专利名称：含有与皮质类固醇和倍他米美类药物结合的新抗胆碱酯酶药的吸入性药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及基于新颖抗胆碱能药、皮质类固醇(Corticosteroiden)和倍他米美类药物(Betamimetika)的新颖药物组合物、其制备方法以及在治疗呼吸系统疾病中的用途。
发明描述本发明涉及基于新颖抗胆碱能药、皮质类固醇和倍他米美类药物的吸入用的新颖药物组合物、其制备方法以及在治疗呼吸系统疾病中的用途。
令人惊讶的是，发现当一种新颖抗胆碱能药与一种或多种皮质类固醇共同使用以及与一种或多种倍他米美类药物共同使用时，对于治疗呼吸道的炎性或阻塞性疾病，具有令人意外的有利疗效，特别是增效作用。考虑到该增效作用，根据本发明药物组合物得以采用低于一般单一疗法所使用的个别化合物的剂量进行治疗。由此可以降低不希望的副作用，例如在给药皮质类固醇和倍他米美类药物所遇到的副作用。
当这三种活性物质成分在单一活性物质制剂中同时给药时，以及当这三种活性物质成分以分离的制剂按序给药时，即可观察到上述效果。根据本发明，优选以单一制剂同时施用活性物质成分。根据本发明优选吸入性施用根据本发明的药物组合物。
在本发明范围内，使用式1的盐作为抗胆碱能药， 其中X-代表具有单个负电荷的阴离子，优选是选自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐的阴离子。
优选使用式1的盐，其中X-代表具有单个负电荷的阴离子，选自氯化物、溴化物、4-甲苯磺酸盐和甲磺酸盐，优选溴化物。
特别优选使用式1的盐，其中X-代表具有单个负电荷的阴离子，选自氯化物、溴化物和甲磺酸盐，优选溴化物。
根据本发明特别优选这样的式1的盐，其中X-表示溴化物。
式1的盐公开在国际专利申请WO02/32899中。所提及的式1的盐包括任何可得到的其水合物和溶剂合物。
在本专利申请范围内，使用标号1’明确指的是下式的药学上活性阳离子。所提及的任何化合物1当然包括阳离子1’。
本发明范围内，术语皮质类固醇(下文2)代表选自以下的化合物9-去氟肤轻松、丙酸倍氯米松、去炎松、布地奈德、氟地松、莫美达松、环索奈德(Ciclesonide)、罗氟奈德(Rofleponide)、GW215864、KSR 592、ST-126和地塞米松。优选化合物2选自9-去氟肤轻松、丙酸倍氯米松、去炎松、布地奈德、氟地松、莫美达松、环索奈德和地塞米松。特别优选化合物2选自布地奈德、氟地松、莫美达松和环索奈德。在一些情况下，本专利申请范围内，也可使用术语类固醇2代替术语皮质类固醇2。
本发明范围内，所提及的类固醇2包括由类固醇形成的盐或衍生物2’。可能的盐或衍生物2’的实例包括钠盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、醋酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或者糠酸盐。在一些情况下，式2的化合物也可以其水合物形式存在。
根据本发明可使用的倍他米美类药物3的实例包括班布特罗、双甲苯喘定、脲喘宁、双氯醇胺、酚丙喘宁、福莫特罗、海索那林、三丁喘宁、吡丁醇、异丙喹喘宁、瑞普特罗、沙美特罗、磺丁喘宁(Sulfonterol)、叔丁喘宁、叔丁氯喘通(Tolubuterol)、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇或者1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇。
根据本发明，在活性物质组合物中优选使用下列倍他米美类药物3福莫特罗、沙美特罗、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇或者1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇。
根据本发明，优选使用沙美特罗盐或福莫特罗盐作为长效倍他米美类药物3。所提及的术语倍他米美类药物还包括其相关的对映体或混合物。例如，根据本发明优选的化合物3包括沙美特罗和福莫特罗的盐，还包括R-沙美特罗、S-沙美特罗、R，R-福莫特罗、S，S-福莫特罗、R，S-福莫特罗、S，R-福莫特罗的相应的对映体的盐及其混合物，同时R-沙美特罗和R，R-福莫特罗的对映体盐是特别重要的。根据本发明，化合物3还可以以其水合物或溶剂合物的形式存在。
本发明范围内，所提及的化合物3可理解为生理上可接受的酸加成盐。根据本发明药学上可接受的盐可理解为倍他米美类药物3的生理上可接受的酸加成盐，其选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、1-羟基-2-萘甲酸、肉桂酸、4-苯基肉桂酸、二氟苯水杨酸(Diflunisal)或马来酸的盐。若需要，还可使用上述酸的混合物来制备盐3。
根据本发明倍他米美类药物3的盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、4-苯基肉桂酸盐、二氟苯水杨酸盐和羟萘甲酸盐(Xinafoat)。沙美特罗情况下，3的盐特别优选选自这样的盐，其在水中的溶解度为0.1毫克/毫升或更小，优选0.05毫克/毫升或更小，最优选0.04毫克/毫升或更小。本文中，羟萘甲酸盐、4-苯基肉桂酸盐和二氟苯水杨酸盐是特别优选的沙美特罗的盐。特别优选的沙美特罗的盐3在水中的溶解度为0.035毫克/毫升或更小，如，例如4-苯基肉桂酸盐或二氟苯水杨酸盐。福莫特罗情况下，3的盐特别优选选自盐酸盐、硫酸盐和富马酸盐，其中盐酸盐和富马酸盐是特别优选的。根据本发明，福莫特罗富马酸盐是特别重要的。
由于在本发明范围内所提及的倍他米美类药物不是以盐形式存在，所以用化合物3’来表示。例如，根据本发明优选的、不是以盐形式存在的倍他米美类药物3’为福莫特罗或沙美特罗的游离碱，反之，根据本发明特别优选的化合物3例如为沙美特罗羟萘甲酸盐、沙美特罗-4-苯基肉桂酸盐或福莫特罗富马酸盐。
本发明范围内，倍他米美类药物3任选还称作拟交感神经药或者β-2-受体激动剂(β2-激动剂)。所有这些名称在本发明中是等价的。
根据本发明，优选以吸入方式施用根据本发明的1、2和3的药物组合。可以将合适的吸入用粉末装入合适的胶囊(吸入管(inhaletten))中，使用合适的粉末吸入器给药。
因此本发明的一方面涉及一种药物组合物，其含有1、2和3的组合。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有一种或多种盐1、一种或多种化合物2和一种或多种化合物3，任选地为它们的溶剂合物或水合物形式。该活性物质可含在一种单一制剂中、或可含在两种或三种分开的制剂中。根据本发明优选含有活性物质1、2和3在单一制剂中的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其除了治疗有效量的1、2和3外，还含有药学上可接受的赋形剂。本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其除了治疗有效量的1、2和3外，不含有药学上可接受的赋形剂。
