具有多晶型控制的亚微米粒度颗粒的制备和新多晶型伊曲康唑的制作方法

专利名称：具有多晶型控制的亚微米粒度颗粒的制备和新多晶型伊曲康唑的制作方法
相关申请的交叉引用本申请要求共同悬而未决的2002年9月17日申请的美国专利申请10/246,802以及2002年8月5日申请的10/213,352的权益，此两个申请为2001年10月19日申请的No.10/035,821的部分继续申请，后者是2001年9月17日申请的No.09/953,979的继续申请，No.09/953,979是2001年6月5日申请的No.09/874,637的继续申请，后者要求了2000年12月22日申请的临时申请60/258,160为优先权，此处将上述各申请引入作为参考并作为本申请的一部分。
背景技术：
越来越多在水溶液中溶解性不好或者不溶的药物被配制成制剂。这些药物产生了通过可注射形式诸如肠胃外给药施用药物所带来的问题。对于不溶于水的药物，将其配制成小于3微米直径颗粒的稳定悬浮液会具有显著的益处。粒度的精确控制对本制剂的安全和有效使用是重要的。为了安全地通过毛细血管而不导致栓塞颗粒直径必须小于7微米(Allen等等，1987；Davis和Taube，1978；Schroeder等，1978；Yokel等，1981)。
美国专利2,745,785公开了一种给予不溶解药物的方法。此专利公开了制备适于肠胃外给药的青霉素G晶体的方法。该方法包括通过加水减少青霉素G的溶解性从而使青霉素G从甲酰胺溶液中再结晶的步骤。该′785专利进一步提供了可以用诸如卵磷脂等润湿剂，或者乳化剂，表面活性和消泡剂，或者山梨聚糖不完全高级脂肪酸酯或者它的聚氧化烯烃衍生物，或者它的芳烃基聚醚醇或者盐包被的青霉素G颗粒。该′785专利进一步公开了在压力下用喷气将青霉素G微粒化来形成大约5到20微米晶体的方法。
美国专利5,118,528公开了另一方法，该专利公开了制备纳米颗粒的方法。该方法包括如下步骤(1)在溶剂或者溶剂混合物里制备物质的液相，可向其中加入一种或多种表面活性剂；(2)制备非溶剂或者非溶剂混合物的第二液相，该非溶剂可与该物质的溶剂或者溶剂混合物混合；(3)通过搅拌将(1)和(2)的溶液加到一起；和(4)去除不需要的溶剂以产生纳米颗粒胶体悬浮液。该′528专利公开了无需供应能量产生小于500纳米物质颗粒的方法。特别地，该′528专利表明不需使用诸如超声波仪和匀浆器等高能率设备。
美国专利4,826,689公开了从水不溶性药物或者其它有机化合物制造均一粒度颗粒的方法。首先，合适的固体有机化合物被溶于有机溶剂中，并且用非溶剂稀释该溶液。然后，注入含水的沉淀液体，沉淀基本上均一平均直径的非聚合颗粒。然后将该颗粒与有机溶剂隔开。根据有机化合物和目的粒度，根据本发明可改变温度，非溶剂与有机溶剂的比值，注入速度，搅拌速度，和体积等参数。该′689专利公开的该方法产生热力学不稳定的亚稳状态的药物，其最后转变成更稳定的结晶状态。该′689公开了收集自由能位于起始药物溶液和稳定结晶形态之间的亚稳状态的药物。该′689专利公开了利用结晶抑制剂(例如聚丙稀吡咯烷酮)和表面活性剂(例如，聚氧化乙烯-氧化丙烯的共聚物)以使沉淀充足稳定而能够通过离心，膜滤法或者反渗透分离。
美国专利5,091,188；5,091,187和4,725,442公开了(a)用天然或者合成的磷脂包被小的药物颗粒或者(b)用合适的亲脂性载体溶解药物并且形成用天然或者半合成的磷脂稳定的乳化液。这些制剂的一个缺点是悬浮物中的特定药物由于被称为″Oswald成熟″的溶解和再沉淀现象趋于超时生长。
美国专利5,145,684公开了另一种不溶性药物肠胃外给药的方法。该684专利公开了在表面改性剂存在的情况下湿磨不溶解的药物以产生具有小于400nm平均有效粒度的药物颗粒。该684专利公开了表面改性剂以足够量吸附在药物颗粒的表面上以防止结成大的颗粒块。
美国专利5,922,355公开了另一种不溶性药物肠胃外给药的方法。该355专利公开了使用表面改性剂和磷脂组合继之以使用诸如超声处理，均质化作用，研磨，微流化，沉淀或者重结晶等技术减小粒度而获得亚微米细粒粒度的颗粒。
美国专利5,780,062公开了通过以下步骤制备不溶解药物小颗粒的方法(1)用水-可混合的第一溶剂溶解该药物，(2)用其中药物基本上不溶解的含水第二溶剂制备多聚物和两性分子的第二溶液，其中形成聚合物/两性分子复合物，和(3)混合第一步和第二步得到的溶液和以沉淀药物和多聚物/两性分子复合物的聚合体。
美国专利5,858,410公开了适合于肠胃外给药的纳米悬浮液。该′410专利公开了用活塞-开口匀浆器将至少一种固体治疗活性化合物通过高压均质化作用分散在溶剂中以形成通过光子相关光谱学(PCS)测定，具有40nm到100nm平均直径的颗粒，(通过Coulter计数器测定数量分布)所有颗粒中没有事先溶解而大于5um颗粒的比例少于0.1％，其中活性化合物在室温下是固体并且是不溶解的，在水，水相介质和/或有机溶剂中仅仅是微溶或者中度溶解的。在′410专利的实施例中公开了在均质化作用前进行喷射研磨。
美国专利4,997,454公开了从固体化合物制造均一粒度颗粒的方法。该专利454方法的步骤包括将固体化合物溶解在合适溶剂中，然后注入沉淀液，由此沉淀基本上均一平均直径的非聚合颗粒。然后将该颗粒与溶剂分离。
一种方法目的是制备包被蛋白质的悬浮颗粒。Desai等人拥有的美国专利5,916,596公开了对其中具有药理学活化剂分散的有机相和含有生物相容多聚物的含水介质的混合物进行高度剪流。在大约3,000到30,000psi的压力下用高压匀浆器对混合物进行剪流。该′596专利规定该混合物必须基本上不含有表面活性剂，因为表面活性剂与蛋白质的混用会导致贮藏期间体积增加的、大的针状结晶颗粒的形成。见17-18栏，实施例4。实施例2公开了可超声处理乳化原油来产生350-420纳米的纳米颗粒。
等人Soon-Shiong拥有的美国专利5,560,933公开了包被水不溶性药物形成聚合物壳以进行体内递送。该方法公开了对含有多聚物-含水介质和其中分散有基本上水不溶性药物的分散剂的混合物进行超声处理。在这些参考中，超声处理被用来驱动形成多聚物的二硫键，使它们交联以产生围绕药物的聚合物壳。进行超声处理一段时间以形成二硫键。
在美国专利5,665,383中，Grinstaff等公开了将超声应用于单一的相，即水性介质，以封装在聚合物壳内进行体内释放的免疫激活药剂。超声促使封装剂通过二硫键交联以形成壳体。
另一个制备水不溶性药物进行体内递送的方法集中于减小释放药物颗粒的粒度。在美国专利6,228,399；6,086,376；5,922,355；和5,660,858等系列专利中，Parikh等公开了可用超声处理来制备水不溶性化合物的微粒。在这些专利中，美国专利5,922,355公开了利用超声处理制备较小颗粒的改进方法。该改进包括在单一相含水体系中将活性药物试剂与磷脂和表面活性剂混合以及向系统施加能量以产生较小颗粒。
Haynes拥有的美国专利5,091,188也公开了减小药理学活性水不溶解药物的粒度以及用脂类包被颗粒以赋予固体形态。该′188专利目的是提供具有大约0.05到大约10微米直径的药物固体颗粒水悬剂的药用组合物。附着到颗粒表面的脂类涂层有助于它们形成固态形式。通过将该药物加到水中然后减小水悬剂中粒度从而产生组合物。此参考文献的实施例6公开了因不具有溶解晶体药物的能力而选择的药用油的应用。参见第16栏，第8-12行。
另一个制备药剂微粒的方法致力于研究反相原理的应用。Mathiowitz等人拥有的美国专利6,235,224B1和6,143,211，公开了通过利用反相现象来沉淀微囊密封的微粒。该方法包括将多聚物和药物与溶剂混合。将此混合物引入有效量的可混合非溶剂，由此引起微囊密封产物的自发形成。
用于制备纳米颗粒药剂悬浮液的另一种技术是通过改变pH值进行微量沉淀。参见例如美国专利5,665,331和5,662,883。此技术涉及在含水基体中溶解药剂，然后进行中和来形成悬浮液。
在诸如Spenlenhauer等人拥有的美国专利5,766,635所公开的另一方法中，在有机溶剂中溶解聚(乙烯)氧化物和/或聚(丙烯)氧化物，将如此形成的有机溶液与水溶液混合以使纳米颗粒从溶液中沉淀析出，不使用表面活性剂微液化沉淀的溶液，以此制备纳米颗粒。
发明概述本发明涉及制备药用化合物亚微米尺寸颗粒的方法。该方法包括控制药用化合物多晶型形成的额外步骤以最终产生目的粒度范围和多晶型的亚微米尺寸颗粒。该方法可以分成两个大类。第一类涉及在制备纳米颗粒期间使用晶种技术通过向药用化合物施加能量来产生该化合物亚微米尺寸的颗粒。第二类涉及在沉淀过程使用晶种技术制备该化合物的亚微米尺寸颗粒。
本发明提供了制备药用化合物多晶型和控制粒度的亚微米颗粒的方法。该方法的步骤包括提供第一相的药用化合物；引入晶种化合物；使药用化合物相变为目的多晶型第二相；而其中颗粒的平均粒度小于7μm。术语“相”在这里是指该化合物的状态，包括气体，过冷液体，液体，半晶质，晶态，及其它本领域已知的相以及相的组合。相变包括化合物从例如过冷液体转变到晶态，具有第一多晶型的晶体材料转变到具有不同于第一多晶型的第二多晶型的晶体材料。术语“相”也用来表示诸如水相以及有机相等乳状液组分。
本发明进一步提供制备药用化合物亚微米尺寸颗粒的方法。本方法包括如下步骤(1)在第一种溶剂中溶解药用化合物以形成第一溶液，(2)沉淀药物化合物以形成预悬浮液，以及(3)向第一溶液或者预悬浮液中引入晶种。
本发明进一步提供了制备药用化合物亚微米尺寸颗粒的方法。本方法包括如下步骤(1)在第一溶剂中溶解药物化合物以形成第一溶液；(2)将第一溶液与第二溶剂混合沉淀药用化合物颗粒以形成预悬浮液，其中药用化合物在第一溶剂中的溶解度比第二溶剂中的大；(3)将晶种化合物播种到第一溶液或者第二溶剂或者预悬浮液中；(4)向预悬浮液加入能量；以及(5)其中颗粒具有小于500nm的平均粒度。
本发明进一步提供制备药用化合物亚微米尺寸颗粒的方法。本方法包括如下步骤(1)向第一种溶剂中加入足够量的药用化合物以产生过饱和溶液；(2)老化过饱和溶液到形成可检测的晶体以产生起晶混合物，以及(3)将起晶混合物与第二溶剂混合以沉淀药用化合物来形成预悬浮液，其中药用化合物在第一溶剂中比在第二溶剂中具有更大的溶解度。
本发明进一步提供了制备具有目的多晶型的药用化合物亚微米尺寸悬浮液的方法。本方法包括如下步骤(1)提供合适的药用化合物的载体；(2)在载体中分散药用化合物以产生预悬浮液；(3)施加能量到预悬浮液；以及(4)向预悬浮液中引入晶种以提供具有平均有效粒度小于500nm以及具有目的多晶型的药用化合物的颗粒。
本发明进一步提供了具有基本上如

图10b中所示X射线衍射图的伊曲康唑多晶型物，其特征为粉末X射线衍射的2-Θ峰值大约为7.3度，19.9度，21.9度，26.1度，和32.2度。伊曲康唑多晶型物另一特征为具有基本上与图16b所示一样的红外傅里叶变换(FTIR)光谱。伊曲康唑多晶型物进一步的特征为具有基本上与图11b所示无异的DSC分布。
图的简要说明图1是实施例1的无定形粒子在均质化作用前的显微照相；图2是实施例1的颗粒通过均质化作用退火后的显微照相；图3是实施例5中用聚乙二醇-660 12-羟基硬脂酸微沉淀的伊曲康唑在均质化作用前后的X射线衍射图；图4是实施例6中的酰胺咪嗪晶体在均质化作用前的显微照相；图5是酰胺咪嗪微颗粒在均质化作用(Avestin C-50)之后的显微照相；图6是实施例9-12使用的氢化泼尼松微量沉淀方法的示意图；图7是氢化泼尼松悬浮液在均质化作用前的显微照相(Hoffman变换相衬，1250×放大率)；图8是氢化泼尼松悬浮液在均质化作用之后的显微照相(Hoffman变换相衬，1250×放大率)；图9是(本发明实施例13)纳米悬浮物和商用脂肪乳浊液的粒度分布的比较；图10a是原材料伊曲康唑X射线粉末衍射图案。图10b是SMP-2-PRE的X射线粉末衍射图案(实施例16)；图11a是原材料伊曲康唑的DSC迹线(实施例16)。图11b是SMP-2-PRE的DSC迹线(实施例16)；图12是说明在加热到160℃以上较少稳定多晶型溶解，冷却时的重结晶事件，和再加热到180℃时更多多晶型随后溶解的SMP-2-PRE的DSC迹线(实施例16)；图13是SMP-2-PRE样品在均质化作用之后的DSC迹线。实线＝用原材料伊曲康唑接晶种的样品。虚线＝未加晶种的样品。为了透明实线已经进行1W/g移位(实施例16)；图14是说明在沉淀期间播种效应的DSC迹线。虚线＝未加晶种的样品，实线＝用原材料伊曲康唑接晶种的样品。为了透明未加晶种的迹线(虚线)已经进行1.5W/g移位(实施例17)。
