅拌边加热30分钟。冷却后，滤出沉淀并用乙醇洗涤，随后将其溶于水中。用乙酸乙酯萃取该碱性水溶液，并且用2NHCl将其酸化至pH＝3。用乙酸乙酯萃取沉淀物并用HCl和水依次洗涤有机溶液直至其呈中性为止。于真空下蒸发干燥得到的残余物用乙醇崩解产生1.2g熔点为247-249℃(分解)的N-[2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰基]甘氨酸。
凭借类似的方法可制得下列化合物N-[2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰基]-DL-亮氨酸;
N-[2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰基]-DL-苯丙氨酸;
N-[2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰基]-DL-苯基甘氨酸;以及N-[2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰基]-DL-异亮氨酸。
类似地，还可以制备上述化合物的D和L对映体纯品。
实施例9于50℃下，边搅拌边用22.5g处于16ml 37%HCl中的SnCl2·2H2O和144ml乙酸处理4.5g 2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(3-硝基苯基)-3-氧-丙酰胺，历时5小时。冷却后，滤出沉淀物并用乙酸洗涤，然后将其溶于二甲基甲酰胺/2NNaOH(1∶1)之中。用过量NaHPO水溶液稀释后产生的沉淀物被滤出后，经水洗及自二甲基甲酰胺中结晶产生2.3gN-(3-氨基苯基)-2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺。
凭借类似方法可制得下列化合物N-(4-氨基苯基)-2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;以及3-[1-(4-氨基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺。
实施例10于40℃下，使1.8g溶于30ml二甲基甲酰胺的N-(3-氨基苯基)-2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺在5ml吡啶存在下与5ml乙酐反应8小时。用冰水稀释该反应混合物，滤出沉淀并用水洗涤，自二甲基甲酰胺中结晶得到1.2gN-(3-乙酰氨基苯基)-2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺。
借助类似方法可制得下列化合物N-(4-乙酰氨基苯基)-2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;以及3-[1-(4-乙酰氨基苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺。
实施例11通过用处于乙醇中的化学计算量乙醇钠进行处理来溶解2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺。于真空下将该溶液蒸发干燥并且用丙酮将产物崩解。经过滤及丙酮洗涤得到熔点高于300℃的2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺钠盐纯品。
借助类似方法可制得下列化合物的钠盐2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-[1-(4-氟苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-(7-氟-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-(1，4-二氢-7-甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺。
实施例12以适宜的叔丁氧羰基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-羧酸乙酯为原料，采用实施例5的方法制备下列化合物熔点为253-255℃的3-(5-叔丁氧羰基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺;
熔点为265-268℃(分解)的3-(5-羧基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺;
