专利名称:含有斯波胍灵活性成分的注射用药物组合物的制备方法
本发明是关于含有斯波胍灵(Spergualin)作为活性成份的注射用药物组合物及其制备方法。
斯波胍灵类(Ⅰ)是有用的药物，它们具有癌控制活性和免疫调节活性(immunomodulating activity)，其结构如下(见美国专利4，430，346 4，525，299和4，529，549)。
。
斯波胍灵类在水溶液中不稳定，由于水解生成下列化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)而丧失其活性
在水溶液中不稳定的这类物质，按常规用下列两种方法之一将其配制成注射剂将此活性成份干燥成粉末形式，或者将其冻干固化，然后就在使用之前将其转化为水溶液;或者将此活性成份溶解在醇类或者植物油类等非水溶液中。在后一方法中，大多使用乙醇、丙三醇、丙二醇和乙二醇400作为与水可溶混的非水溶剂，但是由于这些溶剂具有高局部毒性，所以注射之前必须用水加以稀释。而植物油类和其它与水不溶混的非水溶剂不能经静脉给药，除非用表面活性剂将其乳化。
因此，为了制备能够静脉给药或者局部用药(例如肌肉注射)的斯波胍灵注射剂，优先选用上面介绍两种方法中的第一个方法，也就是说将波胍灵干燥成粉末形式或者冻干固化，然后再转化为水溶液。但是斯胍灵具有高度收湿性，即使在14%(25℃)相对湿度条件下也会潮解。此外，也很难制得晶体状的斯波胍灵。
所以，斯波胍灵单独难以干燥成粉末，也难以冰冻干燥成具有良好外观的固体。而且，斯波胍灵之类高吸湿性药物不能完全消除吸附水，或者在制备所需制剂的过程中或者在运输或以后的贮存期间，往往可能吸收水分。当吸附水存在时，许多赋形剂或者会加速此活性成份分解，或者赋形剂自身会分解。因此，无论出于哪种原因，此制剂都是不稳定的，而且不能用作可以在市场上出售的稳定注射剂。
为了制备适于市场上出售的、稳定的冻干斯波胍灵注射剂，本发明人等进行了种种研究。结果，本发明人等发现采用由甘露糖醇、麦芽糖、糊精、乳糖、环糊精、硫酸软骨素、明胶和人血清白蛋白所组成的一组物质中选出的一种或者多种物质作为稳定剂，可以达到本发明目的。基于这个发现，完成了本发明。
可以使用从这组物质中选出单独一个物质作稳定剂，也可以使用适当结合起来的两种或者多种物质作稳定剂。
在本发明中使用的斯波胍灵类具有上面给出的结构式(Ⅰ)，其中R是
、-(CH2)6-、-(CH2)4-CH＝CH-、
(式中R′是1至4个碳原子的低级烷基)、-(CH2)8-或者
。满足这些要求的斯波胍灵类的典型实例列举如下(1)1-氨基-19-胍基-11，15-二羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮(斯波胍灵);
(2)1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮(15-脱氧斯波胍灵);
(3)1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-14-烯-10，13-二酮(15-脱氧-14-烯斯波胍灵);
(4)15-乙酰基-1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮(15-氧-乙酰斯波胍灵);
(5)15-丙酰基-1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮(15-氧-丙酰斯波胍灵);
(6)1-氨基-21-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂二十一烷-10，13-二酮;和(7)1-氨基-16-对-胍苯基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十六烷-10，13二酮。
这些斯波胍灵可以是外消旋化合物，也可以是含有旋光碳原子的旋光化合物。这些斯波胍灵可以是任何药物上可接受的盐的形式，其中包括像盐酸、硫酸和磷酸这样的无机酸;甲苯磺酸、苯磺酸和甲磺酸之类的有机磺酸;乙酸、丁二酸和马来酸这样的二元酸、柠檬酸之类的三元酸等这类羧酸。
可以在本发明中使用的稳定剂包括甘露糖醇、麦芽糖、糊精、乳糖、环糊精、硫酸软骨素、明胶和人血清白蛋白等。当斯波胍灵分子中的R为
时，甘露糖醇除外。
优先选用麦芽糖、乳糖、硫酸软骨素、明胶和人血清白蛋白。
这些稳定剂的加入量，按重量计，每份斯波胍灵不少于0.2份，通常的使用量大约为0.5至100份，最好1至50份，尤其是1至20份。