图15是说明通过老化播种药物浓缩物效应的DSC迹线。顶部的X射线衍射图案是从新鲜药物浓缩物制备的晶体的，相应于稳定的多晶型物(见图10a)。底部图案是从老化(已播种)的药物浓缩物制备的晶体的，相应于亚稳定的多晶型物(见图10b)。为了清楚顶部图案已经向上移位(实施例18)；图16a是原材料伊曲康唑的FTIR光谱，而图16b是SMP-2-PRE的FTIR光谱(实施例16)；图17a说明伊曲康唑具有两个吸热线显示有两个多晶型物存在的DSC迹线(实施例22)；以及图17b说明伊曲康唑在播种之后以及用研钵和研杵研磨后的DSC迹线(实施例22)。
发明的详细说明对本领域的技术人员来说显而易见可以对此处叙述的当前优选实施方案进行各种改变和修饰。可以不背离本发明的精神和范围和不减少期望的优点进行这些改变和修饰。因此这些改变和修饰意预包括在所附的权利要求中。
本发明涉及制备药用化合物亚微米细粒粒度颗粒的方法。该方法包括控制药用化合物晶体结构以最终产生目的粒度范围和目的晶体结构亚微米细粒粒度颗粒的额外步骤或者多个步骤。额外步骤可与任何制备纳米颗粒的方法相结合使用，包括应用机械能减少粒度来制备纳米颗粒的方法和通过沉淀技术制备纳米颗粒的方法。
药用化合物优选不溶于或者微溶于水中。术语″不溶于水″意思是化合物在水中的溶解度少于10mg/mL，优选地在水中少于1mg/mL。术语“药物化合物”意思是药学活性化合物和药用的赋形剂。药学活性化合物可以选自诸如而不限于抗高血脂药，抗微生物药，例如磺胺嘧啶等抗细菌药物，伊曲康唑等抗真菌药物；非类固醇的抗炎药物，例如消炎痛；抗高胆固醇药剂，例如双-硫代丙烷；和类固醇化合物，例如地塞米松；免疫抑制剂，例如环孢菌素A，泰克利玛，和麦考酚酸酯。
形成纳米颗粒的能量添加技术通常，使用能量添加技术制备纳米颗粒的方法包括在大量形成合适的载体诸如水或者含有在下面所提出的含有一种或多种赋形剂的含水溶液，或者其它液体中加入有时称为药物的药用化合物的步骤，以形成药物的预悬浮液，其中药用化合物不溶解，向预悬浮液加入能量以形成药物颗粒的后悬浮液，药物颗粒具有的平均有效粒度小于大约500nm，更优选地小于大约400nm，更优选地小于大约300nm或者从大约50nm到大约500纳米或者任何范围或者这些范围的组合或亚组合。可以使用诸如动态光散射法(例如在上述范围内的光相关谱学，激光衍射，小俯冲角的激光散射(LALLS)，中等角激光散射(MALLS)，光遮蔽方法(例如Coulter方法)，流变学，或者显微镜学(光或者电子))等本领域已知技术进行粒度的测定。
药物化合物具有优选的多晶型而在晶种引入步骤之后一部分药物颗粒将成为目的的多晶型。目的多晶型可以是与大多数药物相同或者不同。在本发明优选的形式中，大于50％的后悬浮液的颗粒是目的多晶型，更优选地，大于70％，更优选地，大于90％。
加入能量的步骤包括机械研磨技术诸如球磨研磨，珍珠碾磨，锤碎，液力磨矿机或者诸如美国专利5,145,684公开的湿磨技术，此处引入作为参考并作为本申请的一部分。可以在研磨期间任何时间点进行下面详具体讨论的晶种引入步骤。
添加能量技术进一步包括使含有悬浮液的药物遭受包括气蚀，剪流或者冲击力等高剪切条件，这种条件的产生可以利用微流分散仪(microfluidizer)，活塞开口匀浆器或者逆流流式匀浆器，诸如公开于美国专利5,091,188中的那些，此处引入作为参考并作为本文的一部分。合适的活塞开口匀浆器是在市场上可买到的，诸如Avestin出售的产品名称为EMULSIFLEX的，和Spectronic仪器公司出售的弗氏压碎器(French Pressure Cells)。合适的微流分散仪(microfluidizers)获自Microfluidics公司。可以在使溶液受到高剪切状态的任何时候进行如下所述的晶种引入步骤，而最优选在能量添加步骤前进行。
还可以使用超声处理技术完成添加能量步骤。超声处理步骤的进行可以使用诸如Branson S-450A型号或者Cole-Parmer500/750瓦特型号等任何合适的超声处理装置。这些装置在工业中是公知的。通常该超声处理装置具有插入含有药物溶液中的超声处理角或者探头以向该溶液发射超声能量。本发明优选的超声处理装置操作频率为从大约1kHz到大约90kHz，更优选地从大约20kHz到大约40kHz，或者其中任何范围或者范围组合。探头大小可以改变，优选地为1/2英寸或者1/4英寸等等。此外在超声处理期间冷却溶液到室温以下温度可能是比较理想的。可以在使溶液受到高剪切状况的任何时间进行如下所述的晶种引入步骤，非常优选地在能量添加步骤前。
沉淀法制备亚微米粒度的颗粒任何本领域已知的制备亚微米粒度颗粒的沉淀法可与本发明的晶种引入步骤组合使用。以下是沉淀法实施例的描述。实施例是为了举例说明，而不是限制本发明的范围。
微量沉淀法一个实例为公开于美国专利5,780,062的微量沉淀法，此处引入作为参考并且作为本文的一部分。′062专利公开了有机化合物沉淀过程，包括(i)用水可混合的第一溶剂溶解有机化合物；(ii)在含水的第二溶剂中制备多聚物和两性分子溶液，有机化合物在第二溶剂中基本上是不溶解的，其中形成多聚物/两性分子复合物；以及(iii)混合步骤(i)和(ii)的溶液以沉淀有机化合物和多聚物/两性分子复合物聚合体。可以在这些步骤的任何时间进行在下面具体讨论的多晶型控制步骤。在本发明优选的形式中，在混合溶液(iii)的时候进行多晶型控制步骤。
公开于共同提交以及同时批准的美国专利09/874,499；09/874,799；09/874,637；以及10/021,692中的另一个合适的沉淀过程实施例，此处引入作为参考并作为本文的部分。公开的方法包括如下步骤(1)在水溶性的第一有机溶剂中溶解有机化合物以产生第一溶液；(2)将第一溶液与第二溶剂或者水混合来沉淀有机化合物以产生预悬浮液；以及(3)以高切剪混合或者以加热形式向预悬浮液添加能量，以形成具有目的粒度范围的稳定形态有机化合物。可以向第一有机溶剂或者第二水溶液中添加一或多种任选的表面改性剂。可在任何步骤期间进行在下面详细地讨论的多晶型控制步骤。