3-(7-羧基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-氧-丙酰胺;
3-(7-羧基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-N-(3-氯苯基)-3-氧-丙酰胺;
3-(7-叔丁氧羰基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺;和3-(7-羧基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺。
实施例13于室温下，边搅拌边使溶于25ml二甲基甲酰胺的2.3g 3-(5-羧基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺在1.4g无水碳酸钾存在下与1.55g乙基碘反应2小时。用冰水稀释反应混合物并滤出沉淀物，将其溶于氯仿并依次用1N HCl和水洗涤。于真空下蒸除溶剂，产生的残余物自CH2Cl2/甲醇中结晶得到1.9g熔点为233-236℃(分解)的2-氰基-3-(5-乙氧羰基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺。
借助类似方法可制得下列化合物
2-氰基-3-(7-乙氧羰基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-(7-己氧羰基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-(7-乙氧羰基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(4-氟苯基)-3-氧-丙酰胺;
N-(3-氯苯基)-2-氰基-3-(7-乙氧羰基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺。
实施例14于室温下，边搅拌边使悬浮于250ml无水乙腈中的0.7g甘氨酸甲酯盐酸盐与0.56g三乙胺反应。向该悬浮液中先添加2.3g 3-(7-羧基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺，随后添加二环己基碳化二亚胺(1.25g)。于室温下继续搅拌4小时，然后通过添加二甲氨基乙醇将其碱化至pH＝8。滤出沉淀，用乙腈洗涤后排除掉。真空下浓缩有机溶液使其体积减小，用水稀释，用1N HCl将其酸化至pH＝2，再用1N NaOH将其碱化至pH＝8。滤出所得到的沉淀，用水洗涤，溶于氯仿并用1N HCl和水依次进行洗涤直至呈中性为止。真空下蒸发有机溶液至干燥并采用CHCl3/甲醇(90/10)作为洗提液于SiO2柱上提纯残余物。最后自CH2Cl2/乙酸乙酯中结晶产生1.2g N-[1，4-二氢-1-苯基-3-(2-苯基氨基甲酰基-氰基乙酰基)茚并[1，2-c]吡唑-7-基]羰基甘氨酸甲酯纯品。
借助类似方法可制备下列化合物N-[1，4-二氢-1-苯基-3-(2-苯基氨基甲酰基氰基乙酰基)茚并[1，2-c]吡唑-7-基]羰基-L-丙氨酸甲酯;
N-[1，4-二氢-1-苯基-3-(2-苯基氨基甲酰基氰基乙酰基)茚并[1，2-c]吡唑-7-基]羰基-L-亮氨酸甲酯;
N-[1，4-二氢-1-苯基-3-(2-苯基氨基甲酰基氰基乙酰基)茚并[1，2-c]吡唑-7-基]羰基-L-苯丙氨酸甲酯;
N-｛3-(2-(4-氟苯氨羰基)氰基乙酰基]-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-7-基｝羰基甘氨酸甲酯;
N-[1，4-二氢-1-苯基-3-(2-苯氨羰基氰基乙酰基)茚并[1，2-c]吡唑-5-基]羰基甘氨酸甲酯。
实施例15将N-[1，4-二氢-1-苯基-3-(2-苯氨羰基氰基乙酰基)茚并[1，2-c]吡唑-7-基]羰基甘氨酸甲酯(0.84g)悬浮于处于95%乙醇中的1%KOH溶液(22.3ml)之中，于回流温度下边搅拌边将其加热30分钟。冷却后，用23%HCl将反应混合物酸化至pH＝2，并且用冰水将其稀释。滤出沉淀物，用水洗涤。自CH2Cl2/乙醇中结晶产生0.65g纯N-[1，4-二氢-1-苯基-3-(2-苯氨羰基氰基乙酰基)茚并[1，2-c]吡唑-7-基]羰基甘氨酸。
借助类似方法可制备下列化合物N-[1，4-二氢-1-苯基-3-(2-苯氨羰基氰基乙酰基)茚并[1，2-c]吡唑-7-基]羰基-L-丙氨酸;
N-[1，4-二氢-1-苯基-3-(2-苯氨羰基氰基乙酰基)茚并[1，2-c]吡唑-7-基]羰基-L-亮氨酸;
N-[1，4-二氢-1-苯基-3-(2-苯氨羰基氰基乙酰基)茚并[1，2-c]吡唑-7-基]羰基-L-苯丙氨酸;
N-｛3-[2-(4-氟苯氨羰基)氰基乙酰基]-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-7-基]羰基甘氨酸;以及N-[1，4-二氢-1-苯基-3-(2-苯氨羰基氰基乙酰基)茚并[1，2-c]吡唑-5-基]羰基甘氨酸。
实施例16于室温及惰性气体中，边搅拌边用含有乙醇钠(3.75g)的无水乙醇(125ml)与草酸二乙酯(20.5g)所组成的混合物处理熔点为202-204℃的6-甲苯磺酰氨基-1-茚酮2小时。用冰水稀释反应混合物并用己烷对其进行萃取。用HCl酸化水相，使其pH＝3，用乙酸乙酯进行萃取。用水洗涤有机溶液直至其呈中性为止，然后于真空下进行蒸发干燥，得到的粗2-乙草酰基-6-甲苯磺酰氨基茚-1-酮于60℃下与处于乙酸(60ml)中的苯肼(1.65g)反应2小时。用冰水稀释反应混合物，滤出沉淀，用水洗涤，将其溶于CHCl3并进行真空蒸发干燥。采用己烷/乙酸乙酯(7/3)作为洗提液于SiO2柱上进行提纯到纯1，4-二氢-1-苯基-7-甲苯磺酰氨基茚并[1，2-c]吡唑-3-羧酸乙酯(3.3g)，在60℃及50%氢化钠(1.1g)存在下边搅拌边使其与处于无水二恶烷(50ml)中的乙腈(12ml)反应4小时。冷却后，用冰水稀释反应混合物并用柠檬酸将其酸化至pH＝4。用乙酸乙酯萃取沉淀物，用5%NaHCO3水溶液洗涤后再用水洗。于真空条件经浓缩使其体积减小并使产物结晶。滤出沉淀并用乙酸乙酯洗涤，得到的纯3-(1，4-二氢-1-苯基-7-甲苯磺酰氨基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙腈(2.1g)于室温以及在三乙胺(0.65ml)存在下与处于二甲基甲酰胺(15ml)中的异氰酸苯酯(0.55g)反应30分钟。用冰水稀释该反应混合物并且用2N HCl将其酸化至pH＝2。滤出沉淀并用水洗涤直至呈中性为止。自氯仿/乙醇中结晶产生的2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基-7-甲苯磺酰氨基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺(2.3g)于50℃以及在茴香醚(1.3ml)存在下与甲磺酸(11ml)反应20小时。冷却后，用冰水稀释反应混合物并滤出沉淀物，用水洗涤直至呈中性为止。自CH2Cl2/甲醇中结晶产生1.2g 3-(7-氨基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺。
借助类似方法可制备下列化合物3-(5-氨基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-氧-丙酰胺;
3-(7-氨基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-氧-丙酰胺;
3-(7-氨基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(3-氯苯基)-2-氰基-3-氧-丙酰胺;
3-(7-氨基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-N-(3-三氟甲苯基)-3-氧-丙酰胺。
实施例17在室温下，边搅拌边使由含有吡啶(1ml)的无水二甲基甲酰胺(70ml)与3-(7-氨基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺(1.1g)所组成的溶液与乙基草酰氯(0.7g)反应6小时。用冰水稀释该反应混合物并用柠檬酸将其酸化至pH＝4。滤出沉淀物并用水洗涤。自CHCl3/乙醇中结晶产生1.1g 2-氰基-3-(7-乙草酰氨基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺。
借助类似方法可制备下列化合物2-氰基-3-(5-乙草酰氨基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-(7-乙草酰氨基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-N-(4-氟苯基)-3-氧-丙酰胺;以及N-(3-氯苯基)-2-氰基-3-(7-乙草酰氨基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺。