斯波胍灵与药物组合物总量之比为5-80(W/W)%，最好为15-60(W/W)%，尤其是25-50(W/W)%。稳定剂与药物组合物总量之比为20-95(W/W)%，最好为40-85(W/W)%，尤其是50-75(W/W)%。
在本发明的斯波胍灵配方中，可以含有酸、碱或者适量缓冲剂，以便调节PH。当PH值不高于5左右时，斯波胍灵类在水溶液中保持稳定，但是把它们冻干成固体形式时，其PH值被调到2-8，最好调节到3-7。
可以采用下列操作步骤制备本发明的药物组合物。把斯波胍灵和稳定剂溶解在温度为0至40℃，最好是0至30℃的水中，用视觉将其PH调至适当值之后，使溶液通过一个膜滤器灭菌，然后用冰冻干燥等方法干燥。最好使用注射用蒸馏水，其使用量为按重量计每份斯波胍灵，不小于10份水，用水量最好为20至200份。
用实施例1至10中制备的样品和对照样品进行稳定性试验(见下);一个对照样品是在未加稳定剂的条件下加以冰冻干燥的，另外四个对照样品按照这些实施例制备的，但是对于1份15-脱氧斯波胍灵，分别加入了两份葡萄糖、甘氨酸和氨基丙酸作为稳定剂。试验结果示于表1之中。在此稳定性试验中，将这些试样在恒温室中50℃下保持10天，然后用高压液相色谱法测定每个样品中的斯波胍灵含量，并且目视检查每个样品的外观。
表1 冻干斯波胍灵制剂的稳定性(50℃下贮存10天)试样 初始外观 外观 斯波胍灵含量%实施例1 WS WS 97.42 WS WS 98.73 WS WS 92.54 WS WS 88.15 WS WS 95.1本发明 6 WS WS 100.1试样 7 WS PYS 99.48 WS WS 90.39 WS WS 96.510 WS WS 99.7无稳定剂 无色玻璃态 淡黄色玻璃态 70.7葡萄糖 WS 淡黄色浆状物 46.4对照试样 果糖 WS 棕色浆状物 32.5甘氨酸 WS PYS 44.8氨基丙酸 WS PYS 49.7注WS白色冻干的固体;
PYS淡黄色冻干的固体;
“斯波胍灵含量”是用以初始值定为100的相对值加以表示的。
上述数据表明，在50℃下经过10天贮存之后，本发明的试样所保留的斯波胍灵量不低于88%，而即使是最稳定的对照样品也只是保留70.7%的斯波胍灵。本发明的绝大部分试样均保持其初始外观。因此可以得出这样的结论，即本发明的配方具有很高的随时间稳定性。
以下参照实施例对本发明给以更详细的说明，其中所有的份数均是按重量计的。
实施例1制备一种具有下列组分的药物溶液15-脱氧斯波胍灵 1份麦芽糖 2份1 NHCL(PH调至4.0) 适量注射用蒸馏水 适量至50份使按这种配方制成的溶液通过一个膜滤器灭菌，然后分装到一些玻璃容器中，加以冰冻干燥和密封，以制备注射剂。
实施例2制备具有下列组成的一种药物溶液15-脱氧斯波胍灵 1份乳糖 2份1 NHCL(PH调至4.0) 适量注射用蒸馏水 适量至50份使按此配方制成的溶液通过膜滤器灭菌，然后分装到一些玻璃容器之中，冰冻干燥和密封，以制备注射液。
实施例3制备具有下列组成的一种药物溶液
15-脱氧斯波胍灵 1份糊精40 2份1 NHCL(PH调至4.0) 适量注射用蒸馏水 适量至50份使按此配方制成的溶液通过膜滤器灭菌，然后分装到一些玻璃容器之中，进行冰冻干燥和密封，以便制造注射剂。
实施例4制备具有下列组成的一种药物溶液15-脱氧斯波胍灵 1份甘露糖醇 2份1 NHCL(PH调至4.0) 适量注射用蒸馏水 适量至50份使按此配方制成的溶液通过膜滤器灭菌，然后分装于一些玻璃容器之中，加以冰冻干燥和密封，以便制备注射剂。
实施例5制备具有下列组成的一种药物溶液15-脱氧斯波胍灵 1份β-环糊精 1份1 NHCL(PH调至4.0) 适量注射用蒸馏水 适量至50份使按此配方制成的溶液通过膜滤器灭菌，然后分装于一些玻璃容器之中，冰冻干燥和密封，以便制备注射剂。
实施例6制备具有下列组成的一种药物溶液15-脱氧斯波胍灵 1份硫酸软骨素 2份
1 NHCL(PH调至4.0) 适量注射用蒸馏水 适量至50份使按此配方制成的溶液通过膜滤器灭菌，然后分装于一些玻璃容器之中，将容器冰冻干燥和密封以便制备注射剂。
实施例7制备具有下列组成的一种药物溶液15-脱氧斯波胍灵 1份明胶 2份1 NHCL(PH调至4.0) 适量注射用蒸馏水 适量至50份使按此配方制成的溶液通过膜滤器灭菌，然后分装于一些玻璃容器之中，冰冻干燥和密封以便制备注射剂。
