槲皮素治疗与胃肠道应激失调相关疾病的用图【
技术领域：
】[0001]本发明涉及天然药物领域，具体涉及槲皮素的医药用途，即用于治疗与胃肠道促肾上腺皮质素释放激素受体失调相关的疾病用途。【
背景技术：
】[0002]肠易激综合征（IrritableBowelSyndrome,IBS)是一种常见的功能性胃肠道紊乱疾病，其症状主要表现为腹痛或腹部不适伴排便习惯改变和（或）大便性状异常，该病缺乏可解释症状的形态学改变和生化异常。目前对IBS的病因和发病机制尚未完全阐明，其中涉及胃肠动力异常、内脏感觉敏感性增高、局部炎症免疫反应、心理精神因素等，普遍认为IBS是多种发病机制共同作用的结果。[0003]迄今为止IBS的治疗主要是对症治疗和综合治疗，包括药物治疗、患者教育、心理治疗、饮食调整等。其中药物治疗主要是对症治疗，主要在于改善胃肠道动力（如曲美布汀、吗丁啉、伊托必利）、解除肠管痉挛（如匹维溴铵）、减轻肠管扩张、抗菌消炎以及调节肠道微生态环境（如丽珠长乐双歧杆菌制剂）等。但是上述药物的应用并不能有效地解决IBS的复发和间歇发作。临床上发现IBS患者不仅具有胃肠道症状，还伴有焦虑、抑郁等精神心理异常，说明IBS患者存在精神心理障碍和胃肠道症状的恶性循环，这可能是该病反复发作、药物对症治疗疗效不佳的原因之一。此外，随着生物-心理-社会医学模式的提出和神经胃肠学的建立与发展，脑-肠轴互动调控机制在IBS发病和治疗中的作用逐渐得到证实。其中促肾上腺皮质素释放激素（corticotropinreleasinghormone，CRH)是脑-肠轴对精神应激反应的重要介质。很多研宄已证实精神应激刺激导致室旁核释放CRH，CRH通过作用于效应器官细胞膜上的CRH受体发挥作用。CRH受体不仅广泛表达于大脑的许多区域，同时CRH受体也表达于外周器官，如胃肠道。且胃肠道（主要为小肠）存在两种调节胃肠道应激反应的CRH受体：CRH-Rl、CRH-R2。有研宄报道，应激可致使胃肠道中CRH受体表达失调引发相应的胃肠道功能性紊乱疾病，其中肠道胆碱能神经元上的CRH-Rl受体介导了应激时肠运动反应，表现为肠收缩活动增强，传输时间缩短，引起腹痛和腹泻；CRH-R2受体激活与胃排空和小肠传输的延缓相关；并且胃肠道中CRH-Rl受体活化可导致炎性反应，而CRH-R2受体的活化与抗炎性反应有关。胃肠道的反应在脑-肠轴互动调控机制中又会影响中枢的情绪状态。这意味着调控胃肠道CRH受体表达在应激性IBS疾病发生和治疗中发挥重要作用。由于CRH受体广泛表达于中枢和外周器官，有些全身调控CRH受体的化合物会有潜在的副作用，如何针对胃肠道CRH受体的表达进行调节，进而改善IBS的相关胃肠道症状以及伴随的精神应激症的临床治疗策略还未见报道。[0004]槲皮素是一种天然的多酚羟基黄酮类单体化合物，常见于洋葱、西兰花、西红柿、苹果、草莓等蔬菜水果中。但槲皮素溶解度低，吸收差致使其入血浓度极低，多个文献报道未在体内检出。发现其主要分布于胃肠道，因吸收差且可在胃肠道局部聚集高浓度。有研宄报道槲皮素可对胃粘膜损伤具有明显的保护作用，同时明显抑制小肠的推进功能和腹腔毛细血管的通透性。另外美国专利（No.11/510,152,filedAug.24,2006)中揭示槲皮素可作为氯离子通道抑制剂治疗腹泻型肠易激综合征，以及美国专利（No.61/598,926,filedFeb.15,2012)中显示槲皮素可用于治疗肠嗜铬细胞增殖诱导胃肠道五羟色胺系统紊乱引起的胃肠相关疾病（包括肠易激综合征）。尽管如此，这些前期的研宄或专利仅仅为改善肠易激综合征发病后的某一症状，局限于从胃肠道中肠嗜铬细胞增殖引发相关疾病的角度进行治疗。但槲皮素针对精神应激性的相关胃肠道受体表达失调导致的胃肠道疾病未见报道。【