实施例18于室温下，边搅拌边用处于95%乙醇(34ml)之中并且被95%乙醇(50ml)稀释的1%KOH溶液处理2-氰基-3-(7-乙草酰氨基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺(1.1g)，历时3小时。于真空条件下浓缩该反应混合物，使其体积减小，然后用冰水稀释并且用柠檬酸将其酸化至pH＝4。滤出沉淀并用水洗涤。自CHCl3/乙醇中结晶产生0.65g 2-氰基-3-(1，4-二氢-7-草酰氨基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺。
凭借类似方法可制备下列化合物2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-(1，4-二氢-7-草酰氨基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
N-(3-氯苯基)-2-氰基-3-(1，4-二氢-7-草酰氨基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-5-草酰氨基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺。
实施例19于回流温度下，边搅拌边使溶于无水四氢呋喃(23ml)之中的3-(7-氨基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺(1g)与琥珀酐(0.71g)反应3小时。冷却后，用冰水稀释反应混合物。滤出沉淀并用水洗涤。自CHCl3/甲醇中结晶产生0.75g 3-[7-(3-羧基丙酰氨基)-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺。
借助类似方法可制备下列化合物3-[5-(3-羧基丙酰氨基)-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺;以及3-[7-(2-羧基乙酰氨基)-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺。
实施例20在室温下，边搅拌边用三氟乙酸(130ml)处理实施例16制备的5-叔丁氧羰基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-羧酸乙酯(11g)，历时3小时。用冰水稀释反应混合物，滤出沉淀并用水洗涤，直至呈中性为止。自异丙醇中结晶产生的3-乙氧羰基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-5-羧酸(8.4g)于回流温度下与处于无水二恶烷(90ml)中的亚硫酰氯(5.3ml)反应2小时。冷却后，真空下蒸发干燥溶液，将残余物3-乙氧羰基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-5-羰基氯溶于无水二甘醇二甲醚(100ml)，在惰性气体中，将其滴加至被搅拌的、由氢化三叔丁氧基铝锂(15.4g)于无水二甘醇二甲醚二甲醚(90ml)所形成的溶液中，在此期间温度保持在0°至4℃。边搅拌边在约0℃下进行反应1小时，随后用冰水稀释，用23%HCl酸化至pH＝1，用氯仿进行萃取。用水洗涤有机溶液，然后进行真空蒸发干燥。采用己烷/乙酸乙酯(7∶3)作为洗提液于SiO2柱上提纯残余物。自CH2Cl2/异丙醚中结晶产生纯1，4-二氢-5-羟甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-羧酸乙酯(3.8g)于室温以及在二异丙基乙胺(2.96ml)存在的条件下，使其与处于二氯甲烷(60ml)中的2-甲氧基乙氧基甲基氯(2.1g)反应20小时。在分液漏斗中首先用5%Na2HPO4溶液然后用水洗涤该反应混合物直至呈中性为止。真空下蒸发干燥有机相，残余物自异丙醚中结晶产生的1，4-二氢-5-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-羧酸乙酯(4.65g)于45℃以及被搅拌的条件下与处于95%乙醇(52ml)中的KOH(0.4g)反应40分钟。然后，用冰水稀释反应混合物，用柠檬酸将其酸化至pH＝4。滤出沉淀物，用水洗涤直至呈中性为止，于80℃下进行真空干燥得到1，4-二氢-5-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-羧酸(3.95g)，将其溶于无水二恶烷(50ml)并且于室温以及在二甲基甲酰胺(11mg)存在的条件下使其与草酰氯(1.9ml)反应1小时。