乳液沉淀法共同悬而未决和共同转让的美国专利申请09/964,273中公开了一种合适的乳状沉淀技术，其引入此处作为参考并且作为本文的一部分。在这个方法中，该方法包括如下步骤(1)形成具有有机相以及水相的多相系统，其中有机相具有药学上有效的化合物；以及(2)对系统进行超声处理蒸发一部分有机相以沉淀水相中具有平均有效粒度小于大约2μm的化合物。形成多相系统的步骤包括(1)将水不溶性溶剂与药学上有效的化合物混合以产生有机溶液，(2)制备含有一种或多种表面活性化合物的含水的溶液，以及(3)将有机溶液与水溶液混合以形成多相系统。可以使用包括活塞开口匀浆器，胶体磨碎机，高速搅拌设备，挤出设备，手工搅动或者振荡设备，微量液流仪，或者其它设备或者技术形成高剪切状况以混合有机相和水相的步骤。乳化原油具有在水中粒度大约小于1μm直径的油雾雾珠。超声处理乳化原油以产生微乳状液并且最后产生亚微米粒度的颗粒悬浮液。
可以在任何步骤的过程中进行在下面具体讨论的多晶型控制步骤。可以在超声处理系统之前或者之后实施多晶型控制步骤。在本发明非常优选的形式中，在超声处理期间进行多晶型控制步骤。
另一种制备亚微米粒度的颗粒的方法公开于共同悬而未决和共同转让的美国专利申请10/183,035,此处引入作为参考并作为本文的一部分。该方法包括如下步骤(1)形成具有有机相和水相的多相系统粗悬浮液，其中有机相具有药用化合物；(2)对粗悬浮液提供能量以形成微分散体；(3)冷冻微分散体；以及(4)冻干微分散体以获得药用化合物的亚微米细粒粒度颗粒。形成多相系统的步骤包括(1)混合水不溶性溶剂与药学上有效的化合物以产生有机溶液；(2)制备含有一种或多种表面活性化合物的基于含水的溶液；以及(3)将有机溶液与水溶液混合以形成多相系统。混合有机相和水相的步骤包括使用活塞开口匀浆器，胶体磨碎机，高速搅拌设备，挤出设备，手工搅动或者振荡设备，微量液流仪，或者其它设备或提供高剪切状况的技术。
可以在任何步骤期间进行在下面具体讨论的多晶型控制步骤。在本发明最优选的形式中，在形成多相系统步骤的混合步骤(3)进行多晶型控制步骤。
溶剂抗溶剂沉淀法合适的溶剂抗溶剂沉淀技术公开于美国专利5,118,528和5,100,591，此处引入作为参考并作为本文的一部分。该方法包括如下步骤(1)在溶剂或者溶剂混合物里制备生物活性物质的液相，其中可加入一或多种表面活性剂；(2)制备非溶剂或非溶剂混合物的第二液相，该非溶剂可与该生物活性物质的溶剂或者溶剂混合物混合；(3)通过搅拌将(1)和(2)的溶液加到一起；和(4)去除不需要的溶剂以产生纳米颗粒胶体悬浮液。该′528专利公开了无需供应能量产生小于500nm物质颗粒的方法。
可以在任何步骤进行在下面具体讨论的多晶型控制步骤。在本发明最优选的形式中，在步骤(3)把溶液(1)和(2)加起来混合之前进行多晶型控制步骤。
反相沉淀美国专利6,235,224；6,143,211和美国专利申请6,235,224；6,143,211和美国专利申请2001/0042932中公开了一种合适的反相沉淀法，此处引入作为参考并作为本文的部分。反相是用来描述物理现象的术语，为将溶于连续相溶剂系统的多聚物反转到其中多聚物为连续相的固体大分子网格。诱导反相的一种方法是向连续相添加非溶剂。多聚物经受从单一相到不稳定的双相混合物的转变富含多聚物和缺少多聚物的组分。富聚合物相中的非溶剂胶束小滴用作成核点并且涂被聚合物。该′224专利公开了在一定条件下聚合物溶液的反相可以自发形成不连续的微粒，包括纳米颗粒。该′224专利公开了在溶剂中溶解或者分散多聚物。同时药用药剂溶解或者分散在溶剂中。为了使这个方法中晶种引入步骤是有效的，理想的是将药剂溶于溶剂中。多聚物，药剂和溶剂一起形成具有连续相的混合物，其中溶剂是连续相。然后向混合物加入到至少十倍过量的可混合的非溶剂以产生自发形成的具有平均粒度在10nm和10μm之间的微密封的药剂微粒。粒度受溶剂与非溶剂体积比，聚合物浓度，多聚物-溶剂溶液的粘度，多聚物的分子量，和溶剂-非溶剂对特性的影响。该方法去除了产生溶剂微滴，诸如形成乳状液的步骤。该方法也避免了搅动和/或剪切力。
可以在任何步骤期间进行在下面具体讨论的多晶型控制步骤。在本发明优选的形式中，在将非溶剂加到连续相之前或者其间进行多晶型控制步骤。
pH改变沉淀法pH改变沉淀技术的步骤通常包括在溶液中药物可溶的pH条件下溶解药物，继之以改变pH至其中药物不再可溶。pH可以是酸性的或者碱性的，取决于特定的药用化合物。然后中和溶液以形成药学活性化合物亚微米细粒粒度颗粒的预悬浮液。一种合适的pH改变沉淀过程公开于美国专利5,665,331，引入此处作为参考并作为本文的一部分。该方法的步骤包括在碱性溶液中溶解药用药剂连同晶体生长改性剂(CGM)，然后在合适的表面修饰表面活性剂或者药剂存在的情况下用酸中和溶液以形成该药用药剂的细小颗粒悬浮液。沉淀步骤后可进行悬浮液的渗滤净化步骤，然后将悬浮液浓度调整到目的水平。据报道通过光子相关谱学测量本方法产生Z-平均直径小于400nm的微晶颗粒。
可以在任何步骤期间进行在下面具体讨论的多晶型控制步骤。在本发明非常优选的形式中，在中和步骤之前或者期间进行多晶型控制步骤。
其它pH改变沉淀法的实施例公开于美国专利5,716,642；5,662,883；5,560,932；和4,608,278，此处引入作为参考并作为本文的一部分。
注入沉淀法合适的注入沉淀技术公开于美国专利4,997,454和4,826,689，此处引入作为参考并作为本文的一部分。首先，将合适的固体化合物溶于合适的有机溶剂以形成溶剂混合物。然后，在大约-10℃和大约100℃之间向溶剂混合物灌输与有机溶剂可混的沉淀非溶剂，注入速度从每50ml体积大约每分钟0.01ml到大约每分钟1000ml，以产生均一平均直径基本上小于10μm的沉淀的非聚合体固体颗粒悬浮液。优选对灌输沉淀非溶剂的溶液进行搅动(例如，通过搅拌)。非溶剂可以含有表面活性剂以抵抗聚合稳定颗粒。然后将该颗粒与有机溶剂分离。本发明的温度参数、非溶剂与溶剂的比值、注入速度、搅拌速度和体积等参数可根据固体化合物和目的粒度进行变化。粒度与非溶剂和溶剂体积的比值成正比例而注入温度与注入速度和搅拌速度成反比。根据该化合物和目的悬浮载体的相对溶解度，沉淀非溶剂可以是含水的或者无水的。
可以在任何步骤期间进行在下面具体讨论的多晶型控制步骤。在本发明优选的形式中，在非溶剂注入之前或者期间进行多晶型控制步骤。
