本发明涉及芳基乙醇胺槲皮素衍生物及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术：
支气管哮喘（简称哮喘)是最常见的慢性气道炎症性疾病。近年来发病率与日俱增,全世界已有约1.5-2亿患者,每年死于哮喘的人数达18万之多,在过去10年中病例数增加了三倍以上。哮喘的防治成为各国学者共同关心的重大课题。
当前哮喘的治疗已从缓解支气管平滑肌痉挛转向控制气道炎症和气道高反应性方向发展，但由于糖皮质激素起效慢,因此在哮喘急性发作期能够迅速解除支气管平滑肌痉挛的β2AR激动剂也是必不可少的有效治疗药物。槲皮素可以通过对TLR4/NF-kB信号通路的激活，在哮喘气道炎症反应中发挥重要作用。本发明结合槲皮素的抗炎作用和芳基乙醇胺结构对气管收缩的拮抗作用的优点，制备了芳基乙醇胺槲皮素衍生物，该类衍生物具有抗哮喘作用。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供芳基乙醇胺槲皮素衍生物或其药学可接受的盐，包括其立体异构体或互变异构体，其具有治疗哮喘的作用。
本发明的另一目的在于提供上述芳基乙醇胺槲皮素衍生物或其药学可接受的盐，包括其立体异构体或互变异构体的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述芳基乙醇胺槲皮素衍生物或其药学可接受的盐，包括其立体异构体或互变异构体的用途。
以下对本发明进行详细描述。
本发明提供一种芳基乙醇胺槲皮素衍生物或其药学可接受的盐，包括其立体异构体或互变异构体，结构如下式所示：
式中：R 各自选取芳香环、芳杂环、带各种取代基的芳香环和芳杂环。
所述的芳基乙醇胺槲皮素衍生物或其药学可接受的盐，包括其立体异构体或互变异构体的结构，具体实例包括：
本发明还提供了所述的芳基乙醇胺槲皮素衍生物或其药学可接受的盐，包括其立体异构体或互变异构体的制备方法，包括以下步骤：
式中：R 各自选取芳香环、芳杂环、带各种取代基的芳香环和芳杂环。
药学上可接受的盐是指保留了芳基乙醇胺槲皮素衍生物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或有机或无机碱形成的常规酸加成盐。酸加成盐的实例包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，苦味酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫酸盐，硫氰酸盐，苯甲磺酸盐，十一酸盐。
本发明的芳基乙醇胺槲皮素衍生物或其药学可接受的盐，包括其立体异构体或互变异构体，具有治疗哮喘的作用。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
具体实施方式
实施例1
芳基乙醇胺槲皮素衍生物（1）及其盐酸盐的制备
将122 mg (1.5 mmol) 的甲醛溶液，175 mg (1.5 mmol)浓氨水，302 mg (1 mmol)槲皮素和5 mL乙醇加入密闭耐压反应器中，加3滴盐酸，加热至75-80℃反应3h,自然冷却，析出固体，抽滤，粗品经层析板分离（V（正丁醇）：V(水）：V(HOAc）= 4:1:1，甲醇洗脱，得中间体Mannich碱淡黄色固体105 mg，收率31.7%。m.p.>300℃；1H NMR（400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.74 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.86 (s, 2H)。