真空下蒸发干燥反应混合物并将残余物粗1，4-二氢-5-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-羰基氯溶于无水二恶烷(50ml)，于室温下，边搅拌边使其与通过用处于无水二恶烷(140ml)中的50%氢化钠(0.6g)处理氰基-N-乙酰苯胺(1.76g)所得到的产物(carbanion)反应1小时。然后，用冰水稀释反应混合物并且用2NHCl将其酸化至pH＝3。滤出沉淀物，用水洗涤，自CH2Cl2/异丙醇中结晶得到2-氰基-3-[1，4-二氢-5-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-3-氧-N-苯基丙酰胺(1.5g)，通过搅拌将其悬浮于含有37%HCl(8ml)的甲醇(800ml)之中并于45℃下加热20小时。冷却后，真空浓缩反应混合物，使其体积减小，用冰水将其稀释。滤出沉淀物并用水洗涤直至呈中性为止。自CH2Cl2/甲醇中结晶产生1.05g 2-氰基-3-(1，4-二氢-5-羟甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺。
借助类似方法可制备下列化合物2-氰基-3-(1，4-二氢-7-羟甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-(1，4-二氢-5-羟甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺;以及N-(3-氯苯基)-2-氰基-3-(1，4-二氢-5-羟甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺。
实施例21于室温以及在二环己基碳化二亚胺(1.12g)和4-二甲氨基吡啶(0.265g)存在的条件，边搅拌边使溶于无水乙腈(110ml)的3-(7-羧基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺(1.6g)与N，N-二甲氨基乙醇(0.73g)反应24小时。滤除沉淀并于真空下浓缩有机溶液，使其体积缩小。用水稀释残余物，用HCl将其酸化至pH＝2，然后用NaOH将其碱化至pH＝8。滤出沉淀并采用氯仿/甲醇/30%NHOH(80/20/0.3)作为洗提液于SiO2柱上进行提纯。将回收产物溶于二甲基甲酰胺(20ml)，用2N HCl将其酸化至pH＝2，用水(50ml)稀释后再用2N NaOH将其碱化至pH＝8。滤出沉淀并用水洗涤得到0.4g 2-氰基-3-(1，4-二氢-7-N，N-二甲氨基乙氧羰基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺。
借助类似方法可制备下列化合物2-氰基-3-(1，4-二氢-5-N，N-二甲氨基乙氧羰基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-(1，4-二氢-7-吗啉代乙氧羰基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺;
2-氰基-3-(7-N，N-二甲氨基丙氧羰基-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺。
实施例22于45℃下，边搅拌边使2-氰基-3-(1，4-二氢-5-羟甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺(1.1g)与处于无水吡啶(40ml)中的琥珀酐(0.8g)反应20小时。冷却后，用冰水稀释该反应混合物，滤出沉淀物并用水洗涤。自CHCl/异丙醇中结晶产生0.85g3-[5-(3-羧基丙酰氧甲基)-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺。
借助类似方法可制备3-[7-(3-羧基丙酰氧甲基)-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-2-氰基-3-氧-N-苯基丙酰胺。
实施例23制备如下所示每片重为150mg并且各含有50mg活性物质的片剂组成(以10000片为基准计)2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺500g乳糖710g玉米淀粉238g滑石粉36g硬脂酸镁16g