实施例8除了用斯波胍灵代替15-脱氧斯波胍灵之外，其余按实施例1制备注射液实施例9除了用斯波胍灵代替15-脱氧斯波胍灵之外，其余按实施例2制备注射液实施例10制备具有下列组成的一种药物溶液斯波胍灵 1份人血清白蛋白 1份1 NHCL(PH调至4.0) 适量注射用蒸馏水 适量至50份使按此配方制成的溶液通过膜滤器灭菌，然后分装于一些玻璃容器之中，冰冻干燥和密封，以便制备注射剂。
实施例11除了用15-脱氧-14-烯斯波胍灵代替15-脱氧斯波胍灵并使麦芽糖的量增加到10份之外，按照实施例1的方法制备注射液。
实施例12除了用15-氧-丙酰斯波胍灵代替15-脱氧斯波胍灵并且使乳糖量增加到5份之外，按照实施例2制备注射液。
实施例13除了用-氨基-21-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂二十烷-10，13-二酮代替15-脱氧斯波胍灵之外，按照实施例3制备注射液。
实施例14除了用1-氨基-16-对-胍苯基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十六烷-10，13-二酮代替15-脱氧斯波胍灵并且使明胶量减少至1份之外，按照实施例7制备注射液。
实施例15除了用15-氧-乙酰斯波胍灵代替15-脱氧斯波胍灵之外，按照实施例6制备注射液。
权利要求
1.一种制备注射用药物组合物的方法，其中包括将(1)具有下列结构式的斯波胍灵
[其中，R是
(式中R′为1至4个碳原子的低级烷基)、－(CH2)8-或者
或者其盐，和(2)由甘露糖醇、多芽糖、糊精、乳糖、环糊精、明胶、硫酸软骨素和人血清白蛋白(当R是
时，甘露糖醇不包括在内)所组成的物质组中选出的至少一种稳定剂，溶解于水中，灭菌然后干燥。
2.按照权利要求
1所述的方法，其中所说的斯波胍灵是1-氨基-19-胍基-11，15-二羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮(斯波胍灵)，1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮(15-脱氧斯波胍灵)，1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-14-烯-10，13-二酮(15-脱氧-14-烯-斯波胍灵)，15-乙酰基-1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮(15-氧-乙酰斯波胍灵)，15-丙酰-1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮(15-氧-丙酰斯波胍灵)，1-氨基-21-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂二十一烷-10，13-二酮或者1-氨基-16-对胍苯基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十六烷-10，13-二酮。
3.按照权利要求
1所述的方法，其中所说的稳定剂至少是从甘露糖醇、麦芽糖、硫酸软骨素和人血清白蛋白所组成的物质组中选出的一种物质。
4.按照权利要求
1所述的方法，其中所说的斯波胍灵是1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮(15-脱氧斯波胍灵)，而且所说的稳定剂是乳糖或甘露糖醇。
5.按照权利要求
1所述的方法，其中所说稳定剂的量，按重量计为每份斯波胍灵0.5至100份稳定剂。
6.按照权利要求
1所述的方法，其中所说的水是注射用蒸馏水。
7.按照权利要求
1所述的方法，其中所说水的量，按重量计为每份斯波胍灵20至200重量份水。
8.按照权利要求
1所述的方法，其中所说水的温度为0至40℃。
9.按照权利要求
1所述的方法，其中所说斯波胍灵溶液的PH值为3至7。
10.按照权利要求
1所述的方法，其中所说的干燥为冰冻干燥。
专利摘要
本发明是关于稳定的注射用药物组合物，其中含有(1)如下式的斯波胍灵或其盐，其中，R是-(CH
文档编号A61K31/22GK86100157SQ86100157
公开日1986年8月27日 申请日期1986年1月13日
发明者梅泽浜夫, 铃木信太郎, 大熊高明, 佐藤文弘, 中村辉也 申请人:财团法人微生物化学研究会导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan