皮质类固醇组合物的制作方法_5

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酸酯比率。虚线溶解度线指出假设各溶剂(乙氧基二甘醇和PG-辛酸酯) 在溶剂混合物中独立起作用的期望溶解度。下面的线描述在乙氧基二甘醇:PG-辛酸酯溶 剂混合物中氢化可的松溶解度的真实结果。
[0162] 图3展示对于所测试的含有两种溶剂的各溶剂混合物(下面的线),氢化可的松在 混合物中较期望(虚线)更不可溶。这些结果表明在乙氧基二甘醇与PG-辛酸酯之间的 稀释或干扰性效果。
[0163] 实施例5-曲安奈德在组分混合物中的溶解度
[0164]A)PG和PG-辛酸酯的混合物
[0165] 根据实施例1的程序测量曲安奈德在PG和PG-辛酸酯混合物中的溶解度。
[0166] 溶解度(%w/w)结果示于表6和图4。
[0167]表6
[0168]
[0169]在图4中,垂直轴指出溶解度(%w/w)。水平轴指出给定溶剂混合物中的PG:PG一辛酸酯比率(w:w)。虚线溶解度线指出假设各溶剂(PG和PG-辛酸酯)在溶剂混合物中 独立起作用的期望溶解度。中间的线(?)描述在PG:PG-辛酸酯溶剂混合物中曲安奈德 溶解度的真实结果。上面的线(▲)描述在乙氧基二甘醇:PG:PG-辛酸酯溶剂混合物中 曲安奈德溶解度的真实结果。
[0170] 图4展示对于所测试的含有PG和PG-辛酸酯(?)的各溶剂混合物,曲安奈德 在混合物中比期望(虚线)更可溶。
[0171] 曲安奈德在25:75的PG:PG-辛酸酯溶剂混合物(1. 25%w/w),50:50的PG:PG 一辛酸酯溶剂混合物(1. 60 %w/w),75:25的PG:PG-辛酸酯溶剂混合物(1. 50 %w/w)和 90:10的PG:PG-辛酸酯溶剂混合物(1. 15%w/w)中的溶解度全部高于在单独PG中的溶 解度(也即100:0溶剂混合物;0. 90%w/w)。这些结果表明在PG与PG-辛酸酯之间的增 效效果。
[0172]B)加入乙氧基二甘醇对曲安奈德在PG和PG-辛酸酯的混合物中的溶解度的效果
[0173] 根据实施例1的程序测量曲安奈德在PG、PG-辛酸酯和乙氧基二甘醇的混合物中 的溶解度。
[0174] 溶解度(%w/w)结果示于表7和图4。
[0175]表 7
[0176]
[0177] 图4展示曲安奈德在乙氧基二甘醇:PG:PG-辛酸酯溶剂混合物(▲)中比在PG: PG-辛酸酯溶剂混合物(?)中更可溶。
[0178] 曲安奈德在12:3:9的乙氧基二甘醇:PG:PG-辛酸酯溶剂混合物(2.00%w/w), 12:6:6的乙氧基二甘醇:PG:PG-辛酸酯溶剂混合物(2.30%w/w),12:9:3的乙氧基二甘 醇:PG:PG-辛酸酯溶剂混合物(2. 45%w/w)和12:12:0的乙氧基二甘醇:PG:PG-辛酸酯 溶剂混合物(2. 45%w/w)中的溶解度全部高于在单独PG中的溶解度(也即0· 90%w/w) (参见表6)。
[0179] 向单独的PG(也即12:12:0的乙氧基二甘醇:PG:PG-辛酸酯溶剂混合物)加入 乙氧基二甘醇,将曲安奈德的溶解度增加至其在单独PG中的溶解度的1. 7倍(2. 45%w/w 对比0. 90%w/w)。向单独的PG-辛酸酯(也即12:0:12的乙氧基二甘醇:PG:PG-辛酸 酯溶剂混合物)加入乙氧基二甘醇也将氢化可的松溶解度增加至其在单独PG-辛酸酯中 的溶解度的2. 3倍(1. 53%w/w对比0. 60%w/w)。
[0180] 结果表明在乙氧基二甘醇与PG、PG-辛酸酯和PG:PG-辛酸酯混合物各自之间的 增效效果。特别地,结果展示曲安奈德在乙氧基二甘醇和PG;乙氧基二甘醇和PG-辛酸酯; 和乙氧基二甘醇和PG:PG-辛酸酯混合物的组合中增加的溶解度,其分别超过氢化可的松 在单独的PG、PG-辛酸酯和PG:PG-辛酸酯混合物各自中的溶解度。
[0181] 实施例6-水对皮质类固醇溶解度的效果
[0182] 根据实施例1的程序测量氢化可的松在各种溶剂中的溶解度,其中加或不加水。
[0183] 溶解度(%w/w)结果示于表8。
[0184] 表 8
[0185]
[0186] 结果展示氢化可的松在加水的给定溶剂比在不加水的相同溶剂中更可溶。氢化可 的松在加水的情况下以不加水的1. 6倍地可溶于乙氧基二甘醇。氢化可的松在加水的情况 下以不加水的2. 4倍地可溶于丙二醇一辛酸酯。氢化可的松在加水的情况下以不加水的 1. 5倍地可溶于乙氧基二甘醇、丙二醇一辛酸酯和丙二醇溶剂混合物。
[0187] 结果表明在水与乙氧基二甘醇,PG-辛酸酯,和乙氧基二甘醇:PG-辛酸酯:PG混 合物各自之间的增效效果。特别地,结果展示氢化可的松在水和乙氧基二甘醇;水和PG- 辛酸酯;和水和乙氧基二甘醇:PG-辛酸酯:PG混合物的组合中增加的溶解度,其分别超过 氢化可的松在单独的乙氧基二甘醇,PG-辛酸酯,和乙氧基二甘醇:PG-辛酸酯:PG混合物 中各自的溶解度。
[0188] 实施例7-氢化可的松局部霜剂配制剂
[0189] 将局部配制剂制备为霜剂,其包含作为皮质类固醇的氢化可的松,作为脂肪酸酯 的丙二醇一辛酸酯,和作为药学上可接受的溶剂的丙二醇和二甘醇一乙基醚。氢化可的松 1% (配制剂A和B)和2. 5% (配制剂C和D)霜剂的各种配制剂的组分(w/w% )示于表 9〇
[0190] 表 9
[0191]