本发明还涉及使用1、2和3来制备含有治疗有效量的1、2和3的药物组合物，通过同时或按序施用，来治疗炎性和/或阻塞性呼吸道疾病，特别是哮喘和/或慢性阻塞性肺病(COPD)。此外，根据本发明的药物组合物可用于制备例如通过同时或按序施用来治疗囊性纤维化病或者变应性肺泡炎(农民肺)的药物。只有在用药学上活性成分之一治疗受到禁忌时，才不使用根据本发明的活性物质的组合。
本发明还涉及同时或按序使用治疗有效剂量的上述药物组合物1、2和3的组合，以治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病，特别是哮喘和/或慢性阻塞性肺病(COPD)，条件是通过同时或按序施用，用类固醇或倍他米美类药物治疗从治疗角度看不受禁忌。本发明还进一步涉及同时或按序使用治疗有效剂量的上述药物组合物1、2和3的组合，以治疗囊性纤维化病或者变应性肺泡炎(农民肺)。
在根据本发明的1、2和3的活性物质组合中，成分1、2和3可以以它们的对映体、对映体的混合物形式或以消旋体形式存在。例如根据本发明的药物组合物以这样的量含有本发明的活性物质1、2和3，使得单次施用活性物质1、2和3的组合的相应剂量为1-10000微克，优选10-2000微克。
根据本发明活性物质组合中所用的活性物质1、2和3的比例可以变化。活性物质1、2和3可能以它们的溶剂合物或水合物的形式存在。根据选用的化合物1、2和3而定，本发明范围内所用的重量比可随不同化合物的不同分子量及其它们的不同效能而变化。通常，根据本发明的药物组合物可含有重量比范围为1∶250-250∶1，优选1∶150-150∶1的化合物1’和2。除1’外还含有选自布地奈德、氟地松、莫美达松、ST-126和环索奈德的化合物作为类固醇2的特别优选的药物组合物中，1’与2的重量比范围特别优选约为1∶40-40∶1，更优选为1∶30-30∶1。
例如并在不受本发明范围限制下，根据本发明的1和2的优选组合可含有阳离子1’和一种上述优选的类固醇2，其重量比如下1∶20、1∶19、1∶18、1∶17、1∶16、1∶15、1∶14、1∶13、1∶12、1∶11、1∶10、1∶9、1∶8、1∶7、1∶6、1∶5、1∶4、1∶3、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、11∶1、12∶1、13∶1、14∶1、15∶1、16∶1、17∶1、18∶1、19∶1、20∶1。
通常施用根据本发明的包含1和2组合的药物组合物，使1’和2在每个单一剂量中以5-5000微克，优选10-2000微克，特别优选15-1000微克，还优选20-800微克，根据本发明优选30-700微克，优选40-600微克，优选50-500微克，优选40-500微克，特别优选50-400微克的剂量共同存在。例如根据本发明的1和2的组合含有一定量的1’和类固醇2，使得每单一药量的总剂量约为35微克、45微克、50微克、55微克、60微克、65微克、70微克、75微克、80微克、85微克、90微克、95微克、100微克、105微克、110微克、115微克、120微克、125微克、130微克、135微克、140微克、145微克、150微克、155微克、160微克、165微克、170微克、175微克、180微克、185微克、190微克、195微克、200微克、205微克、210微克、215微克、220微克、225微克、230微克、235微克、240微克、245微克、250微克、255微克、260微克、265微克、270微克、275微克、280微克、285微克、290微克、295微克、300微克、305微克、310微克、315微克、320微克、325微克、330微克、335微克、340微克、345微克、350微克、355微克、360微克、365微克、370微克、375微克、380微克、385微克、390微克、395微克、400微克、405微克、410微克、415微克、420微克、425微克、430微克、435微克、440微克、445微克、450微克、455微克、460微克、465微克、470微克、475微克、480微克、485微克、490微克、495微克、500微克、505微克、510微克、515微克、520微克、525微克、530微克、535微克、540微克、545微克、550微克、555微克、560微克、565微克、570微克、575微克、580微克、585微克、590微克、595微克、600微克、605微克、610微克，等等。对于技术人员而言，显然上述每单一药量的建议剂量并不视为限制实际使用的数值。对于本领域技术人员而言显然同样包括约±2.5微克的偏差，特别是十进小数范围内的偏差。在这些剂量范围中，活性物质1’和2可以上述重量比存在。
例如并在不受本发明范围限制下，根据本发明的1和2的组合可含有一定量的阳离子1’和类固醇2，使得每单一剂量含有16.5微克1’和25微克2、16.5微克1’和25微克2、16.5微克1’和50微克2、16.5微克1’和100微克2、16.5微克1’和150微克2、16.5微克1’和200微克2、16.5微克1’和250微克2、33.0微克1’和25微克2、33.0微克1’和50微克2、33.0微克1’和100微克2、33.0微克1’和150微克2、33.0微克1’和200微克2、33.0微克1’和250微克2、49.5微克1’和25微克2、49.5微克1’和50微克2、49.5微克1’和100微克2、49.5微克1’和150微克2、49.5微克1’和200微克2、49.5微克1’和250微克2、82.6微克1’和25微克2、82.6微克1’和50微克2、82.6微克1’和100微克2、82.6微克1’和150微克2、82.6微克1’和200微克2、82.6微克1’和250微克2、165.1微克1’和25微克2、165.1微克1’和50微克2、165.1微克1’和50微克2、165.1微克1’和100微克2、165.1微克1’和150微克2、165.1微克1’和200微克2、165.1微克1’和250微克2、206.4微克1’和25微克2、206.4微克1’和50微克2、206.4微克1’和100微克2、206.4微克1’和150微克2、206.4微克1’和200微克2、206.4微克1’和250微克2、412.8微克1’和25微克2、412.8微克1’和50微克2、412.8微克1’和100微克2、412.8微克1’和150微克2、412.8微克1’和200微克2、412.8微克1’和250微克2。
