可吸入药物的制作方法
【专利说明】可吸入药物
[0001] 与相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年11月22日提交的美国临时申请No. 61/907, 778的优先权，通 过援引将其全部公开并入本文用于全部意图。 发明领域
[0003] 本发明涉及可吸入药物，和更特别地涉及包含易于化学降解的活性成分的溶液配 制剂。
【背景技术】
[0004] 通常用于吸入治疗和尤其是用于维持支气管扩张治疗以缓解哮喘和慢性阻塞性 肺疾病（C0PD)患者的症状的许多活性成分都具有基于阿托品的季铵衍生物的结构。这些 活性成分倾向于属于一类称为抗毒蕈碱药的化合物，其是作用于毒蕈碱乙酰胆碱受体的化 合物。
[0005]阿托品具有下述结构：
[0006]
[0007] 阿托品基于羧酸酯，其中氧原子共价结合至含氮杂环。随后已开发的阿托品的季 铵衍生物含有羧酸酯，其中氧原子共价结合至含季铵氮杂环。
[0008] 具有这种官能团的活性成分的一般实例是噻托溴铵（1)，异丙托铵（2)，格隆铵 (3)，氧托品（4)，阿地铵（aclidinium)(5)和曲司铵（6)。这些活性成分的结构描述如下， 其中已加入X来表示平衡离子。
[0009]
[0010] 各种途径已被用于制剂可吸入药物，包括干粉吸入器（DPI)配制剂，加压的定量 吸入器（PMDI)配制剂和雾化器配制剂。可吸入配制剂的意图是提供气雾剂形式的配制 剂，其颗粒具有适于肺沉积的颗粒尺寸（一般为1-5微米的质量中位数空气动力学直径 (MMAD))。在液体配制剂的情况下，气溶胶化形成以微滴溶解或悬浮的药物微滴，随后完全 或部分蒸发液相，获得具有适于肺沉积的颗粒尺寸（上述MMAD)。
[0011] 一般地，使用干粉的途径具有的缺点是，实际上仅小部分粉化活性成分吸入肺中。
[0012] pMDIs和雾化器一般是更有效的。pMDI和雾化器配制剂可以作为悬浮液或溶液存 在。在溶液配制剂中，活性成分溶于液相-对于pMDIs是氢氟烷烃（HFA)推进剂或对于雾 化器是水相。
[0013] 与悬浮液有关的缺点是pMDI分配喷嘴口的可能阻塞，悬浮颗粒的物理不稳定性 和需要使用助悬剂比如表面活性剂。溶液配制剂更容易制备并且不受上述缺点影响。然而， 与制剂活性成分为溶液配制剂有关的重要问题是，活性成分在溶液比在固相中化学上更具 反应性。对于含有羧酸酯的活性成分，其中氧原子共价结合至含季铵氮的杂环，这是特别的 问题，原因在于它们对化学降解、特别是酯的水解或溶剂解特别敏感，导致脱酯化和/或酯 交换（与液相中存在的任何醇例如乙醇反应）。
[0014] 因此，本领域一直需要所述活性成分的溶液配制剂，其具有增加的化学稳定性。 发明概要
[0015] 相应地，本发明提供用于吸入的溶液配制剂，包含：
[0016] 液相；溶于液相的含有羧酸酯的活性成分，其中氧原子共价结合至含季铵氮的杂 环；和溶于液相的镁盐或钙盐。
[0017] 也即已出乎意料地发现，阿托品的季铵衍生物在溶液中借助溶解的镁盐和钙盐而 稳定化。
[0018] 附图描述
[0019] 图1显示使用噻托溴铵的降解研究的结果。
[0020] 本发明某些实施方式的详述
[0021] 现参照附图描述本发明，其中图1显示使用噻托溴铵的降解研究的结果。
[0022] 本发明配制剂含有含羧酸酯的活性成分，其中氧原子共价结合至含季铵氮杂环。 如前文解释，这些活性成分在概念上涉及阿托品，但含有季铵氮原子（也即季铵阳离子）。 含季铵氮杂环一般是饱和的。其可以是一、二或三-环的。活性成分还可以在酯羰基碳原 子的α-位或β-位、更特别地α-位具有羟基基团。
[0023] 优选，活性成分选自噻托溴铵，异丙托铵，格隆铵，氧托品，阿地铵和曲司铵。更优 选，活性成分是这些活性成分的溴化物盐，例如噻托溴铵。
[0024] 存在的活性成分的量取决于特定产品、医学指征和患者需要的活性成分剂量而变 化。一般地，活性成分的量是0. 001-0. 4重量％，基于配制剂的总重量和更优选0. 005-0. 1 重量％，基于配制剂的总重量。