温度改变沉淀法温度改变沉淀法，也称为热-熔解技术，公开于Domb的美国专利5,188,454和4,826,689，此处引入作为参考并作为本文的一部分。在本发明的一个实施方案中，制备脂球体的步骤为(1)在溶解载体中融化或者溶解要给予的诸如药物等物质以形成要给予物质的液体；(2)在高于该物质或者载体熔解温度的温度，将磷脂与水介质一起添加到熔解物质或者载体中；(3)在超过载体熔解温度的温度混合该悬浮液直到获得同质细制备物；然后(4)快速地冷却制备物到室温或者室温以下。
只要施用的温度不超过该药物的熔点，可以在这些步骤中任何时候进行下面具体讨论的多晶型控制步骤。在本发明一个最优选的形式中，在冷却温热的药物悬浮液步骤之前或者期间进行多晶型控制步骤。
溶剂蒸发沉淀法溶剂蒸发沉淀技术公开于美国专利4,973,465，此处引入作为参考并作为本文的一部分。该′465专利公开了制备微晶的方法，包括如下步骤(1)准备溶于常见的有机溶剂或者溶剂组合的药用组合物和磷脂溶液，(2)蒸发溶剂或者(多种)溶剂和(3)强烈搅拌，通过在水溶液中该溶剂或者(多种)溶剂的蒸发获得悬浮膜。通过向溶液中添加能量进行足够量的蒸发来除去溶剂以沉淀该化合物。还可以通过诸如对溶液应用真空或者对该溶液吹氮气等其它已知的技术除去溶剂。可以在任何步骤期间进行在下面具体讨论的多晶型控制步骤。在本发明最优选的一个形式中，在蒸发步骤前进行多晶型控制步骤。
反应沉淀法反应沉淀法的步骤包括将药用化合物溶解到合适的溶剂中以形成溶液。加入化合物的量应该等于或低于该化合物在溶剂中的饱和点。通过与化学试剂反应或者通过诸如加热或者紫外线等加入能量进行修饰对该化合物进行修饰，使得修饰的化合物在溶剂中具有较低的溶解度并从溶液中沉淀出来。可以在其间任何步骤进行在下面详细地讨论的多晶型控制步骤。在本发明最优选的一个形式中，在沉淀步骤之前或者期间进行多晶型控制步骤。
压缩流体沉淀法通过压缩流体进行沉淀的合适技术公开于Johnston的WO97/14407中，此处引入作为参考并作为本文的一部分。该方法的步骤包括在溶剂中溶解水不溶性药物形成溶液。然后将溶液喷雾到可以是气体，液体或者临界流体的压缩流体中。将压缩流体添加到溶于溶剂中的溶解物溶液中，使得溶解物到达或者逼近过饱和状态，并且沉淀析出微粒。在这种情况下，压缩流体作为抗溶剂降低其中药物溶解的溶剂的内聚能密度。
另外，药物可以溶于压缩流体，然后喷雾到水相。压缩流体的迅速扩张减小了该液体的溶解能力，接着导致溶解物在水相中沉淀析出微粒。在这种情况下压缩流体作为溶剂。
为了稳定抵抗聚合的颗粒，此技术使用诸如表面活性剂等表面改剂。本技术制备的颗粒通常是500nm或者更小。
可以在其间任何步骤进行在下面详细地讨论的多晶型控制步骤。在本发明非常优选的形式中，在颗粒形成步骤之前或者期间进行多晶型控制步骤。
多晶型控制本发明主要是通过诸如如上所述的一种沉淀法，制备具有目的晶体结构的亚微米尺寸的颗粒。
术语“晶体结构“是指在晶格内分子的排列和/或结构。可以结晶成不同晶体结构的化合物被称为是多晶型。如下详细地阐明的用于给予药物的许多药物化合物和赋形剂，已知是多晶型的。既然同样药物的不同多晶型可能在溶解度，治疗活性，生物利用率，和悬浮稳定性方面显示差异，多晶型物的鉴定是药物制剂的重要步骤。同样地，同种赋形剂的不同多晶型物可能在溶解度，药物给予的相容性，化学稳定性和悬浮稳定性方面显示出差异。因此，为了确保产品纯度和批次-到-批次间的重复性，控制化合物的多晶型是重要的。
可以通过额外的晶种引入控制上述讨论方法中化合物的多晶型。晶种引入包括使用晶粒化合物或者添加能量以形成晶粒化合物。在本发明优选的形式中，晶种化合物是目的多晶型的药学活性化合物。另外，晶种化合物还可以是惰性杂质或者结构与目的多晶型相似的有机化合物。
晶种化合物可以沉淀自含有药物的任何上述方法的溶液。本方法的步骤包括在第一溶液中加入足够量的药学活性化合物以超过药学活性化合物的溶解度而产生过饱和溶液。该过饱和溶液是为了沉淀目的多晶型的药学活性化合物。对过饱和溶液的处理包括老化溶液一段时间直到形成结晶或者观察到晶体产生起晶混合物。溶液的处理也包括使溶液受到温度改变或者pH值改变。此外可以添加能量到过饱和溶液以使药学活性化合物以目的多晶型自溶液中沉淀析出。可以以包括如上所述能量添加步骤等各种方式添加能量。此外可以通过加热或者使预悬浮液接触电磁能，粒子束或者电子束源来增添能量。该电磁能包括使用激光束，动态电磁能，或者其它辐射源。此外可考虑利用超声，静电电场和静态磁场作为能量添加源。
在本发明优选的形式中，从老化过饱和溶液产生晶种晶体的方法包括如下步骤(i)向药物溶液添加大量药学活性化合物以产生过饱和溶液，(ii)老化过饱和溶液形成可检测的晶体，以产生起晶混合物；和(iii)沉淀起晶混合物以产生预悬浮液。预悬浮液可以如上所述作进一步处理，以准备目的多晶型和目的粒度范围的药学活性化合物的水悬浮液。
只要接触的液体含有药用化合物或者晶种材料，还可以通过向第一溶液或者预悬浮液添加能量进行晶种引入，以形成晶种化合物。可通过如上所述的相同方式向过饱和溶液增添能量。
因此，本发明提供了基本上不含非特定多晶型的目的多晶型药用化合物的组合物。本发明的方法可以有选择地应用以产生许多药用化合物的目的多晶型。
任选的表面活性的化合物和赋形剂可以向其中添加一或多种任选的表面活性化合物，诸如阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，非离子型表面活性剂或者生物学表面活性分子，从而制备药物溶液或者预悬浮液或者药物溶液和预悬浮液两者。合适的离子表面活性剂包括但是不局限于月桂酸钾盐，月桂基磺酸钠，十二烷基磺酸钠，烃基聚氧化乙烯硫酸盐，海藻酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠，磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油，磷脂酰基次黄嘌呤核苷，磷脂酸和它们的盐，甘油酯，羧甲基纤维素钠，胆酸及其它胆汁酸(例如胆酸，脱氧胆酸，甘氨胆酸，牛磺胆酸，甘氨脱氧胆酸)和它们的盐(例如脱氧胆酸盐钠，等等)。合适的阳离子表面活性剂包括但是不局限于季铵化合物，诸如苯扎氯铵，溴棕三甲铵，氯化十二烷基二甲基苯胺，酯酰肉碱盐酸盐，或者卤化烃基吡啶盐。磷脂可以作为离子表面活性剂使用。合适的磷脂包括，例如卵磷脂，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰肌醇，磷脂酰甘油，磷脂酸，溶血磷脂，卵或大豆磷脂或者它们的组合。磷脂可以是盐或者脱盐，氢化或者部分氢化的或者天然半合成或者合成的。