如果使用活性物质组合(其中使用溴化物作为盐1，并且2表示一种上述公开的优选类固醇)作为根据本发明优选的1和2的组合，上述例举的每单一药量施用的活性物质1’和2的量相当于每单一药量施用以下1和2的量20微克1和25微克2、20微克1和50微克2、20微克1和100微克2、20微克1和150微克2、20微克1和200微克2、20微克1和250微克2、40微克1和25微克2、40微克1和25微克2、40微克1和50微克2、40微克1和100微克2、40微克1和150微克2、40微克1和200微克2、40微克1和250微克2、60微克1和25微克2、60微克1和50微克2、60微克1和100微克2、60微克1和150微克2、60微克1和200微克2、60微克1和250微克2、100微克1和25微克2、100微克1和50微克2、100微克1和100微克2、100微克1和150微克2、100微克1和200微克2、100微克1和250微克2、200微克1和25微克2、200微克1和50微克2、200微克1和100微克2、200微克1和1 50微克2、200微克1和200微克2、200微克1和250微克2、250微克1和25微克2、250微克1和50微克2、250微克1和100微克2、250微克1和150微克2、250微克1和200微克2、250微克1和250微克2、500微克1和25微克2、500微克1和50微克2、500微克1和100微克2、500微克1和150微克2、500微克1和200微克2、500微克1和250微克2。
同时1与3的比可为1∶300-30∶1，优选1∶230-20∶1，更优选1∶150-10∶1，还更优选1∶50-5∶1，更优选1∶35-2∶1。
例如在福莫特罗情况下，根据本发明活性物质组合含有重量比范围为例如约1∶10-300∶1，优选1∶5-200∶1，优选1∶3-150∶1，更优选1∶2-100∶1的1’和3’。
例如并在不受本发明范围限制下，优选的根据本发明的1和3的组合含有药学上活性阳离子1’和福莫特罗3’，其重量比如下1∶5、1∶4、1∶3、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、11∶1、12∶1、13∶1、14∶1、15∶1、16∶1、17∶1、18∶1、19∶1、20∶1、21∶1、22∶1、23∶1、24∶1、25∶1、26∶1、27∶1、28∶1、29∶1、30∶1、31∶1、32∶1、33∶1、34∶1、35∶1、36∶1、37∶1、38∶1、39∶1、40∶1、41∶1、42∶1、43∶1、44∶1、45∶1、46∶1、47∶1、48∶1、49∶1、50∶1、51∶1、52∶1、53∶1、54∶1、55∶1、56∶1、57∶1、58∶1、59∶1、60∶1、61∶1、62∶1、63∶1、64∶1、65∶1、66∶1、67∶1、68∶1、69∶1、70∶1、71∶1、72∶1、73∶1、74∶1、75∶1、76∶1、77∶1、78∶1、79∶1、80∶1、81∶1、82∶1、83∶1、84∶1、85∶1、86∶1、87∶1、88∶1、89∶1、90∶1、9 1∶1、92∶1、93∶1、94∶1、95∶1、96∶1、97∶1、98∶1、99∶1、100∶1。
通常使用根据本发明的含1和3组合的药物组合物，使剂量中药学上活性阳离子1’和福莫特罗3’共存量为5-5000微克，优选10-2000微克，更优选15-1000微克，还更优选20-800微克，根据本发明优选30-600微克，优选40-500微克。
例如根据本发明的1和3的组合含有一定量的阳离子1’和福莫特罗3’，使得每单一药量的总剂量为约10微克、15微克、20微克、25微克、30微克、35微克、45微克、50微克、55微克、60微克、65微克、70微克、75微克、80微克、85微克、90微克、95微克、100微克、105微克、110微克、115微克、120微克、125微克、130微克、135微克、140微克、145微克、150微克、155微克、160微克、165微克、170微克、175微克、180微克、185微克、190微克、195微克、200微克、205微克、210微克、215微克、220微克、225微克、230微克、235微克、240微克、245微克、250微克、255微克、260微克、265微克、270微克、275微克、280微克、285微克、290微克、295微克、300微克、305微克、310微克、315微克、320微克、325微克、330微克、335微克、340微克、345微克、350微克、355微克、360微克、365微克、370微克、375微克、380微克、385微克、390微克、395微克、400微克、405微克、410微克、415微克、420微克、425微克、430微克、435微克、440微克、445微克、450微克、455微克、460微克、465微克、470微克、475微克、480微克、485微克、490微克、495微克、500微克、505微克、510微克、515微克、520微克、525微克、530微克、535微克、540微克、545微克、550微克、555微克、560微克、565微克、570微克、575微克、580微克、585微克、590微克、595微克、600微克，等等。对于技术人员而言，显然上述每单一药量的建议剂量并不视为限制实际使用的数值。对于本领域技术人员而言显然同样包括约±2.5微克的偏差，特别是十进小数范围内的偏差。在这些剂量范围中，活性物质1’和3’可以上述重量比存在。
例如并在不受本发明范围限制下，根据本发明的1和3的组合含有一定量的阳离子1’和福莫特罗3’，使得每单一药量它们含有例如8.3微克1’和2.5微克3’、8.3微克1’和4.9微克3’、8.3微克1’和9.8微克3’、8.3微克1’和14.7微克3’、8.3微克1’和19.6微克3’、8.3微克1’和24.4微克3’、16.5微克1’和2.5微克3’、16.5微克1’和4.9微克3’、16.5微克1’和9.8微克3’、16.5微克1’和14.7微克3’、16.5微克1’和19.6微克3’、16.5微克1’和24.4微克3’、33.0微克1’和2.5微克3’、33.0微克1’和4.9微克3’、33.0微克1’和9.8微克3’、33.0微克1’和14.7微克3’、33.0微克1’和19.6微克3’、33.0微克1’和24.4微克3’、49.5微克1’和2.5微克3’、49.5微克1’和4.9微克3’、49.5微克1’和9.8微克3’、49.5微克1’和14.7微克3’、49.5微克1’和19.6微克3’、49.5微克1’和24.4微克3’、82.6微克1’和2.5微克3’、82.6微克1’和4.9微克3’、82.6微克1’和9.8微克3’、82.6微克1’和14.7微克3’、82.6微克1’和19.6微克3’、82.6微克1’和24.4微克3’、165.1微克1’和2.5微克3’、165.1微克1’和4.9微克3’、165.1微克1’和9.8微克3’、165.1微克1’和14.7微克3’、165.1微克1’和19.6微克3’、165.1微克1’和24.4微克3’、206.4微克1’和2.5微克3’、206.4微克1’和4.9微克3’、206.4微克1’和9.8微克3’、206.4微克1’和14.7微克3’、206.4微克1’和19.6微克3’、206.4微克1’和24.4微克3’、412.8微克1’和2.5微克3’、412.8微克1’和4.9微克3’、412.8微克1’和9.8微克3’、412.8微克1’和14.7微克3’、412.8微克1’和19.6微克3’、412.8微克1’和24.4微克3’。
如果使用活性物质组合(其中盐1为溴化物，并且3表示福莫特罗富马酸盐)作为根据本发明优选的1和3的组合，上述例举的每单一药量施用的活性物质1’和3的量相当于每单一药量施用的以下1和3的量10微克1和2.9微克3、10微克1和5.7微克3、10微克1和11.5微克3、10微克1和17.2微克3、10微克1和22.9微克3、10微克1和28.5微克3、20微克1和2.9微克3、20微克1和5.7微克3、20微克1和11.5微克3、20微克1和17.2微克3、20微克1和22.9微克3、20微克1和28.5微克3、40微克1和2.9微克3、40微克1和5.7微克3、40微克1和11.5微克3、40微克1和17.2微克3、40微克1和22.9微克3、40微克1和28.5微克3、60微克1和2.9微克3、60微克1和5.7微克3、60微克1和11.5微克3、60微克1和17.2微克3、60微克1和22.9微克3、60微克1和28.5微克3、100微克1和2.9微克3、100微克1和5.7微克3、100微克1和11.5微克3、100微克1和17.2微克3、100微克1和22.9微克3、100微克1和28.5微克3、200微克1和2.9微克3、200微克1和5.7微克3、200微克1和11.5微克3、200微克1和17.2微克3、200微克1和22.9微克3、200微克1和28.5微克3、250微克1和2.9微克3、250微克1和5.7微克3、250微克1和11.5微克3、250微克1和17.2微克3、250微克1和22.9微克3、250微克1和28.5微克3、500微克1和2.9微克3、500微克1和5.7微克3、500微克1和11.5微克3、500微克1和17.2微克3、500微克1和22.9微克3、500微克1和28.5微克3。
如果使用活性物质组合(其中3表示福莫特罗富马酸盐二水合物，盐1为溴化物)作为根据本发明优选的1和3的组合，上述例举的每单一药量施用的活性物质1’和3’的量相当于每单一药量施用的以下1和3的量10微克1和3微克3、10微克1和6微克3、10微克1和12微克3、10微克1和18微克3、10微克1和24微克3、10微克1和30微克3、20微克1和3微克3、20微克1和6微克3、20微克1和12微克3、20微克1和18微克3、20微克1和24微克3、20微克1和30微克3、40微克1和3微克3、40微克1和6微克3、40微克1和12微克3、40微克1和18微克3、40微克1和24微克3、40微克1和30微克3、60微克1和3微克3、60微克1和6微克3、60微克1和12微克3、60微克1和18微克3、60微克1和24微克3、60微克1和30微克3、100微克1和3微克3、100微克1和6微克3、100微克1和12微克3、100微克1和18微克3、100微克1和24微克3、100微克1和30微克3、200微克1和3微克3、200微克1和6微克3、200微克1和12微克3、200微克1和18微克3、200微克1和24微克3、200微克1和30微克3、250微克1和3微克3、250微克1和6微克3、250微克1和12微克3、250微克1和18微克3、250微克1和24微克3、250微克1和30微克3、500微克1和3微克3、500微克1和6微克3、500微克1和12微克3、500微克1和18微克3、500微克1和24微克3、500微克1和30微克3。
例如在沙美特罗情况下，根据本发明活性物质组合可含有重量比范围为例如约1∶30-400∶1，优选1∶25-200∶1，优选1∶20-100∶1，更优选1∶15-50∶1的1’和3’。
例如并在不受本发明范围限制下，优选的根据本发明1和3的组合可含有阳离子1’和沙美特罗3’，其重量比如下1∶15、1∶14、1∶13、1∶12、1∶11、1∶10、1∶9、1∶8、1∶7、1∶6、1∶5、1∶4、1∶3、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、11∶1、12∶1、13∶1、14∶1、15∶1、16∶1、17∶1、18∶1、19∶1、20∶1、21∶1、22∶1、23∶1、24∶1、25∶1、26∶1、27∶1、28∶1、29∶1、30∶1、31∶1、32∶1、33∶1、34∶1、35∶1。
通常使用根据本发明的含1和3组合的药物组合物，使剂量中阳离子1’和沙美特罗3’共存量为5-5000微克，优选10-2000微克，更优选15-1000微克，还更优选20-800微克，根据本发明优选30-750微克，优选40-700微克。
例如根据本发明的1和3的组合含有一定量的1’和沙美特罗3’，使得每单一药量的总剂量为约15微克、20微克、25微克、30微克、35微克、45微克、50微克、55微克、60微克、65微克、70微克、75微克、80微克、85微克、90微克、95微克、100微克、105微克、110微克、115微克、120微克、125微克、130微克、135微克、140微克、145微克、150微克、155微克、160微克、165微克、170微克、175微克、180微克、185微克、190微克、195微克、200微克、205微克、210微克、215微克、220微克、225微克、230微克、235微克、240微克、245微克、250微克、255微克、260微克、265微克、270微克、275微克、280微克、285微克、290微克、295微克、300微克、305微克、310微克、315微克、320微克、325微克、330微克、335微克、340微克、345微克、350微克、355微克、360微克、365微克、370微克、375微克、380微克、385微克、390微克、395微克、400微克、405微克、410微克、415微克、420微克、425微克、430微克、435微克、440微克、445微克、450微克、455微克、460微克、465微克、470微克、475微克、480微克、485微克、490微克、495微克、500微克、505微克、510微克、515微克、520微克、525微克、530微克、535微克、540微克、545微克、550微克、555微克、560微克、565微克、570微克、575微克、580微克、585微克、590微克、595微克、600微克、605微克、610微克、615微克、620微克、625微克、630微克、635微克、640微克、645微克、650微克、655微克、660微克、665微克、670微克、675微克、680微克、685微克、690微克、695微克、700微克，等等。对于技术人员而言，显然上述每单一药量的建议剂量并不视为限制实际使用的数值。对于本领域技术人员而言显然同样包括约±2.5微克的偏差，特别是十进小数范围内的偏差。在这些剂量范围中，活性物质1’和3’可以上述重量比存在。
例如并在不受本发明范围限制下，根据本发明的1和3的组合含有一定量的阳离子1’和沙美特罗3’，使得每单一药量它们含有例如8.3微克1’和12.5微克3’、8.3微克1’和25微克3’、8.3微克1’和50微克3’、8.3微克1’和75微克3’、8.3微克1’和100微克3’、8.3微克1’和200微克3’、16.5微克1’和12.5微克3’、16.5微克1’和25微克3’、16.5微克1’和50微克3’、16.5微克1’和75微克3’、16.5微克1’和100微克3’、16.5微克1’和200微克3’、33.0微克1’和12.5微克3’、33.0微克1’和25微克3’、33.0微克1’和50微克3’、33.0微克1’和75微克3’、33.0微克1’和100微克3’、33.0微克1’和200微克3’、49.5微克1’和12.5微克3’、49.5微克1’和25微克3’、49.5微克1’和50微克3’、49.5微克1’和75微克3’、49.5微克1’和100微克3’、49.5微克1’和200微克3’、82.6微克1’和12.5微克3’、82.6微克1’和25微克3’、82.6微克1’和50微克3’、82.6微克1’和75微克3’、82.6微克1’和100微克3’、82.6微克1’和200微克3’、165.1微克1’和12.5微克3’、165.1微克1’和25微克3’、165.1微克1’和50微克3’、165.1微克1’和75微克3’、165.1微克1’和100微克3’、165.1微克1’和200微克3’、206.4微克1’和12.5微克3’、206.4微克1’和25微克3’、206.4微克1’和50微克3’、206.4微克1’和75微克3’、206.4微克1’和100微克3’、206.4微克1’和200微克3’、412.8微克1’和12.5微克3’、412.8微克1’和25微克3’、412.8微克1’和50微克3’、412.8微克1’和75微克3’、412.8微克1’和100微克3’、412.8微克1’和200微克3’。
如果使用活性物质组合(其中使用溴化物作为盐1，并且3表示沙美特罗羟萘甲酸盐)作为根据本发明优选的1和3的组合，上述例举的每单一药量施用的活性物质1’和3’的量相当于每单一药量施用的以下1和3的量10微克1和18.2微克3、10微克1和36.3微克3、10微克1和72.6微克3、10微克1和108.9微克3、10微克1和145.2微克3、10微克1和290.4微克3、20微克1和18.2微克3、20微克1和36.3微克3、20微克1和72.6微克3、20微克1和108.9微克3、20微克1和145.2微克3、20微克1和290.4微克3、40微克1和18.2微克3、40微克1和36.3微克3、40微克1和72.6微克3、40微克1和108.9微克3、40微克1和145.2微克3、40微克1和290.4微克3、60微克1和18.2微克3、60微克1和36.3微克3、60微克1和72.6微克3、60微克1和108.9微克3、60微克1和145.2微克3、60微克1和290.4微克3、100微克1和18.2微克3、100微克1和36.3微克3、100微克1和72.6微克3、100微克1和108.9微克3、100微克1和145.2微克3、100微克1和290.4微克3、200微克1和18.2微克3、200微克1和36.3微克3、200微克1和72.6微克3、200微克1和108.9微克3、200微克1和145.2微克3、200微克1和290.4微克3、250微克1和18.2微克3、250微克1和36.3微克3、250微克1和72.6微克3、250微克1和108.9微克3、250微克1和145.2微克3、250微克1和290.4微克3、500微克1和18.2微克3、500微克1和36.3微克3、500微克1和72.6微克3、500微克1和108.9微克3、500微克1和145.2微克3、500微克1和290.4微克3。
当代替沙美特罗羟萘甲酸盐，使用化合物3沙美特罗-4-苯基肉桂酸盐(4-苯基肉桂酸盐)和沙美特罗-5-(2，4-5氟苯基)水杨酸盐(5-(2，4-二氟苯基)水杨酸盐；二氟苯水杨酸)时，根据本发明是等同优选的，以类似方法和方式可计算出根据本发明药物组合的每次给药施用的活性物质量。
根据本发明1、2和3的活性物质组合优选以吸入方式给药。为此，成分1、2和3必须制成适于吸入的形式。吸入用制剂包括吸入用粉末、含有推进剂的计量气雾剂(treibgashaltige Dosieraerosole)或者不含推进剂的吸入用溶液。根据本发明的含有活性物质1、2和3组合的吸入用粉末可包括所述活性物质本身或所述活性物质与生理上可接受的赋形剂的混合物。在本发明范围内，可任选使用载体一词代替赋形剂一词。本发明范围内，不含推进剂的吸入用溶液一词也包括浓缩液或现成可用的无菌吸入用溶液。根据本发明的制剂可使活性物质1、2和3的组合一起包含在一种制剂中、或在两种或三种分开的制剂中。本发明范围内可使用的这些制剂在本说明书以下部分中更详细地说明。
A)含有根据本发明的活性物质1、2和3的组合的吸入用粉末根据本发明吸入用粉末可包含1、2和3本身或其与合适的生理上可接受的赋形剂的混合物。
若活性物质1、2和3与生理上可接受的赋形剂形成混合物时，可使用下列生理上可接受的赋形剂来制备这些根据本发明吸入用粉末单糖(如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖与多糖(如葡聚糖)、多元醇(如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、盐类(如氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂的混合物。优选使用单糖或二糖，而优选使用乳糖或葡萄糖，特别是但不限于使用其水合物型。以本发明的目的而言，乳糖为特别优选的赋形剂，而以乳糖一水合物最特别优选。
根据本发明的吸入用粉末的范围内，赋形剂的最大平均粒径高达250微米，优选10至150微米，最优选15至80微米。有时将平均粒径为1-9微米的更细粒赋形剂添加至上述赋形剂中似乎也适合。这些更细粒赋形剂也选自上面所列的吸入用可能的赋形剂。最后，为了制备根据本发明的吸入用粉末，在赋形剂混合物中添加微粉化活性物质1、2和3，优选具有平均粒径为0.5-10微米，更优选1-5微米。采用研磨法及微粉化，及最后将各成分混合在一起以制造本发明的吸入用粉末的方法为现有技术已知的方法。根据本发明吸入用粉末以既包含1也包含2和3的单一粉末混合物形式或以仅包含1、2或3的分开的吸入用粉末形式进行制备和给药。
根据本发明吸入用粉末可使用现有技术已知的吸入器给药。除了1、2和3外还包含生理上可接受的赋形剂的本发明吸入用粉末可采用例如US4570630A中说明的吸入器给药，该吸入器是利用计量瓶(Messkammer)从容器(Vorrat)传送单一剂量，或利用DE 3625685A中描述的其它仪器装置给药。优选地，除了1、2和3外还包含生理上可接受的赋形剂的本发明吸入用粉末包装在胶囊中(制成所谓的吸入管)，用于例如WO 94/28958所描述的吸入器中。
一种用于在吸入管中使用本发明药物组合的特别优选的吸入器示于
图1中。
用于从胶囊中吸入粉末状药物组合物的该吸入器(Handihaler)的特征在于，包含两个窗口2的壳身(housing)1，一个隔板3，其中有空气通入口且装有一筛网5，使用筛网盖4固定，一连接隔板3的药囊瓶6，瓶上有一按钮9，按钮上装有两个尖头针7，可推动弹簧8，一连接底座1、隔板3与上盖11的接口器12，经转轴10是可开合的，以及用来调节流体阻力的空气口13。
若根据本发明的吸入用粉末装入胶囊(吸入管)中以供上述优选用法施用时，填充到各胶囊中的量应为每胶囊1至30毫克，优选3至20毫克，更优选5至10毫克的吸入用粉末。根据本发明，这些胶囊对于每单一药量含有共同或分别含有上述1、2和3的剂量。
B)含有根据本发明的活性物质1、2和3的组合的推进剂气体驱动的吸入性气雾剂根据本发明含有推进剂气体的吸入性气雾剂可包含溶于推进剂气体中或呈分散型的1、2和3。1、2和3可含在分开的制剂形式或含在单一制剂形式中，其中1、2和3可以均溶解、均分散或仅有一种或两种成分溶解，而另一种或其它成分分散。可用于制备根据本发明吸入性气雾剂的推进剂气体是现有技术已知的。合适的推进剂气体是选自烃类，如正丙烷、正丁烷或异丁烷，及卤代烃类，如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟代衍生物。上述推进剂气体可单独使用或以其混合物使用。特别优选的推进剂气体选自TG134a与TG227与其混合物的卤代烷衍生物。
根据本发明推进剂驱动的吸入性气雾剂还可包含其它成分，如助溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂、防腐剂以及pH调节剂。所有这些成分是现有技术已知的。
根据本发明含有推进剂气体的吸入性气雾剂可包含高达5重量％的活性物质1、2和/或3。根据本发明的气雾剂包含例如0.002至5重量％、0.01至3重量％、0.015至2重量％、0.1至2重量％、0.5至2重量％或0.5至1重量％的活性物质1、2和/或3。
若活性物质1、2和/或3呈匀散型时，活性物质颗粒的平均粒径优选高达1 0微米，优选0.1至5微米，更优选1至5微米。
上述根据本发明推进剂驱动的吸入性气雾剂可使用现有技术已知的吸入器(MDI＝定剂量的吸入器)给药。因此，本发明另一方面涉及与一种或多种适合施用这些气雾剂的吸入器结合的上述推进剂驱动的气雾剂形式的药物组合物。此外，本发明涉及的吸入器的特征在于，其包含前述的根据本发明的含有推进剂气体的气雾剂。此外，本发明涉及药筒(Kartusche)，当装上适当阀门时，可用于合适吸入器中，其中包含一种根据本发明上述含有推进剂气体的吸入性气雾剂。合适药筒及在这些药筒中填装根据本发明含推进剂气体的吸入性气雾剂的方法是现有技术已知的。
C)不含推进剂的吸入性溶液或含有根据本发明活性物质1、2和3组合的悬浮液特别优选以不含推进剂的吸入性溶液和悬浮液形式施用根据本发明的活性物质组合。所使用的溶剂可为水性或醇性，优选乙醇溶液。溶剂可为水本身，或使用水与乙醇的混合物。乙醇与水的相对比例并没有限制，但体积百分比最高为70％，更特别体积百分比高达为60％，并最优选体积百分比高达30％。其余体积为水。分开或共同含有1、2和3的溶液或悬浮液可使用合适酸调至pH为2至7，优选2至5。可使用选自无机酸或有机酸的酸调节pH。合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别合适的有机酸的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸，等等。优选的无机酸为盐酸与硫酸。也可使用已与一种活性物质形成酸加成盐的酸。有机酸中，优选抗坏血酸、富马酸和柠檬酸。若需要，可选使用上述酸的混合物，特别当这些酸除了其酸性外还具有其它性质时，例如作为调味剂、抗氧化剂或配位剂时，如，例如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，特别优选使用盐酸来调节pH。
根据本发明，本制剂中不必添加乙二胺四乙酸(EDTA)或其一种其已知盐，乙二胺四乙酸钠，作为稳定剂或配位剂。其它实施方案可包含此化合物或这些化合物。在优选的实施方案中，基于乙二胺四乙酸钠的含量低于100毫克/100毫升，优选低于50毫克/100毫升，更优选低于20毫克/100毫升。通常优选乙二胺四乙酸钠的含量为0-10毫克/100毫升的吸入性溶液。
可添加助溶剂和/或其它赋形剂至本发明不含推进剂的吸入性溶液中。优选助溶剂为包含羟基或其它极性基团的那些，例如醇类-特别是异丙醇，二醇类-特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚醚、甘油、聚氧乙烯醇类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。本文中，赋形剂与添加剂代表任何生理上可接受的物质，其不为活性物质，但可与活性物质或多种活性物质在生理上合适的溶剂中配制，以改善活性物质制剂的性质。优选地，这些物质没有药理作用或在所需疗效方面没有显著或至少没有不期望的药理作用。赋形剂和添加剂包括例如表面活性剂，如大豆卵磷脂、油酸、脱水山梨糖醇酯，如聚山梨醇酯、聚乙烯吡咯烷酮、其它可保证或延长最终药物制剂保存期限的稳定剂、配位剂、抗氧化剂和/或防腐剂，及调味剂、维生素和/或现有技术已知的其它添加剂。添加剂还包括生理上可接受的盐，如氯化钠，作为等张性剂。
优选赋形剂包括抗氧化剂，如，例如抗坏血酸(只要没有已经用来调节pH)、维生素A、维生素E、生育酚和存在于人体内的类似的维生素与维生素原。
防腐剂可用于防止制剂被病原体污染。合适防腐剂为那些现有技术已知的，特别是氯化鲸蜡基吡啶鎓、氯化苯甲烃铵或苯甲酸或苯甲酸盐，如苯甲酸钠，其浓度是现有技术已知的。上述防腐剂的浓度优选高达50毫克/100毫升，更优选5-20毫克/100毫升。
优选制剂中除了溶剂水和活性物质1、2和3的组合外，仅含有氯化苯甲烃铵和乙二酸四乙酸钠。另一优选实施方案中不含乙二酸四乙酸钠。
为施用根据本发明不含推进剂的吸入性溶液，特别使用这样的吸入器，其可使治疗所需剂量的少量液体制剂在几秒钟内即雾化生成适合治疗性吸入的气雾剂。在本发明范围内，优选这样的雾化器，其优选可在每次喷雾动作时，使低于100微升(优选低于50微升，特别优选10至30微升)的活性物质溶液的量雾化形成平均粒径小于20微米(优选小于10微米)的气雾剂，使得气雾剂中可吸入的部分相当于治疗有效量。
这种不使用抛射剂传送计量剂量的液体药物组合物供吸入用的装置记载于例如国际专利申请WO 91/14468与WO 97/12687中(特别参见图6a与6b)。其中所说明的雾化器(装置)的名称已知为Respimat。
此雾化器(Respimat)方便用于生产本发明含有活性物质1、2和3组合的吸入性气雾剂。由于其为圆柱状且手持尺寸为长度小于9-15厘米和宽度为2-4厘米，因此，此装置可由患者随时携带。雾化器可将特定体积的药物制剂在高压下经由小的喷嘴进行喷洒，以产生可吸入的气雾剂。
优选的喷雾器主要由上壳身部分(Gehuseoberteil)、泵箱(Pumpengehuse)、喷嘴、上锁机关(Sperrspannwerk)、弹簧箱(Federgehuse)、弹簧和储存槽(Vorratsbehlter)组成，其特征在于-泵箱，固定在上壳身部分中，其中一端包含带有喷嘴或喷嘴排列的喷嘴体，-附有阀体的中空栓塞(Hohlkolbe)，-可固定该中空栓塞且位于上壳身部分中的动力开关凸缘(Abtriebs flansch)，-位于上壳身部分中的上锁机关，-内含弹簧的弹簧箱，其利用旋转台架可旋转地位于上壳身部分上，-装在弹簧箱轴向上的下壳身部分。
附有阀体的中空栓塞相当于WO 97/12687所公开的装置。其部分突出伸入泵箱的圆柱体中，可在圆柱体内沿轴向移动。可特别参见图1至4(尤其图3)及相关的说明书部分。当启动弹簧那一刻，附有阀体的中空栓塞可在其最高压力下对液体(即测定量的活性物质溶液)施加5至60Mpa(约50至600巴)的压力，优选为10至60Mpa(约100至600巴)。每次喷出的体积优选为10至50微升，特别优选10至20微升的体积，最特别优选15微升的体积。
阀体优选装在中空栓塞的端部，面对喷嘴体。
喷嘴体中的喷嘴优选显微结构化，也即采用显微技术制成。显微结构化的阀体公开在例如WO-94/07607中；其公开内容已引用在本文中，特别是其中公开的图1及其说明。
喷嘴体包括例如两片玻璃和/或硅片紧密结合形成，其中至少一片具有一个或多个显微结构化的通道，其可连接喷嘴入口端与喷嘴出口端。在喷嘴出口端上，至少有一个深2-10微米，宽5-15微米的圆形或非圆形开口，优选深度为4.5-6.5微米，而长度为7-9微米。
在许多喷嘴开口(优选两个)的情况下，喷嘴体中的喷嘴喷出方向可互相平行延伸出去或可沿着喷嘴开口方向相互倾斜。在出口末端具有至少两个喷嘴开口的喷嘴体中，喷出方向的相互角度为20至160°，优选60至150°，最优选80至100°。喷嘴开口优选以间隔10至200微米，更优选间隔10至100微米，最优选间隔30至70微米进行排列。最优选间隔50微米。因此喷出方向将会在喷嘴开口附近。
撞击到喷嘴体的液态药物制剂的进入压力为高达600巴，优选200至300巴，因此通过喷嘴开口气雾化为可吸入的气雾剂。优选气雾剂的粒径或液滴尺寸为高达20微米，优选3至10微米。
上锁机关包含弹簧，优选圆柱形螺旋压缩弹簧，作为机械能的来源。当上锁组件的位置决定启动组件的动作时，该弹簧即作用在动力开关凸缘上。通过向上和向下的关闭动作，可准确限制动力开关的凸缘的移动。优选利用动力齿轮装置，例如螺丝状推进式齿轮，在上壳身与下壳身中的弹簧箱以相反方向旋转时，所产生的外转矩即使得弹簧偏斜。在这种情况下，上壳身部分与动力开关的凸缘具有单一或多重V-型齿轮。
与上锁表面啮合的上锁组件环形排列在动力开关凸缘周围。其是由例如具有可以放射状弹性变形的一圈塑胶或金属环组成。该环排列在气雾器轴向的垂直平面。当弹簧偏斜后，上锁组件的上锁表面移动至动力开关凸缘路径中，阻止弹簧放松。上锁组件利用按钮启动。启动的按钮连接或偶合到上锁组件。为了启动上锁机关，启动按钮平行移动到环形平面，优选进入气雾器中；此举导致可变形的环片在环形平面中变形。有关此上锁机关的详细结构描述在WO 97/20590中。
下壳身部分沿着弹簧箱轴向推进并盖住主架构、轴承及液体的储存容器。
当气雾器启动时，上壳身部分即相对应下壳身部分旋转，下壳身部分连带旋转弹簧箱。弹簧因此而压缩，且经由螺旋状推进式齿轮偏斜，上锁机关即自动啮合。旋转角度优选为360度的整除部分，例如180度。当弹簧偏斜的同时，上壳身中的动力开关部分沿着指定距离移动，中空栓塞被吸进泵箱的圆柱体中，结果使得一些液体被吸出储存槽外，进入位于喷嘴前的高压室中。
若需要，可将许多含有要气雾化的液体的可交换储存槽先后推进到喷雾器中，顺序使用。储存槽含有本发明的水性气雾制剂。
气雾化过程是由轻压启动按钮开始。因此，上锁机关打开通往动力开关组件的途径。偏斜的弹簧推动栓塞进入泵箱的圆柱体内。液体即以气雾化形式从喷嘴喷出。
其它结构性细节公开在PCT申请WO 97/12683和WO 97/20590中，其公开内容已引入本文中。
喷雾器(雾化器)的元件由适合此功能的材料制成。喷雾器的壳身以及其操作上可能允许使用的其它零件优选由塑胶制成，例如注塑形成的材料。治疗用时，则使用生理上安全的材料。
本专利申请附上的图2a/b与WO 97/12687中的图6a/b相同，其描述的雾化器(Respimat)可方便地吸入根据本发明的水性气雾剂。
图2a表示弹簧偏斜时的喷雾器纵切面图，而图2b表示弹簧放松时的喷雾器纵切面图。
上壳身部分(51)含有泵箱(52)，其一端固定在气雾器喷嘴的固定器(53)上。固定器中为喷嘴体(54)与滤网(55)。中空栓塞(57)固定在上锁机关的动力开关凸缘(56)中，部分突出伸入泵箱的圆柱体内。中空栓塞的末端带有阀体(58)。中空栓塞利用封盖(59)密封。当弹簧放松时，动力开关凸缘即贴近上壳身内的停止开关(60)。当弹簧偏斜时，动力开关凸缘即贴近动力开关凸缘上的停止开关(61)。当弹簧偏斜后，上锁组件(62)在上壳身部分中的停止开关(61)与支持器(63)之间移动。启动按钮(64)连接上锁组件。上壳身部分末端为接口器(65)，且利用可加盖在上面的保护盖(66)密封。
含有压缩弹簧(68)的弹簧箱(67)是利用有弹簧盖的手把(69)和旋转轴承旋转地安装在上壳身上。下壳身(70)推向弹簧箱。弹簧箱中为含有可气雾化的液体(72)的可交换储存槽(71)。储存槽利用塞子(73)密封，中空栓塞通过该塞子伸入储存槽中，使其一端浸入液体中(供应活性物质溶液)。
机械计数器的转轴(74)固定在弹簧箱的外壳中。面向上壳身部分的转轴末端为驱动小齿轮(75)。滑动板(76)位于转轴上。
上述气雾器适合使根据本发明气雾制剂雾化为适合吸入的气雾剂。
若根据本发明制剂使用上述方法(Respimat)雾化时，操作吸入器(启动喷雾)的所有次数中，至少97％(优选为至少98％)的传送量应相当于指定剂量，其误差最大该量的25％，优选20％。每次启动时，所传送的指定量优选为5至30毫克制剂，特别优选5至20毫克制剂。