将2-氰基-3-(1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-N-苯基丙酰胺、乳糖及一半玉米淀粉混合在一起，然后使该混合物通过孔眼尺寸为0.5mm的筛子。将玉米淀粉(18g)悬浮于温水(180ml)之中。所得到的糊状物被用于将粉末粒化。干燥颗粒，经过于筛孔为1.4mm的筛子上进行细分之后，添加剩余量的淀粉、滑石及硬脂酸镁，经均匀混合后，采用直径为8mm的冲压机将其加工成片剂。
凭助类似方法可制备组成相同、只是所包含的活性物质为下列化合物之一种的片剂2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-[1-(4-氟苯基)-1，4-二氢茚并[1，2-c]吡唑-3-基]-3-氧-丙酰胺;
2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-(7-氟-1，4-二氢-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺，以及2-氰基-N-(4-氟苯基)-3-(1，4-二氢-7-甲基-1-苯基茚并[1，2-c]吡唑-3-基)-3-氧-丙酰胺。
权利要求
1.一种制备式I所示化合物或其药用盐的方法
式中X代表a)其中R4为氢、C1-6烷基或
的基团
，此处R′和R″各自分别为C1-6烷基或者R′与R″与氮原子连接在一起形成未被取代或被C1-6烷基取代的杂环如选自N-吡咯烷基、N-哌嗪基、六氢吖庚因-1-基、硫代吗啉基、吗啉基和哌啶子基；或b)氧原子或其中n为0、1或2的-S(O)n-基；R1代表C1-6烷基、吡啶基或苯基、未被取代或被一个或两个选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、甲酰氨基和C2-8链烷酰氨基所取代的苯基；R2和R3各自分别为a)氢、卤素、C1-6烷基或三氟甲基；b)羟基、C1-6烷氧基或C3或C4烯氧基；c)硝基、氨基、甲酰氨基或C2-8链烷酰氨基；d)二(C1-6烷基)氨基或其中R′和R″如上所限定的
e)CH2OH、CHO、COOH或C2-7烷氧羰基；f)其中Rd为氢或C1-6烷基而Rc为氢、苯基或α氨基酸的侧链的
基团，g)其中Rc如上所限定的
基团；h)其中n如上所限定而R为氢或C1-6烷基的基团
、-CH2OCO(CH2)nCOOR或-NHCO(CH2)nCOORk)其中R′1为氢或基团-CH2COOH的-CH=N-OR′1i)-CH=N-NH-R′2基团，其中R′2为氢、-CH2CH2OH、C2或C3烷氧羰基或其中p为1或2而R′3为COOH或C2-7烷氧羰基的-(CH2)p-R′3基团；l)其R′和R″如上所限定的
基团；m)其中R′和R″如上所限定的基团
n)被基团
取代的C2-7烷氧羰基，其中R′和R″如上所限定；Q代表氢、羧基、C2-7烷氧羰基或基团
，其中Ra代表氢或C1-20烷基而Rb代表C1-20烷基、其中R和Rc如上所限定的
基团或基团-(A)m-R9，其中m为0或1、A为C1-6亚烷基链而R5为a)C5-8环烷基；b)未被取代或被一个或两个分别选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基之类取代基所取代的吡啶基；c)未被取代或被选自下列一个或两个基团取代的苯基；卤素、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、硝基、甲酰氨基、C2-8链烷酰氨基、二(C1-6烷基)氨基、羟基、CH2OH、COOH、2-7C烷氧羰基、甲酸基、C2-8链烷酰氧基和其中R′和R″如上所限定的
d)2-噻吩基、2-呋喃基或1-(C1-6烷基)-吡咯-2-基；e)未被取代或被C1-6烷基取代的杂环，它们选自2-嘧啶基、2-噻唑基和3-异恶唑基；该方法包括a)使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物反应获得其中Q如上所限定但不得为羧基的式Ⅰ所示化合物；
式中X、R1、R2和R3如上所限定而Y则为和羧基或羧基的反应衍生物
其中Q′如上述Q所限定，但不得为羧基；或者b)使其中X、R1、R2和R3如上所限定的式Ⅳ所示化合物与其中Rb如上所限定的式ⅤRb-N=C=O所示化合物反应获得其中Q为-CONHRb基团的式Ⅰ所式化合物；
或者c)使式Ⅵ所示化合物与式Ⅶ所示化合物反应获得其中Q为
而Ra和Rb如上所限定的式Ⅰ所示化合物
式中X、R1、R2和R3如上所限定而Z为羧基的反应衍生物
式中Ra和Rb如上所限定；或者d)水解式Ⅰ所示化合物，其中Q为C2-7烷氧羰基或其中Ra和Rc如上所限定而R则为C1-6烷基的基团