合适的非离子型表面活性剂包括聚氧化乙烯脂肪醇醚(Macrogol和Brij公司)，聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(Polysorbates公司)，聚氧乙烯脂肪酸酯(Myrj公司)，山梨聚糖酯(Span公司)，单硬脂酸甘油酯，聚乙二醇，聚丙二醇，鲸蜡醇，鲸蜡硬脂醇，硬脂醇，芳烃基聚醚醇，聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物(poloxomers公司)，旋胺，甲基纤维素，氧化纤维素，羟基丙基纤维素，羟基丙甲基纤维素，非结晶纤维素，包括淀粉和淀粉衍生物诸如羟乙基淀粉等多糖(HES公司)，聚乙烯醇，和聚乙烯吡咯烷酮。在本发明优选的形式中，非离子型表面活性剂是聚氧化乙烯和聚氧化丙烯共聚物，优选地为丙二醇和乙二醇的区段共聚物。这些多聚物以商品名称POLOXAMER出售，此外有时称为PLURONIC，由包括Spectrum Chemical和Ruger公司等在内的一些供应商出售。聚氧乙烯脂肪酸酯包括具有短烷基链的那些。这些表面活性剂的一个实施例是BASF Aktiengesellschaft公司生产的SOLUTOLHS15，聚乙烯-660-羟基硬脂酸脂。
表面活性生物分子包括诸如白蛋白，酪蛋白，肝素，水蛭素等分子或者其它合适的蛋白质。
同时可能需要的是向第二种溶液中添加诸如氢氧化钠，盐酸，Tris缓冲液或者柠檬酸盐，乙酸盐，乳酸盐，葡甲胺等pH值调节剂。第二个溶液应该具有在大约3到大约11范围的pH值。
已知是多晶型的赋形剂包括动物脂肪，极限糊精，阿巴斯甜，特丁-4-羟基大茴香醚，草酸钙，磷酸钙，纤维素，鹅脱氧胆酸，环糊精，脂肪酸，脂肪醇，甘油酯，甘油单硬脂酸脂，甘氨酸盐酸盐，氢化油菜油，乳糖，脂类，薄荷脑，硬脂酸镁，石蜡，蔗糖(蔗糖)，山梨糖醇，和栓剂基体。
已知多晶型的合适药学活性化合物包括但是不局限于，盐酸醋丁洛尔，盐酸醋克立定，二乙酰氨苯砜，阿西美辛，乙酰胺，乙酸胺酚，乙酰唑胺，乙酰苯磺酰环己脲，21-乙酸氧基孕烯醇酮，p-醋地高辛，DL-正-乙酰基泛内酯，乙酰水杨酸，乙酰基舒林唑，腺苷酸衍生物，盐酸解痉素，阿吗灵，尿囊素，二丙烯巴比妥，别孕烷-3p，20a-二醇，5-烯丙基-巴比妥酸衍生物，盐酸心得舒，安西奈德，盐酸氨氯吡脒，氨基酸类，对氨基苯酸，二硫酸氨丁卡霉素，氨基青霉烷酸衍生物，阿米哌隆，阿米夫胺，阿米索美啶，盐酸阿米替林，异戊巴比妥，阿莫西林，硫酸安非他明，氨苄青霉素，盐酸阿米洛卡因，氨利酮，雄甾烷-二醇衍生物，雄甾烷-二酮衍生物，雄甾酮，阿尼拉酯，邻氨基苯甲酸，蒽醌羧酸，盐酸阿普林定，5-丙烯基-5-异丙基巴比土酸，丙戊酰脲，盐酸槟榔碱，天冬酰胺酶，金诺芬，阿扎哌隆，盐酸氮卓斯汀，阿嗪米特，氨曲南，氨下青霉素酞酯，β-对氯苯基-γ-氨基丁酸，硫酸丁酚胺，盐酸巴米品，巴比妥，巴比妥酸盐，巴比妥酸盐偶氮衍生物，苯乃静，苄氟噻嗪，苯噁洛芬，苯噁洛芬，苯替酪胺，苯酰胺，二苯乙醇酸酯，苯佐卡因，苯甲酰苯并唑利啶尼酮，苯并吡喃衍生物，苯氧基乙硫醇，盐酸小蘖碱，倍他米松乙酸盐，比拉米德，钙长石，比哌立登，双硫氰苯，勃雄二醇二丙酸盐，溴异戊酰脲，溴异戊酰脲，溴哌醇，马来酸溴苯吡胺，溴替唑仑，马钱子碱，丁氯柳胺，布美他尼，丁吡考胺，布盐酸比卡因，布拉洛尔盐酸盐，白消安，盐酸丁螺环酮，盐酸布他卡因，丁溴比妥，布替诺林，丁硫妥钠，丁巴比妥，盐酸氨苯丁酯，布替氮鎓，咖啡因，葡庚糖酸钙，乳酸钙，泛酸钙，樟脑酸衍生物，卡托普利，盐酸卡拉美芬，卡拉洛尔，卡马西平，盐酸卡波罗孟，卡溴脲，辅因子，头孢噻啶，头孢噻吩钠，头孢孟多，头孢唑林，头孢克肟，盐酸塞利洛尔，鹅去氧胆酸，水合氯醛，氯霉素衍生物，棕榈酸氯霉素，盐酸氯苄氨，盐酸氯氮卓，多潘，盐酸氯米达唑，氯代乙酰胺，盐酸氯代苯氧胺，氯磺丙脲，盐酸氯丙嗪，二磷酸氯喹，氯喹那多，氯代睾丸甾酮，盐酸金霉素，氯噻酮，胆固醇及其酯，氯化胆碱，盐酸西苯唑啉，西眯替丁，桂美酸，盐酸克仑特罗，氯登妥因，氯非那胺，氯氨雷司，盐酸氯米帕明，盐酸可乐定，氯茚酚，克霉唑，可待因，肾上腺酮，醋酸可的松，庚酸酯，香豆酚，甲酚，色甘酸二钠盐，环扁桃酯，环巴比妥，环丁酸醇钠，环戊噻嗪，环磷酰胺，环庚米特，盐酸赛庚啶，丹蒽醌，氨苯砜，二氢雄甾酮，二氢表雄甾酮，丙酸脱氧肾上腺酮，地沙匹定，醋酸地塞米松，棕榈酸地塞米松，二醋吗啡，泛影酸，地西泮，双溴水杨酰，双氯非那胺，双氯芬酸，双氯芬酸氨基水杨酸酯，地戊曲酯，水杨酸二乙胺，己烯雌酚，盐酸氰苯哌酸，多库酯钠，二苯茚酮，地芬尼多，二苯胺，苯妥英，二苯基甲烷，二磺法胺，二苯丙烯胺，二羟丙茶碱，双嘧达莫，盐酸多巴酚丁胺，多莫维特，抗敏安，屈洛昔芬，氟哌利多，盐酸恩布拉敏，二延胡索酸依美斯汀，盐酸依米丁，马来酸依那普利，依诺胺，麻黄碱，表雄(甾)酮，盐酸依普拉酮，酒石酸麦角新碱，酒石酸麦角胺，赤藻糖醇，红霉素和依托红霉素，雌二醇和盐，雌二醇酯，雌酮，依他尼酸，盐酸乙非君， 依沙比妥，二盐酸乙胺丁醇，乙硫异烟胺，乙炔雌二醇，双香豆素乙酸乙酯，培酸乙酯，盐酸依替卡因，本胆烷衍生物，乙羟茶碱，鬼臼亚乙苷，法莫替丁，非洛地平，联苯丁酮酸，盐酸苯乙二苯丙胺，硫酸苯辛替明，氢溴酸非诺特罗，芬普雷司，芬维A胺，氟阿尼酮，氟卡布利，氟氯青霉素，醋酸氟氢可的松，氟灭酸，氟甲吗酮，特戊酸氟考龙和盐，氟康可的松，乙酸氟氢可的松，氟泼尼松，乙酸氟孕酮，氟斯必灵，福辛普利钠，福司地尔，呋吗唑酮，呋喃苯胺酸(速尿)，盐酸吉吡隆，格拉非宁，格列苯脲，格列波脲，格列米定(糖二胺)，葡萄糖，格鲁米特，短杆菌肽，灰黄霉素，愈创甘油醚，硫酸胍诺西芬，降脂酰胺，氟哌啶醇，环庚比妥，盐酸氨甲庚醇，海托磺脲，海洛因(二乙酰基吗啡)，六氯酚，海索比妥，组胺，组氨酸盐，盐酸后马托品，双氢氯噻嗪，氢化可的松和盐，氢氟噻嗪，羟基维甲胺，羟丙基茶碱，盐酸东莨菪胺，溴代丁基东莨菪碱，硫酸天仙子胺，布洛芬，赖氨酰布洛芬，咪唑并吡啶衍生物，盐酸咪多林，盐酸丙咪嗪，吲达平，靛青，消炎痛，烟