然而，根据本发明制剂也可利用不同于上述的吸入器进行雾化，例如喷射流吸入器。
因此，本发明另一方面涉及一种如上述不含推进剂的吸入性溶液或悬浮液形式的药物制剂，其与适合投与这些制剂的装置组合，优选与Respimat组合。优选地，本发明涉及不含推进剂的吸入性溶液或悬浮液，其特征在于，根据本发明活性物质1、2和3的组合与已知名称为Respimat的装置组合。此外，本发明涉及上述供吸入用的装置，优选为Respimat，其特征在于，其中包含根据本发明上述不含推进剂的吸入性溶液或悬浮液。
根据本发明不含推进剂的吸入性溶液或悬浮液除了上述设计以在Respimat中施用的溶液与悬浮液外，可呈浓缩液或现成可用的无菌吸入性溶液或悬浮液。现成可用的制剂可由浓缩液，例如添加等张性生理食盐水溶液制成。现成可用的无菌制剂可使用动力操作的固定式(Stand)或携带式雾化器给药，其可按照文丘里原理(Venturiprinzip)或其它原理，通过超音波或压缩空气产生可吸入的气雾剂。
因此，本发明另一方面涉及一种如上述不含推进剂的吸入性溶液或悬浮液(呈浓缩液或现成可用的无菌制剂)形式的药物组合物，与适合投与这些溶液的装置组合，其特征在于，该装置采用动力操作的独立式或携带式雾化器，其可按照文丘里原理(Venturiprinzip)或其它原理，通过超音波或压缩空气产生可吸入的气雾剂。
下列实施例用来更详细地说明本发明，但并未将本发明范围只限制在以下示例性的实施方案中。
制剂实施例A)吸入用粉末
1)
2)
3)
4)
5)
6)
B)含有推进剂气体的吸入性气雾剂1)悬浮液气雾剂
2)悬浮液气雾剂
3)悬浮液气雾剂
4)悬浮液气雾剂
5)悬浮液气雾剂
权利要求
1.吸入用药物组合物，其特征在于，它们含有至少一种式1的抗胆碱能药， 其中X-代表具有单个负电荷的阴离子，优选是选自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐的阴离子，至少一种皮质类固醇(2)以及至少一种倍他米美类药物(3)，任选以其对映体、对映体混合物形式或者以其消旋体形式，任选以其溶剂合物或水合物形式任选与生理上可接受的赋形剂一起。
2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于活性物质1、2和3共同存在于单一制剂中或含在两种或三种分开的制剂中。
3.根据权利要求1或2之一的药物组合物，其特征在于1选自盐，该盐中X-表示带负电荷的阴离子，选自氯化物、溴化物、4-甲苯磺酸盐和甲磺酸盐，优选溴化物。
4.根据权利要求1-3之一的药物组合物，其特征在于2选自9-去氟肤轻松、丙酸倍氯米松、去炎松、布地奈德、氟地松、莫美达松、环索奈德、罗氟奈德、GW215864、KSR 592、ST-126和地塞米松。
5.根据权利要求4的药物组合物，其特征在于2选自9-去氟肤轻松、丙酸倍氯米松、去炎松、布地奈德、氟地松、莫美达松、环索奈德和地塞米松。
6.根据权利要求1-5之一的药物组合物，其特征在于3选自班布特罗、双甲苯喘定、脲喘宁、双氯醇胺、酚丙喘宁、福莫特罗、海索那林、三丁喘宁、吡丁醇、异丙喹喘宁、瑞普特罗、沙美特罗、磺丁喘宁、叔丁喘宁、叔丁氯喘通、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基)乙醇和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇。
7.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于3选自福莫特罗、沙美特罗、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇和1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇。
8.根据权利要求1-7之一的药物组合物，其特征在于1’和2的重量比范围为1∶250-250∶1，优选1∶150-150∶1。
9.根据权利要求1-8之一的药物组合物，其特征在于1与3的重量比范围为1∶300-30∶1，优选1∶230-20∶1。
10.根据权利要求1-9之一的药物组合物，其特征在于单次施用活性物质组合1、2和3的剂量为1-10000微克，优选10-2000微克。
11.根据权利要求1-10之一的药物组合物，其特征在于，它以适合吸入的制剂形式存在。
12.根据权利要求11的药物组合物，其特征在于该药物组合物的制剂形式选自吸入用粉末、含有推进剂的定量气雾剂和不含推进剂气体的吸入用溶液或悬浮液。
13.根据权利要求12的药物组合物，其特征在于该药物组合物为吸入用粉末，含有1、2和3与合适的生理上可接受的赋形剂的混合物，赋形剂选自单糖、二糖、寡糖与多糖、多元醇、盐类或这些赋形剂的混合物。
14.根据权利要求13的吸入用粉末，其特征在于赋形剂的最大平均粒径高达250微米，优选10至150微米。
15.胶囊，其特征在于它们含有权利要求13或14的吸入用粉末。
16.根据权利要求12的药物组合物，其特征在于该药物组合物为吸入用粉末，其只含有作为其成分的活性物质1、2和3。
17.根据权利要求12的药物组合物，其特征在于该药物组合物为含有推进剂的吸入用气雾剂，该气雾剂含有溶解或分散型的1、2和3。
18.根据权利要求17的含有推进剂的吸入用气雾剂，其特征在于该气雾剂含有的推进剂气体为烃类，如正丙烷、正丁烷或异丁烷，或者卤代烃类，如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氯代和/或氟代衍生物。
19.根据权利要求18的含有推进剂的吸入用气雾剂，其特征在于，推进剂气体为TG134a、TG227或其混合物。
20.根据权利要求17、18或19的含有推进剂的吸入用气雾剂，其特征在于，该气雾剂任选包含一种或多种其它成分，选自助溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂和pH调节剂。
21.根据权利要求17-20之一的含有推进剂的吸入用气雾剂，其特征在于，该气雾剂包含高达5重量％的活性物质1、2和/或3。
22.根据权利要求15的胶囊在吸入器中的应用，优选在Handihaler中的应用。
23.根据权利要求1-21之一的组合物在制备用于治疗炎性和/或阻塞性呼吸道疾病的药物中的用途。
24.根据权利要求23的组合物在制备用于治疗哮喘或COPD的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及基于新颖抗胆碱能药、皮质类固醇和倍他米美类药物的新颖药物组合物、其制备方法以及在治疗呼吸系统疾病中的用途。
文档编号A61K31/56GK1688308SQ03823798
公开日2005年10月26日 申请日期2003年7月25日 优先权日2002年8月17日
发明者米歇尔·佩雷特, 克里斯托弗·J·M·米德, 迈克尔·P·皮珀 申请人:贝林格尔英格海姆法玛两合公司