皮质类固醇组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 对有关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2013年6月3日提交的且题为皮质类固醇组合物的U.S.临时专利 申请No. 61/830, 531的优先权。通过援引将上述专利申请的全部内容并入本文。
技术领域
[0003] 本公开涉及药物皮质类固醇组合物和制备其的方法。
【背景技术】
[0004] 皮质类固醇在许多药学上可接受的溶剂中具有受限的溶解度并且常常制备为浓 度高于其溶解度限制的悬浮液。将类固醇悬浮于局部产品中能够降低生物利用度，和在贮 藏时导致悬浮药物颗粒尺寸的变化，其又能够导致高度变化的生物利用度。从而，需要药学 上适宜的溶剂和系统，其具有改善的局部类固醇溶解和/或能够以典型的商业产品浓度水 平完全溶解类固醇。
[0005] 说明书背景部分所包括的信息仅出于技术目的并不视为限定如权利要求中所定 义的本发明范围的主题。 发明概要
[0006] 本公开涉及药物组合物，包含至少一种脂肪酸酯和至少一种皮质类固醇。脂肪酸 酯是丙二醇单酯或二酯比如丙二醇一辛酸酯或丙二醇一月桂酸酯，或甘油基单酯或二酯。 药物组合物还能够包括溶剂比如二甘醇一乙基醚，己二醇，丙二醇或水。
[0007] 制备药物组合物的方法，包括将至少一种皮质类固醇溶于至少一种脂肪酸酯中。
[0008] 提供该概要的目的是引入一批简单形式的概念，并对其进一步详细描述如下。该 概要并不期望用来鉴定所要求保护的主题的关键特征或必需特征，也不期望用来限制所要 求保护的主题的范围。
【附图说明】
[0009] 图1描述氢化可的松在丙二醇和丙二醇一辛酸酯的混合物中的溶解度，或在丙二 醇、丙二醇一辛酸酯和乙氧基二甘醇的混合物中的溶解度。
[0010] 图2描述氢化可的松在丙二醇和丙二醇一月桂酸酯的混合物中的溶解度。
[0011] 图3描述氢化可的松在乙氧基二甘醇和丙二醇一辛酸酯的混合物中的溶解度。
[0012] 图4描述曲安奈德在丙二醇和丙二醇一辛酸酯的混合物中的溶解度，或在丙二 醇、丙二醇一辛酸酯和乙氧基二甘醇的混合物中的溶解度。
[0013] 发明详述
[0014] 本公开提供药物皮质类固醇组合物和制备其的方法。药物组合物包含皮质类固醇 和脂肪酸酯。在某些方面，与预先已知的溶剂、组合物和组合相比，脂肪酸酯任选与其它组 分组合地以令人惊讶地高浓度溶解皮质类固醇。在各种方面，在与脂肪酸酯和任选其它组 分相组合的情况下，皮质类固醇的溶解度出乎意料地增加。
[0015] 本发明组合物和方法提供改善的生物利用度（在增加的生物利用度和更一致的 递送药物水平两个方面）、更可靠的处理和减少或消除药物颗粒随贮藏熟化（也即增加的 颗粒尺寸），其全部是与已知组合物和方法相比。
[0016] 皮质类固醇
[0017]目前公开的药物组合物包含一种或多种皮质类固醇。
[0018]皮质类固醇的实例包括但不限于爱克维特（aclovate)，阿氯米松二丙酸酯，安西 法尔，安西非特，安西奈德，去炎松及其衍生物制剂（aristocort)A，增强型二丙酸倍他米 松，倍氯米松，丙酸倍他米松，倍他米松，倍他米松苯甲酸酯，倍他米松-17-苯甲酸酯，二丙 酸倍他米松，倍他米松乙酸和磷酸钠，倍他米松戊酸酯，倍他米松-17-戊酸酯，氯泼尼松， 丙酸氯倍他索，氯倍他松丙酸酯，氯可托龙，氟氢缩松（cordran)，皮质酮，皮质醇，皮质醇乙 酸酯，皮质醇环戊丙酸酯，皮质醇磷酸钠，皮质醇琥珀酸钠，可的松，可的松乙酸酯，可托多 松，环戊炎松（cyclocort)，地夫可特，二氟泼尼酯，地西龙，地奈德，地奈德乳膏（desowen)， 去羟米松，去氧皮质酮乙酸酯，去氧皮质酮特戊酸酯，11-去氧皮质醇，地塞米松，地塞 米松乙酸酯，地塞米松磷酸钠，二氯松，二氟拉松双乙酸盐，二氢可的松，丙酸倍他米松 (diprolen)，丙酸倍他米松（diprolene)，丙酸倍他米松制剂（diprosone)，倍他米松的酯， 