从而获得相应的式Ⅰ所示化合物，其中Q为游离羧基或其中Ra和Rc如上所限定的基团
；必要的话，将式(Ⅰ)所示化合物转化为另一类式Ⅰ所示化合物和/或，必要的话，将式Ⅰ所示化合物转化为药用盐和/或，必要的话，将盐转化为游离化合物和/或，必要的话，将式Ⅰ所示化合物的异构体混合物分离为单一异构体。
2.按照权利要求1所述的方法，其中式Ⅰ所示化合物及其药用盐中的X为a)基团
，其中R4′为氢、C1-4烷基或
基团，此处R″′和RⅣ各自分别为C1或C2烷基或者R″′与RⅣ以及相连接的氮原子一同形成未被取代或被甲基取代的杂环，它们选自N-吡咯烷基、N-哌嗪基、吗啉基和哌啶子基;或b)氧或其中n如上所限定的基团-S(O)n-;R1代表未被取代的吡啶基，或者未被取代或被一个或两个分别选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基和C2-8链烷酰氨基之类取代基所取代的苯基;R2和R3各自分别为a)氢、卤素、羟基、COOH、CHO、CH2OH、CF3、C2-7烷氧羰基、硝基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或其中R″′和RⅣ如上所限定的基团
;b)其中Rd为氢或C1-6烷基而Rc为氢、苯基或上述α-氨基酸侧链的基团
c)其中Rc如上所限定的基团
d)其中Rd和n如上所定义的基团-CH2OCO(CH2)nCOORd或-NHCO(CH2)nCOORd;e)其中R1′为氢或基团-CH2COOH的基团-CH＝N-OR1′;f)其中R″′和RⅣ如上所限定的基团
g)被基团
所取代的C2-4烷氧羰基，其中R″′和RⅣ如上所限定;Q代表氢、C2-5烷氧羰基或基团-CONR′aR′b，其中R′a为氢或C1-6烷基而R′b为C1-6烷基，其中Rg为氢或C1-4烷基而Rc如上所限定的
基团，或者基团-(A′)m-R5′，其中m为0或1，A′为C1-3亚烷基链而R5′则为a)未被取代的吡啶基，或未被取代或被一个或二个分别选自卤素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、CH2OH、COOH、二(C1-4烷基)氨基、羟基、甲酰氧基、C2-6链烷酰氧基和其中R″′和RⅣ如上所限定的基团
之类所取代的苯基;b)2-噻吩基或2-呋喃基;或c)未被取代或被甲基取代并且选自2-噻唑基或3-异恶唑基之类的杂环。
3.按照权利要求1所述的方法，其中式Ⅰ所示的化合物及其药用盐中的X为氧、硫或具体
，其中R4″为氢、甲基或其中R″′和RⅣ如上所定义的基团
;R1代表未被取代或被选自硝基、卤素、CF3、C1-4烷基和C1-4烷氧基之类取代基所取代的苯基;R2和R3各自分别为a)氢、卤素、COOH、CHO、CH2OH、C2-5烷氧羰基、CF3、硝基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或其中R″′和RⅣ如上所限定的基团
b)其中R′d为氢或C1-4烷基而Rc如上所限定的基团
c)其中Rc如上所限定的
d)其中n和R′d如上所限定的基团-CH2OCO(CH2)nCOOR′d或-NHCO(CH2)nCOOR′d;e)其中R″′为RⅣ如上所限定的基团
f)被其中R″′和RⅣ如上所限定的基团
所取代的C2-4烷氧羰基;Q代表氢、C2或C3烷氧羰基或-CONR″aR″b基团，其中R″aa为氢或C1-4烷基而R″b为C1-4烷基，其中
，其中Rg和Rc如上所限定或-(CH2)p-R″5，其中p为0、1或2而R″5则为a)未被取代的吡啶基，或未被取代或被一个或二个分别选自硝基、卤素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、COOH、二(C1或C2烷基)氨基、羟基、甲酰氧基、C2-6链烷酰氧基和其中R″′与RⅣ如上所限定的基团
之类取代的苯基;b)2-噻吩基或2-呋喃基;或者c)未被取代或被甲基取代并且选自2-噻唑基或3-异恶唑基的杂环。
全文摘要
制备各种稠合吡唑3-氧代-丙腈衍生物的方法。这类新型化合物具备免设调节活性，具体地讲，例如，可单独地或以与抗菌素相结合的方式被用作诸如治疗哺乳动物体内细菌与病毒原急性和慢性感染以及单独地或以与抗肿瘤剂相结合的方式被用作治疗肿瘤疾病的免疫刺激剂。
文档编号A61K31/415GK1038642SQ8910420
公开日1990年1月10日 申请日期1989年6月20日 优先权日1988年6月20日
发明者佳恩费德里科·多利亚, 安娜·玛利亚·伊斯塔, 马里奥·费拉瑞, 多米尼科·梯佐 申请人:法米塔利亚·卡洛·埃巴有限责化公司