酸肌醇酯，碘普胺，碘番酸，盐酸伊普吲哚，异阿义马林，盐酸异美沙酮，异烟肼，硫酸异丙肾上腺素，异硫脲衍生物，酮康唑，氢延胡索酸甲哌噻庚酮，德兰，洛布诺，左旋多巴，盐酸左米丙嗪，盐酸利多卡因，赖诺普利，洛哌丁胺，氯羟去甲安定，盐酸劳卡尼，氯沙坦，盐酸磺胺米隆，甲苯咪唑，美罗孕酮，盐酸美托咪定，甲芬那酸，盐酸美芬雷司，强速尿灵，维生素K，薄荷醇，盐酸米伯克林，美芬新，硫酸美芬丁胺，氨基甲酸美芬妥，盐酸卡波卡因，安宁，巯基嘌呤，麦斯特拉洛，美他己脲，美坦法宗，去氧麻黄碱，重酒石酸间羟胺，美他沙酮，盐酸二甲双胍，美沙酮，美沙雌酸，盐酸脱氧麻黄碱，甲基雄烯二醇和盐灭草定酰胺，甲吲噻腙，美索因，8-甲氧补骨脂素，氨甲喋呤，甲氧苯乙酰洛芬，甲基雄烯二醇，甲基雌二醇，甲基多巴，甲基硝基乙烯基咪唑，甲基苯基巴比妥酸，甲基强的松龙和乙酸盐，甲基磺基磺胺，甲基睾丸酮，灭吐灵和盐酸盐，盐酸美托奋乃酯，美托拉宗，苯甲酸甲硝唑，甲基莱纳酸，盐酸慢心利，咪康唑，盐酸米多君，盐酸长压定，米卡霉素，吗氯贝胺，美非布唑，莫哌隆，莫哌达醇，吗啡，莫匹罗星，大麻隆，盐酸那法格雷，萘夫西林，盐酸萘福昔定，盐酸萘替芬，萘啶酸，二氢柠檬散酸尼卡蒙托，盐酸硝吡胺甲酯，麦角溴烟酯，尼可丁，烟酰胺，硝苯吡啶，盐酸尼芬罗，尼氟灭酸，尼莫地平，尼群地平，硝基氟甲烷，呋喃妥因，去甲西泮，诺塞甾酮，盐酸去甲苯福林，氟哌酸，正亮氨酸，盐酸去甲伪麻黄碱，盐酸盐去甲替林，盐酸咳克平，新生霉素，诺昔替林，制霉菌素，毒毛花苷G，奥沙西罗，奥沙尼喹，去甲羟基安定，奥昔拉定柠檬酸盐，奥昔卡因，氧己基可可碱，盐酸心得平，羟氯柳苯胺，盐酸奥昔喷地，羟保泰松，土霉素，泮托内酯，扑热息痛，帕拉托恩，parsol 1789，盐酸帕罗西汀，硫酸喷布洛尔，n-青霉胺，青霉素G，戊烷脒羟乙基磺酸盐，镇痛新，戊巴比妥，喷托它林，喷辛溴铵，盐酸哌替啶，哈洛卡因，N-乙酰基对乙氧苯胺，盐酸非那多松，吩嗪，非那吡啶，二氢硫酸苯乙肼，溴苯乙基胺，盐酸降糖灵，苯甲吗啉和盐，苯巴比妥，盐酸二甲基苯乙胺，苯琥胺，盐酸苯丁胺，苯基保泰松，盐酸去甲麻黄碱，苯妥英，酞磺胺噻唑，硝酸毛果芸香碱，匹美噻吨，派迷清，心得静，匹泮哌隆，吡哌酸，哌嗪，哌立酮，双溴丙基哌嗪，吡贝地尔，吡罗昔康，吡咯洛，盐酸泊利卡因，扑米酮，盐酸普罗地芬，双-硫代丙烷，黄体酮，脯氨酸，异丙嗪，丙溴比妥，溴化丙胺太林，盐酸萘异丙促胺，保列治，扑痨硫胺，盐酸丙硫喷地，丙羟巴比，丙羟茶碱，盐酸假麻黄碱，二甲-4-羟色胺，裸盖菇素，匹拉米洞，吡嗪酰胺，噻嘧啶酒石酸盐，吡啶衍生物，嘧啶碱类，嘧啶酮衍生物，盐酸泊里松，吡乙二酮，槲皮酮，奎宁盐，雷氯必利酒石酸盐，雷曼替丁，盐酸瑞尼托林，利舍平，溴二羟苯酰苯胺，间苯二酚，核黄素，利福平，鱼藤酮，沙丁胺醇，水杨酸，盐酸莨菪胺，仲丁比妥，氨苄青霉素钠，色甘酸二钠螺环哌啶酮，螺甾内酯，螺旋霉素，芟达辛，康力龙，甾体激素，硫酸链霉素，司替戊醇，琥珀磺胺噻唑，磺胺苯酰胺，磺胺醋酰，磺胺酰脲，磺胺醋酰，磺胺氯达嗪，磺胺嘧啶，磺胺戊烯，磺胺二甲嘧啶，磺胺乙二唑，磺胺异噁唑，磺胺胍，磺胺林，磺胺甲嘧啶，磺胺甲二唑，磺胺对甲氧嘧啶，盐酸亚甲基磺胺，磺胺甲噁唑，磺胺对甲氧嘧啶，磺胺甲氧嗪，磺胺甲噻唑，磺胺美曲，磺胺噁唑，磺胺二氨偶氮苯，磺胺，磺胺亚酰胺甲氧基嘧啶，磺胺亚甲基酰胺，磺胺吡唑，磺胺吡啶，磺胺普罗林，磺胺噻唑，磺胺硫脲，磺胺三嗪，磺胺吡唑，磺胺异噁唑，磺酰胺，磺胺多辛，舒林酸，舒洛地尔，舒必利，柠檬酸他莫昔芬，特康唑，替马西泮，特非那定，萜品醇，睾酮和盐，盐酸丁卡因，四环素，四唑司特衍生物，盐酸醋氢可酮，可可油，茶碱，硫烯比妥，维生素B1盐，甲砜霉素和盐，硫喷妥，烯丙基硫脲，硫甲砜，硫米齐特，盐酸噻氯匹定，盐酸替利定，马来酸噻吗洛尔，替硝唑，硫卡利特，妥布霉素，盐酸托布卡因，甲苯磺丁，盐酸托普帕敏，盐酸曲马唑啉，曲尼司特，盐酸曲唑酮，二乙酸曲安奈德，甲氧苄啶，曲美托嗪，曲帕拉醇，盐酸曲金刚胺，盐酸曲司铵，酪胺，尿嘧啶，乌拉地尔，地衣酸，盐酸维拉帕米，维苏隆，戊烯比妥，维生素A酸，和扶仑妥。
实施例实施例1通过匀浆化制备伊曲康唑悬浮液向一个3升的烧瓶中加入1680mL的水，加热液体到60℃-65℃，缓慢加入44克普鲁兰尼克F-68(泊洛沙姆188)，和12克脱氧胆酸钠，每次加入固体后搅拌。完全加入固体后，在60℃-65℃搅拌15分钟以确保完全溶解。通过将6.06克tris溶解在800mL的水中从而准备用于添加的50mM Tris(三甲醇氨基甲烷)缓冲液。用0.1M的盐酸滴定溶液到pH值8.0。另外加入水稀释获得的溶液到1升。将200mL的Tris缓冲液加到泊洛沙姆/脱氧胆酸溶液中。彻底搅拌以混合溶液。
向150mL的烧杯中加入20克伊曲康唑和120mL的N-甲基-2-吡咯烷酮。加热混合物到50℃-60℃，搅拌以溶解固体。在可看到完全溶解后，再搅拌15分钟以保证完全溶解。冷却伊曲康唑-NMP溶液到室温。
用120mL的先前制备的伊曲康唑溶液装满注射泵(两个60-mL的玻璃注射器)。同时将所有的表面活性剂溶液倾入已经冷却到0℃-5℃的匀浆器缸(可通过制冷剂循环流经的夹套缸，或者用冰围绕缸进行冷却)。将机械搅拌器安放到表面活性剂溶液中完全浸润叶片。使用注射泵，缓慢地(1-3mL/min)将全部伊曲康唑溶液添加到已经搅拌，冷却的表面活性剂溶液中。搅拌速度建议至少为700rpm。通过光学显微术(Hoffman变换相衬)和激光衍射(Horiba)分析产生的悬浮液样品。通过光学显微镜观察悬浮液包含大致球状的无定形粒子(小于1微米)，或彼此结合成聚合体或者通过布朗运动自由移动。参见图1。动态光散射测定典型地提供表示聚合体存在和中值粒度200-700纳米范围的无定形粒子存在的双峰分布图案(10-100微米粒度)。
悬浮液紧接着均质化(10,000到30,000 psi)10-30分钟。在均质化作用结束时，缸中悬浮液的温度不超过75℃。用500mL瓶收集均质化的悬浮液，并立即在冰箱中冷却(2℃-8℃)。悬浮液(悬浮液B)通过光学显微镜分析发现包含具0.5到2微米长度和0.2-1微米宽度范围的小的细长片。见图2。动态光散射测定一般地表示200-700nm的中值粒度。