双醋二氟松（florone)，氟氯奈德（flucetonide)，氟氯奈德，氟可龙（flucortolone)，氟氢 可的松，氟氢可的松乙酸酯，氟米松（flumethalone)，氟米松，氟米松特戊酸酯，氟尼缩松， 氟轻松，氟轻松乙酸酯，醋酸氟轻松，氟米龙，氟可的松（fluorocortisone)，氟培龙，氟泼 尼龙，氟氢缩松，氟氢缩松丙酮化合物，丙醋氟替卡松，氟泼尼龙，哈西奈德，卤倍他索丙酸 酯，氯氟舒松（halog)，氢可他酯，氢化可的松，乙酸氢化可的松，丁酸氢化可的松，氢化可 的松戊酸酯，氢化可的松-17-戊酸酯，丙酮缩去炎松（kenalog)，氟轻松醋酸酯（lidex)， 氢化可的松丁酸酯（locold)，特戊酸氟地塞米松制剂（locorten)，醋酸二氟拉松制剂 (maxiflor)，甲羟松，甲泼尼松，甲基泼尼龙，6α-甲泼尼龙，甲泼尼龙乙酸酯，甲泼尼龙琥 ?白酸钠，甲基泼尼龙，糠酸莫米松，帕拉米松，帕拉米松乙酸酯，泼尼松（prednidone)，泼尼 松（prednisone)，泼尼松龙，泼尼松龙乙酸酯，泼尼松龙磷酸钠，泼尼松龙琥珀酸钠，泼尼 松龙叔丁乙酯，泼尼松，双醋二氟拉松（psorcon)，醋酸肤轻松制剂（synalar)，丙酸氯氟 美松制剂（temovate)，四氢可的索，去轻米松（topicort)，去轻米松LP，曲安西龙，曲安 奈德，曲安西龙双乙酸盐，己曲安奈德，轻泼尼缩松制剂（tridesilone)，倍他米松戊酸酯 (valisone)和氢化可的松戊酸酯（westcort)。应理解的是任意单一皮质类固醇能够分开 使用，或与任意其它一种或多种皮质类固醇组合使用。
[0019] 在一个方面，皮质类固醇是二丙酸倍他米松。在又一方面，皮质类固醇是丙酸氯倍 他索。在又一方面，皮质类固醇是丙醋氟替卡松。在又一方面，皮质类固醇是氢化可的松。 在又一方面，皮质类固醇是丁酸氢化可的松。在又一方面，皮质类固醇是曲安奈德。
[0020] 脂肪酸酯
[0021 ]目前公开药物组合物能够包含一种或多种脂肪酸酯。
[0022] 脂肪酸酯制备自醇和根据下述通式（I)的一种或多种脂肪酸的组合：
[0023]
[0024] 醇的羟基氧与脂肪酸的羧基碳形成键，在此反应中释放水和形成在醇与脂肪酸之 间的醋键。
[0025] 脂肪酸酯的脂肪酸能够是饱和或不饱和的。脂肪酸酯的饱和脂肪酸能够包括但不 限于庚（ethantic)酸（7个碳原子），辛酸（8个碳原子），壬酸（9个碳原子），癸酸（10个 碳原子），十一酸（11个碳原子），月桂酸（12个碳原子），十三酸（13个碳原子）和肉豆蔻 酸（14个碳原子）。脂肪酸酯的不饱和脂肪酸能够包括但不限于棕榈油酸（16:1(Δ9))，油 酸（18:1(Δ9))，亚油酸（18:2(Δ9'12))，和亚麻酸（18:3(Δ9'12'15))。
[0026] 脂肪酸酯能够在室温下是液体或固体。它们的熔化温度至少部分基于碳链长和一 种或多种组分脂肪酸的饱和水平。长链脂肪酸和相应脂肪酸酯的熔点倾向于随双键引入链 中而降低。
[0027] 丙二醇酯
[0028] 在一种实施方式中，脂肪酸酯是丙二醇酯。
[0029]丙二醇酯是酯，其制备自丙二醇和一个脂肪酸（丙二醇单酯）或两个脂肪酸（丙 二醇二酯）的组合。丙二醇二酯的脂肪酸部分能够是相同或不同的。在丙二醇单酯中，于 丙二醇的一个羟基取代的脂肪酸形成一个酯连接，如下式（III)所示。在丙二醇二酯中，两 个脂肪酸均取代在丙二醇的羟基上，形成两个酯连接，如下式（IV)所示：
[0031] 丙二醇酯中的脂肪酸部分包括但不限于庚（enthantic)酸，辛酸，壬酸，癸酸， 十一酸，月桂酸，十三酸，肉豆蔻酸，棕榈油酸，油酸，亚油酸和亚麻酸。
[0032] 丙二醇单酯的实例包括但不限于丙二醇一乙酸酯，丙二醇一辛酸酯，丙二醇一壬 酸酯，丙二醇一癸酸酯，丙二醇一（十一酸）酯，丙二醇一月桂酸酯，丙二醇一（十三酸）酯， 丙二醇一肉豆蔻酸酯，丙二醇一棕榈酸酯，丙二醇一油酸酯，丙二醇一亚油酸酯，和丙二醇 一亚麻酸酯。