N2保护下，将中间体Mannich碱331mg (1.0 mmol)和182.4 mg (1.2 mmol)3，4-二羟基苯基环氧乙烷加入5mLDMF中，室温搅拌3d，减压蒸除溶剂，加入15mL水，搅拌0.5h，过滤，得粗品。粗品经层析板分离（V（正丁醇）：V(水）：V(HOAc）= 4:1:1，甲醇洗脱，得化合物（1）黄色固体373.6 mg，收率80.0%。MS(ESI)[M+H]+ = 468.1,[M-H]- = 466.1。
芳基乙醇胺槲皮素衍生物（1）盐酸盐的制备
N2保护下，将化合物（1）467 mg (1.0 mmol)加入5mL无水乙醇中，加热溶解，加入饱和氯化氢的乙醇溶液10mL,保温反应2h，冷至室温，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得化合物（1)盐酸盐463mg，收率92%。
实施例2
芳基乙醇胺槲皮素衍生物（2）及其L-(+)-酒石酸盐的制备
用244.8 mg (1.2 mmol)3,5-二氯-4-氨基苯基环氧乙烷代替实施例1中的182.4 mg (1.2 mmol)3，4-二羟基苯基环氧乙烷，其他同实施例1,得到化合物（2）317.6 mg，收率61.2%。MS(ESI)[M+H]+ = 519.0,[M-H]- = 517.0。
芳基乙醇胺槲皮素衍生物（2）L-(+)-酒石酸盐的制备
N2保护下，将化合物（2）518 mg (1.0 mmol)加入5mL无水乙醇中，加热溶解，加入65 mg (1.1 mmol)L-(+)-酒石酸水溶液5mL,40-45℃反应4h，冷至室温，过滤，95%乙醇洗涤，干燥，得化合物（2)L-(+)-酒石酸盐607.8mg，收率91%。
实施例3
芳基乙醇胺槲皮素衍生物（3）及其富马酸盐的制备
用285.1 mg (1.2 mmol)3-三氟甲基-4-氨基-5-氯苯基环氧乙烷代替实施例1中的182.4 mg (1.2 mmol)3，4-二羟基苯基环氧乙烷，其他同实施例1,得到化合物（3）348.2 mg，收率63.0%。MS(ESI)[M+H]+ = 553.0,[M-H]- = 551.0。
芳基乙醇胺槲皮素衍生物（3）富马酸盐的制备
用127.6 mg (1.1 mmol)富马酸代替65 mg (1.1 mmol)L-(+)-酒石酸，其它同实施例4，得到化合物（3）富马酸盐627.9 mg,收率94%。
实施例4
芳基乙醇胺槲皮素衍生物（4）及其盐酸盐的制备
用185.5 mg (1.2 mmol)3-氯苯基环氧乙烷代替实施例1中的182.4 mg (1.2 mmol)3，4-二羟基苯基环氧乙烷，其他同实施例1,得到化合物（4）357.2 mg，收率76.0%。MS(ESI)[M+H]+ = 470.1,[M-H]- = 468.1。得到化合物（4）盐酸盐455mg,收率90%。
实施例5
芳基乙醇胺槲皮素衍生物（5）及其盐酸盐的制备
用193.2 mg (1.2 mmol)2-羟甲基-3-羟基-6-环氧乙烷基吡啶代替实施例1中的182.4 mg (1.2 mmol)3，4-二羟基苯基环氧乙烷，其他同实施例1,得到化合物（5）342.2 mg，收率71.0%。MS(ESI)[M-H]- = 481.1。得到化合物（5）盐酸盐472mg,收率91%。
实施例6
芳基乙醇胺槲皮素衍生物（6）及其盐酸盐的制备
用182.4 mg (1.2 mmol)3，5-二羟基苯基环氧乙烷代替实施例1中的182.4 mg (1.2 mmol)3，4-二羟基苯基环氧乙烷，其他同实施例1,得到化合物（6）337.4 mg，收率70.0%。MS(ESI)[M-H]- = 481.1。得到化合物（6）盐酸盐466.7mg,收率90%。
实施例7