发明内容】[0005]本发明公开了槲皮素的一种医药用途，其具有治疗与胃肠道促肾上腺皮质素释放激素（CRH)受体失调相关的疾病，即其通过调节CRH受体表达治疗特定的IBS，尤其治疗对IBS脑-肠轴调控机制中胃肠道CRH受体表达异常引起的腹胀、腹泻、胃肠道粘膜轻度炎症等以及伴随的精神应激症等症状的肠易激综合症。[0006]药效学实验表明，槲皮素可有效缓解慢性应激致肠易激综合征大鼠焦虑/抑郁样的精神症状；显著地协调调节上述肠易激综合征大鼠十二指肠相互作用的CRH-Rl和CRH-R2受体表达量；明显地改善上述肠易激综合征大鼠胃和十二指肠的黏膜损伤和炎症细胞浸润；显著地减少上述肠易激综合征大鼠粪便排便次数，减轻排稀便的症状；明显地改善上述肠易激综合征大鼠的胃肠动力紊乱症状。以上结果提示槲皮素单体可通过调节大鼠十二指肠CRH-Rl和CRH-R2受体表达进而改善应激性肠易激综合征中腹泻、大便性状异常、胃肠道黏膜低度炎症的症状，同时缓解大鼠焦虑/抑郁样精神症状。[0007]本发明的天然药物槲皮素可以制备成口服制剂，与药学上可以接受的辅料制成药物口服制剂，如胶囊剂、片剂、丸剂、栓剂、散剂、口服液、颗粒剂或蜜丸。在本发明药物中，除了药物活性成分，药学上可接受的载体可以添加一种或多种药学上常规使用的药物制剂辅料如赋形剂，稀释剂，粘合剂，稳定剂等，以及一些化学添加剂如色素，防腐剂，增味剂等。[0008]下面是本发明的部分药效学实验及结果：[0009]1.慢性精神应激致肠易激综合征大鼠模型的建立和药物干预模式[0010]健康的40只雄性Wistar大鼠，适应一周后，随机分组，每组8只，实验分为五组，分别为：空白对照组、慢性应激性肠易激综合征模型组、槲皮素低剂量组（25mg/kg槲皮素）+模型组、槲皮素高剂量（50mg/kg槲皮素）+模型组、阳性对照药（30mg/kg曲美布汀）+模型组。采用慢性不可预见性复合病因法（慢性束缚应激+黑白颠倒+夹尾刺激+饮食失节+潮湿垫料倾斜）造模。①潮湿垫料加倾斜饲养：以倾斜鼠笼后底部浸水设为垫料的标准潮湿程度，将鼠笼倾斜至45°以上，持续24h。②禁食不禁水：24h。③昼夜交替：白昼以黑布罩着鼠笼持续12h，天黑后拿掉并用白炽灯照射并持续12h。④行为束缚：用饮料瓶自制简易束缚管，瓶口凿有小孔，保持通风良好，束缚管底放有衬布，以便吸收动物的排泄物。大鼠在束缚管中有限的空间活动，但不会造成肉眼可见的躯体上的伤害。动物每日束缚3h(8:30-12:00)。禁水不禁食：24h。⑤夹尾刺激：用长尾票夹钳夹大鼠尾尖部，使其与其它大鼠撕打，导致整笼大鼠保持激怒状态，每次刺激30分钟，每隔3h刺激1次，每日2次。空白对照组正常饲养，模型组和给药组按照上述方法造模4周；4周后模型组继续造模，给药组造模同时给予两种不同浓度的槲皮素，大鼠以l当前第1页1 2