[0033] 丙二醇二酯的实例包括但不限于丙二醇二乙酸酯，丙二醇二辛酸酯，丙二醇二壬 酸酯，丙二醇二癸酸酯，丙二醇二（十一酸）酯，丙二醇二月桂酸酯，丙二醇二（十三酸）酯， 丙二醇二肉豆蔻酸酯，丙二醇二棕榈酸酯，丙二醇二油酸酯，丙二醇二亚油酸酯，和丙二醇 二亚麻酸酯。丙二醇二酯的其它实例包括任意两种不同脂肪酸的二酯比如辛酸和癸酸的丙 二醇二酯，辛酸和月桂酸的丙二醇二酯，以及癸酸和月桂酸的丙二醇二酯。
[0034] 在一种实施方式中，丙二醇酯是丙二醇一辛酸酯。在又一实施方式中，丙二醇酯是 丙二醇一月桂酸酯。
[0035] 可商购的丙二醇脂肪酸酯包括但不限于丙二醇一辛酸酯（Capmul908P，Capmul PG-8NF，Abitec)，丙二醇二辛酸酯（NikkolSefsol228，Nikko)，丙二醇二壬酸酯，丙二 醇辛酸酯癸酸酯（LABRAFACPG，Gattefosse)，丙二醇二癸酸酯（Captex100，Abitec)，丙 二醇二辛酸酯二癸酸酯（Captex200，Abitec)，丙二醇一月桂酸酯（CapmulPG-12EP/NF， Abitec)，丙二醇二月桂酸酯（CapmulPG-2LEP/NF，Abitec)，和丙二醇肉豆蔻酸酯。
[0036] 甘油基酯
[0037] 在一种实施方式中，脂肪酸酯是甘油基酯。
[0038] 甘油基酯是酯，其制备自甘油和一个脂肪酸（甘油基单酯或一酰基甘油），两个脂 肪酸（甘油基二酯或二酰基甘油）或三个脂肪酸（甘油基三酯或三酰基甘油）的组合。甘 油基二酯或三酯的脂肪酸部分能够是相同或不同的。在甘油的一个羟基取代的脂肪酸形成 一个酯连接，如下式（VI)所示。在甘油的两个羟基取代的脂肪酸形成两个酯连接，如下式 (VII)所示，和在甘油三个羟基取代的脂肪酸形成三个酯连接，如下式（VIII)所示：
[0040] 甘油基酯的脂肪酸部分包括但不限于庚（ethantic)酸，辛酸，壬酸，癸酸，十一 酸，月桂酸，十三酸，肉豆蔻酸，棕榈油酸，油酸，亚油酸和亚麻酸。
[0041] 甘油基单酯的实例包括但不限于甘油基一乙酸酯，甘油基一辛酸酯，甘油基一壬 酸酯，甘油基一癸酸酯，甘油基一（十一酸）酯，甘油基一月桂酸酯，甘油基一（十三酸）酯， 甘油基一肉豆蔻酸酯，甘油基一棕榈酸酯，甘油基一油酸酯，甘油基一亚油酸酯和甘油基一 亚麻酸酯。
[0042] 甘油基二酯的实例包括但不限于甘油基二乙酸酯，甘油基二辛酸酯，甘油基二壬 酸酯，甘油基二癸酸酯，甘油基二（十一酸）酯，甘油基二月桂酸酯，甘油基二（十三酸）酯， 甘油基二肉豆蔻酸酯，甘油基二棕榈酸酯，甘油基二油酸酯，甘油基二亚油酸酯和甘油基二 亚麻酸酯。甘油基二酯的其它实例包括任意两种不同脂肪酸的二酯比如辛酸和癸酸的甘油 基二酯，辛酸和月桂酸的甘油基二酯，以及癸酸和月桂酸的甘油基二酯。
[0043] 甘油基三酯的实例包括但不限于甘油基三庚酯，甘油基三辛酸酯，甘油基三壬酸 酯，甘油基三癸酸酯，甘油基三（十一酸）酯，甘油基三月桂酸酯，甘油基三（十三酸）酯， 甘油基三肉豆蔻酸酯，甘油基三棕榈酸酯，甘油基三油酸酯，甘油基三亚油酸酯，甘油基三 亚麻酸酯。甘油基三酯的其它实例包括脂肪酸的任意组合的三酯比如辛酸、癸酸和月桂酸 的甘油基三酯。
[0044] 可商购的甘油基脂肪酸酯包括但不限于甘油基一辛酸酯（Capmul708G，Capmul MCMC8，CapmulMCMC8EP，Abitec)，甘油基一癸酸酯（CapmulMCMC10，Abitec)，和甘油基 辛酸酯 / 癸酸酯（CapmulMCMNF，CampulMCMEP，Abitec) 〇
[0045] 组合物溶剂组分
[0046] 药物组合物能够包含能够充当皮质类固醇溶剂的一种或多种组分。在一种实施方 式中，脂肪酸酯，任选地与一种或多种额外的脂肪酸酯组合，充当皮质类固醇溶剂。在又一 实施方式中，脂肪酸酯，任选地与一种或多种药学上可接受的溶剂组合，充当皮质类固醇溶 剂。在又一实施方式中，