[0025] 本发明配制剂也含有镁盐或钙盐。该盐溶于液相并且由此是可溶的盐。配制剂 提供尤其含有盐的均质相。优选，盐选自氯化镁、柠檬酸镁、氯化钙和柠檬酸钙（尽管柠檬 酸镁对HFA配制剂更不优选，原因在于其更难溶于所述配制剂），更优选选自氯化镁和氯化 钙，和最优选盐是氯化镁。盐的量优选是0.0001至0.01重量％，基于配制剂的总重量。更 优选，盐的量是0. 001至0. 005重量％，基于配制剂的总重量。在溶液中的情况下，盐向活 性成分提供需要的稳定性。
[0026]活性成分（基于阳离子）与盐（基于镁或钙）的摩尔比优选是1:0.5至1:3。
[0027] 相应地，本发明也提供镁盐或钙盐在用于吸入的溶液配制剂中的用途，用于稳定 含有羧酸酯的活性成分，其中氧原子共价结合至含季铵氮的杂环。
[0028] 本发明配制剂是溶液配制剂，于是活性成分、盐和液相形成单一均质相。活性成分 和盐溶于液相。因此，活性成分和盐必须可溶于液相中。优选，配制剂能够冷却至4°C，然后 再加热至环境温度而无活性成分沉淀。本发明不排除配制剂中存在的其它组分，包括不在 溶液中的组分，例如以悬浮形式存在的其它活性成分。
[0029] 本文描述的本发明配制剂可以是pMDI或雾化器配制剂。也即，本发明配制剂能够 用于pMDIs和/或雾化器中。
[0030]在根据本发明的配制剂用于pMDI的情况下，液相包含HFA推进剂。HFA推进剂是 本领域熟知的。本发明的优选HFA是HFA134a和/或HFA227,最优选HFA134a。
[0031] 在根据本发明的配制剂用于pMDI的情况下，液相可以额外地包含共溶剂。共溶剂 的适宜实例是水，具有1至3个碳原子的醇，具有3至6个碳原子的烷烃和具有2至4个碳 原子的二烷基醚。适宜共溶剂的特定实例是水，乙醇，丙醇，异丙醇，乙二醇，丙二醇，甘油， 丙烷，丁烷，异丁烷，戊烷，二甲基醚和二乙醚。
[0032] 共溶剂优选包含乙醇、水和/或甘油。更优选，共溶剂包含乙醇。在特别优选的实 施方式中，共溶剂包含乙醇和水。最优选，共溶剂包含乙醇、水和甘油。
[0033] 在共溶剂包含乙醇的情况下，乙醇优选是无水乙醇。乙醇主要用于将活性成分溶 剂化。在优选的实施方式中，乙醇的量是5至25重量％，更优选10至20重量％，基于配制 剂总重量。
[0034] 在共溶剂包含水的情况下，水优选是用于吸入的水。水优选于0. 1至1. 0重量％ 和更优选〇. 3至0. 7重量％存在，基于配制剂总重量。
[0035] 在共溶剂包含甘油的情况下，甘油于0. 5至2. 0重量％存在，基于配制剂总重量。 对于一些应用，溶于液相的活性成分的微滴尺寸对于最佳肺沉积过小。在这种情况下，可以 将甘油加入配制剂。与用于根据本发明的溶液配制剂中的大多数共溶剂（例如，乙醇）相 比，甘油挥发性更低，因此在启动时更少地蒸发，由此提供较大的微滴（较大是指它们具有 较高的MMAD)。
[0036] 在优选的实施方式中，配制剂包含噻托溴铵，乙醇，甘油，水，柠檬酸，氯化镁和HFA 推进剂。
[0037] 在pMDI启动时，从吸入器释放定量的配制剂。定量的配制剂通过阀杆和杆滑块， 在此其经由杆滑块的分配喷嘴口排入管嘴中，然后给予患者。在释放时，大部分液相快速蒸 发。喷出颗粒的颗粒尺寸取决于许多因素，包括分配喷嘴口的尺寸，喷雾力，烟雾形状，所用 共溶剂的精确量（如果存在）等。然而一般地，颗粒直径小于5微米（MMAD)。
[0038] 应注意MMADs可以用下一代（next-generation)冲击器（NGI)测量。
[0039] pMDIs是本领域熟知的；详情可参见例如DrugDeliverytotheRespiratory Tract,Eds.D.GandertonandT.Jones,VCHPublishers, 1987，第 87-88 页， 或Pharmaceutics-TheScienceofDosageFormDesign,SecondEdition,Ed. Μ.E.Aulton,ChurchillLiving