[0193] 实施例8-乙酸氢化可的松局部霜剂配制剂
[0194] 将局部配制剂制备为霜剂,其包含作为皮质类固醇的乙酸氢化可的松,作为脂肪 酸酯的丙二醇一辛酸酯,和作为药学上可接受的溶剂的丙二醇、己二醇和二甘醇一乙基醚。 乙酸氢化可的松1% (配制剂A)和2.5% (配制剂B、C和D)霜剂的各种配制剂的组分(w/ w% )示于表10。
[0195] 表 10
[0196]

[0197] 实施例9-乙酸氢化可的松局部水包油乳液配制剂
[0198] 将局部配制剂制备为水包油乳液,其包含作为皮质类固醇的乙酸氢化可的松,作 为脂肪酸酯的丙二醇一辛酸酯或丙二醇一月桂酸酯,和作为药学上可接受的溶剂的丙二醇 和二甘醇一乙基醚。乙酸氢化可的松1% (配制剂A)和2. 5% (配制剂B、C和D)乳液的 各种配制剂的组分(w/w% )示于表11。
[0199] 表 11

[0202] 实施例10-乙酸氢化可的松局部水包油乳液配制剂
[0203] 将局部配制剂制备为凝胶剂或洗剂,其包含作为皮质类固醇的乙酸氢化可的松, 作为脂肪酸酯的丙二醇一辛酸酯或丙二醇一月桂酸酯,和作为药学上可接受的溶剂的丙二 醇和二甘醇一乙基醚。乙酸氢化可的松1% (配制剂A)和2. 5% (配制剂B和C)凝胶剂 或洗剂的各种配制剂的组分(w/V% )示于表12。
[0204] 表 12
[0205]

[0206] 实施例11-丙酸氯倍他索局部霜剂配制剂
[0207] 将局部配制剂制备为霜剂,其包含作为皮质类固醇的丙酸氯倍他索,作为脂肪酸 酯的丙二醇一辛酸酯或丙二醇一月桂酸酯,和作为药学上可接受的溶剂的含或不含二甘醇 一乙基醚的丙二醇。丙酸氯倍他索霜剂的各种配制剂(A和B)的组分(w/w% )示于表13。
[0208] 表 13
[0209]
[0210] 实施例12-二丙酸倍他米松局部霜剂配制剂
[0211] 将局部配制剂制备为霜剂,其包含作为皮质类固醇的二丙酸倍他米松,作为脂肪 酸酯的丙二醇一辛酸酯或丙二醇一月桂酸酯,和作为药学上可接受的溶剂的含或不含二甘 醇一乙基醚的丙二醇。二丙酸倍他米松霜剂的各种配制剂(A和B)的组分(w/w%)示于表 14〇
[0212]表 14
[0215] 实施例13-曲安奈德局部霜剂配制剂
[0216] 将局部配制剂制备为霜剂,其包含作为皮质类固醇的曲安奈德,作为脂肪酸酯的 丙二醇一辛酸酯或丙二醇一月桂酸酯,和作为药学上可接受的溶剂的丙二醇和二甘醇一乙 基醚。曲安奈德霜剂的各种配制剂(A和B)的组分(w/w% )示于表15。
[0217]表 15
[0220] 实施例14-丙酸氯倍他索局部凝胶剂和洗剂配制剂
[0221] 将局部配制剂制备为凝胶剂或洗剂,其包含作为皮质类固醇的丙酸氯倍他索,作 为脂肪酸酯的丙二醇一辛酸酯,和作为药学上可接受的溶剂的含或不含二甘醇一乙基醚的 丙二醇。丙酸氯倍他索凝胶剂或洗剂的各种配制剂(A和B)的组分(w/w% )示于表16。
[0222] 表 16
[0223]
[0224] 实施例15-二丙酸倍他米松局部凝胶剂和洗剂配制剂
[0225] 将局部配制剂制备为凝胶剂或洗剂,其包含作为皮质类固醇的二丙酸倍他米松, 作为脂肪酸酯的丙二醇一月桂酸酯,和作为药学上可接受的溶剂的含或不含二甘醇一乙基 醚的丙二醇。二丙酸倍他米松凝胶剂或洗剂的各种配制剂(A和B)的组分(w/w%)示于表 17。
[0226] 表 17