芳基乙醇胺槲皮素衍生物（7）及其盐酸盐的制备
用214.9 mg (1.2 mmol)3-甲酰氨基-4-羟基苯基环氧乙烷代替实施例1中的182.4 mg (1.2 mmol)3，4-二羟基苯基环氧乙烷，其他同实施例1,得到化合物（7）358.5 mg，收率72.5%。MS(ESI)[M-H]- = 493.1。得到化合物（7）盐酸盐461.5mg,收率89%。
实施例8
芳基乙醇胺槲皮素衍生物（8）及其盐酸盐的制备
用199.2 mg (1.2 mmol)3-羟甲基-4-羟基苯基环氧乙烷代替实施例1中的182.4 mg (1.2 mmol)3，4-二羟基苯基环氧乙烷，其他同实施例1,得到化合物（8）331.4 mg，收率68.9%。MS(ESI)[M-H]- = 480.1。得到化合物（8）盐酸盐464mg,收率90%。
实施例9
芳基乙醇胺槲皮素衍生物（9）及其盐酸盐的制备
用353.1 mg (1.2 mmol)3,5-二（N,N-二甲氨基羧酸基）苯基环氧乙烷代替实施例1中的182.4 mg (1.2 mmol)3，4-二羟基苯基环氧乙烷，其他同实施例1,得到化合物（8）401.9 mg，收率66.0%。MS(ESI)[M-H]- = 608.0。得到化合物（9）盐酸盐593.9mg,收率92%。
实施例10
芳基乙醇胺槲皮素衍生物对氯化乙酰胆碱所致离体气管收缩的拮抗作用
一、实验材料:
仪器：多导生理记录仪(日本光电,RM-6000)，张力换能器(日本光电,TB-6llT)，载波放大器(日本光电Ap-62G1)，平衡记录仪(上海大华仪器厂，XWT204)
条件:克-亨氏营养液；95%氧气和5%二氧化碳的混合气体；纸速为4mm/min；温度恒定在37℃。
动物：豚鼠(350-500g)，雌雄兼用；试剂:10-5mol/L氯化乙酰胆碱溶液；样品:受试药均配制成10-6mol/L的溶液；对照品:10-6mol/L喘通溶液和10-6mol/L沙丁胺醇溶液。
二、实验方法:
采用离体豚鼠气管螺旋条法:将豚鼠击毙后立即剪开颈部皮肤和皮下组织,自甲状软骨至气管分叉处剪下全部气管,置冰浴充氧的克-亨氏液中。按螺旋形将气管剪成长约2cm,宽约3mm的条状。标本放入盛有10ml克-亨氏液的浴槽中，下端固定于通气钩上，上端以线连至张力换能器上，浴槽内温度控制在37℃,并持续供氧。标本平衡2小时，用氯化乙酰胆碱使气管条收缩到最大效应的50%，然后加入受试药，观察受试样品对氯化乙酰胆碱所至离体气管收缩的拮抗作用，并以下式计算舒张百分率(表 1)。
舒张百分率(%)=(组胺收缩曲线高度-加药后曲线高度)/组胺收缩曲线高度x100%
结果显示，与对照组相比，所述芳基乙醇胺槲皮素衍生物对氯化乙酰胆碱引起的支气管痉挛具有显著的拮抗作用。
实施例11
芳基乙醇胺槲皮素衍生物对动物哮喘的发作潜伏期和跌倒率研究
选普通豚鼠雌雄各半（体重200±20g），20-23℃，光照12h眀，12h暗饲养。
以生理盐水为溶剂，配制5%卵白蛋白（OVA）溶液，于豚鼠两后肢各注射0.4mL,腹腔注射1mL，2周后取上述致敏豚鼠进行实验。
将经过筛选的豚鼠随机分为模型组、槲皮素组和芳基乙醇胺槲皮素衍生物组，每组8只，剂量4.0mg/kg。分别于OVA激发引喘前4h灌胃给药，模型组灌服生理盐水。各组豚鼠分别依次放入多功能诱喘仪内，观察给药后对OVA引喘的抑制效应，观察引喘潜伏期和跌倒率（最长观察6min，超过6min按6min记录，表2），实验结果以均数±标准差（`X±S）表示，用SPSS15.0统计软件包统计。结果显示，与对照组相比，芳基乙醇胺槲皮素衍生物均可减少豚鼠跌倒数量，均可延长引喘潜伏期，化合物(2)(3)(5)(6)(7)对动物过敏性哮喘有显著的治疗效果。