[0228] 实施例16-氢化可的松局部软膏剂配制剂
[0229] 将局部配制剂制备为软膏剂,其包含作为皮质类固醇的氢化可的松,作为脂肪酸 酯的丙二醇一辛酸酯,和作为药学上可接受的溶剂的丙二醇和二甘醇一乙基醚。氢化可的 松软膏剂的各种配制剂(A和B)的组分(w/w% )示于表18。
[0230] 表 18
[0233] 实施例17-二丙酸倍他米松局部软膏剂配制剂
[0234] 将局部配制剂制备为软膏剂,其包含作为皮质类固醇的二丙酸倍他米松,作为脂 肪酸酯的丙二醇一月桂酸酯或丙二醇一辛酸酯,和作为药学上可接受的溶剂的丙二醇和二 甘醇一乙基醚。二丙酸倍他米松软膏剂的各种配制剂(A和B)的组分(w/w% )示于表19。
[0235] 表 19
[0236]
[0237] 上述说明书和实施例提供脂肪酸酯作为类固醇溶剂的完整描述。尽管上文已描述 各种实施方式的一定细节,或其一种或多种单独实施方式,本领域技术人员能对所公开的 实施方式进行许多变更,而不背离本公开的主旨或范围。因此预期其它实施方式。上文说 明书中含有的全部主题仅是示例性的【具体实施方式】而非进行限制。可以进行细节或结构的 变化而不背离本文描述的基本要素。例如,各种组分、量和比率的组合和从所列举和所展示 的那些当中选择单独的组分、量和比率属于本公开的范围,包括从所列举和所展示的那些 当中进行单一选择、两者的组合选择,三种的组合选择等。
【主权项】
1. 药物组合物,包含: 至少一种脂肪酸酯和至少一种皮质类固醇。2. 权利要求1的药物组合物,其中所述脂肪酸酯选自丙二醇酯和甘油基酯。3. 权利要求1或2的药物组合物,其中所述脂肪酸酯是丙二醇单酯。4. 权利要求1或2的药物组合物,其中所述脂肪酸酯选自丙二醇一庚酸酯,丙二醇二庚 酸酯,丙二醇一辛酸酯,丙二醇二辛酸酯,丙二醇一壬酸酯,丙二醇二壬酸酯,丙二醇一癸酸 酯,丙二醇二癸酸酯,丙二醇一(十一酸)酯,丙二醇二(十一酸)酯,丙二醇一月桂酸酯, 丙二醇二月桂酸酯,丙二醇一(十三酸)酯,丙二醇二(十三酸)酯,丙二醇一肉豆蔻酸酯, 丙二醇二肉豆蔻酸酯,丙二醇一棕榈酸酯,丙二醇二棕榈酸酯,丙二醇一油酸酯,丙二醇二 油酸酯,丙二醇一亚油酸酯,丙二醇二亚油酸酯,丙二醇一亚麻酸酯,和丙二醇二亚麻酸酯。5. 权利要求1-4中任一项的药物组合物,其中所述脂肪酸酯选自丙二醇一辛酸酯,丙 二醇一癸酸酯和丙二醇一月桂酸酯。6. 权利要求1-5中任一项的药物组合物,其中所述脂肪酸酯是丙二醇一辛酸酯。7. 权利要求1-5中任一项的药物组合物,其中所述脂肪酸酯是丙二醇一月桂酸酯。8. 权利要求1或2的药物组合物,其中所述脂肪酸酯选自甘油基一庚酸酯,甘油基二庚 酸酯(dienthantate),甘油基一辛酸酯,甘油基二辛酸酯,甘油基一壬酸酯,甘油基二壬酸 酯,甘油基一癸酸酯,甘油基二癸酸酯,甘油基一(十一酸)酯,甘油基二(十一酸)酯,甘 油基一月桂酸酯,甘油基二月桂酸酯,
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