悬浮液A的稳定性("预-悬浮液″)(实施例1)在悬浮液A等分样品的显微镜检验时，直接观察到无定形固体的结晶。悬浮液A储存在2℃-8℃12小时并通过光学显微镜检查。Gross外观检查显示样品有严重的絮凝，有一些内容物沉淀到容器的底部。显微镜检验显示存在超过10微米长的，大的细长片状晶体。
悬浮液B的稳定性与悬浮液A的不稳定性相反，初步稳定性研究过程中悬浮液B在2-8℃是稳定的(1个月)。老化样品的显微镜学清楚地显示颗粒的形态学或者粒度没有发生显著的变化。这是通过光散射测定确认的。
实施例2使用超声破碎制备伊曲康唑悬浮液。
向500mL不锈钢容器中加入252mL注射用水。加热液体到60-65℃，然后慢慢地加入6.6克的普卢兰尼克F-68(泊洛沙姆188)，和0.9克的脱氧胆酸钠，在每次加入之后搅拌以溶解固体。在固相完全加入后，在60-65℃搅拌15分钟以确保完全溶解。通过用800毫升注射用水溶解6.06克tris准备50mM tris(三羟甲基氨基甲烷)缓冲液。用0.1M盐酸滴定溶液到pH值8.0。用另外的注射用水稀释获得的溶液到1升。向泊洛沙姆/脱氧胆酸盐溶液加入30毫升的tris缓冲液。充分地搅拌以混合溶液。
在30mL的容器中加入3克的伊曲康唑和18mL的N-甲基-2-吡咯烷酮。加热混合物到50℃-60℃，搅拌以溶解固体。在肉眼观察可见彻底溶解之后，再搅拌15分钟以确保完全溶解。将伊曲康唑-NMP溶液冷却到室温。
用前面制备的18mL的伊曲康唑溶液装满注射泵。将机械搅拌器固定到表面活性剂溶液中使桨叶被全部浸没。通过冰浴浸润将容器冷却到0-5℃。使用注射泵，缓慢地(1-3mL/min)将全部伊曲康唑溶液添加到已经搅拌，冷却的表面活性剂溶液。搅拌速度建议至少为700rpm。将超声发生器探头浸入获得的悬浮液中使探头大约位于不锈钢容器底部以上1cm处。以5分钟间隔超声处理(10,000到25,000Hz，至少400W)15到20分钟。在5-分钟超声处理之后，除去冰浴继续进行后面的超声处理。在超声破碎结束时，容器中悬浮液的温度不超过75℃。
用500mLI型玻璃瓶收集均质化的悬浮液，并立即在冰箱中冷却(2℃-8℃)。超声处理前后悬浮液的颗粒形态学特性分别与实施例1均质化作用前后的那些相似。
实施例3通过均质化作用制备伊曲康唑悬浮液。
通过用800毫升注射用水溶解6.06克tris制备50mM tris(三羟甲基氨基甲烷)缓冲液。用0.1M盐酸滴定溶液到pH值8.0。用另外的注射用水将获得的溶液稀释到1升。向一个3L烧瓶中加入1680mL的注射用水。向1680mL水中加入200mL的tris缓冲液。充分地搅拌以混合溶液。
向150mL烧杯中加入44克的普卢兰尼克F-68(泊洛沙姆188)，向120mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中加入12克的脱氧胆酸盐钠。加热混合物到50℃-60℃，搅拌以溶解固体。在肉眼观察可见彻底溶解之后，再搅拌15分钟以确保完全溶解。向溶液中加入20克的伊曲康唑，搅拌直到完全地溶解。将伊曲康唑-NMP溶液冷却到室温。
用120mL先前准备的浓缩伊曲康唑溶液装满注射泵(两个60mL玻璃注射器)。同时将前面准备的稀释的tris缓冲溶液加到已经冷却到0-5℃的匀浆器缸中(可以通过使用冷冻剂循环通过其中，或者用冰围绕缸的夹套贮水槽进行)。将机械搅拌器固定到缓冲溶液中使桨叶被全部浸没。使用注射泵，缓慢地(1-3mL/min)将全部伊曲康唑-表面活性剂浓缩物添加到已经搅拌，冷却的缓冲溶液中。搅拌速度建议至少为700rpm。得到的冷却悬浮液紧接着均质化(10,000到30,000psi)10-30分钟。在均质化作用结束时，缸中悬浮液的温度不超过75℃。
用500mL瓶收集均质化的悬浮液，并立即在冰箱中冷却(2℃-8℃)。均质化作用前后的悬浮液颗粒形态学特性与实施例1中的非常相似，除了在这个过程中，预均质化作用的材料趋向于形成较少的和较小的聚合体，这通过激光衍射测定产生更小的颗粒尺寸。在均质化作用之后，动态光散射结果典型地与实施例1中的相同。
实施例4使用超声破碎制备伊曲康唑悬浮液。
向一个500mL烧瓶中加入252mL的注射用水。通过用800毫升注射用水溶解6.06克tris制备50mM tris(三羟甲基氨基甲烷)缓冲液。用0.1M盐酸滴定溶液到pH值8.0。用另外的注射用水稀释获得的溶液到1升。向1680mL水中加入30mL的tris缓冲液。充分地搅拌以混合溶液。
向30mL烧杯中加入6.6克的普卢兰尼克F-68(泊洛沙姆188)，向18mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中加入0.9克的脱氧胆酸盐钠。加热混合物到50℃-60℃，搅拌以溶解固体。在肉眼观察可见彻底溶解之后，再搅拌15分钟以确保完全溶解。向溶液中加入3.0克的伊曲康唑，搅拌直到完全地溶解。将伊曲康唑-NMP溶液冷却到室温。
用18mL先前准备的浓缩伊曲康唑溶液装满注射泵(一个30mL玻璃注射器)。将机械搅拌器固定到缓冲溶液中使桨叶被全部浸没。通过冰浴浸润将容器冷却到0-5℃。使用注射泵，将全部伊曲康唑-表面活性剂浓缩物缓慢地(1-3mL/min)添加到已经搅拌，冷却的缓冲溶液。建议搅拌速度至少为700rpm。立即以5分钟间隔超声处理(10,000到25,000Hz，至少400W)获得的冷却悬浮液15到20分钟。在5-分钟超声处理之后，去除冰浴并继续进行后面的超声处理。在超声处理结束时，缸中悬浮液的温度不超过75℃。
用500mL瓶收集获得的悬浮液，并立即在冰箱中冷却(2℃-8℃)。超声处理前后的悬浮液颗粒形态学特性与实施例1中的非常相似，除了在这个过程中，预超声处理的材料趋向于形成较少的和较小的聚合体，激光衍射测定这通过产生更小的粒度。在超声作用之后，动态光散射结果典型地与实施例1中的相同。
实施例5用0.75％SolutolHR(PEG-66012-羟基硬脂酸)制备伊曲康唑悬浮液(1％)。
称取Solutol(2.25克)和伊曲康唑(3.0克)加入到烧杯中并加入36mL过滤的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。在低热下搅拌混合物大约15分钟直到溶液组分溶解。将溶液冷却到室温，通过0.2微米过滤器在真空下滤过。用过滤的药物浓缩物装满两个60毫升注射器，将注射器放到注射泵中。设定泵以大约1mL/分钟将浓缩物输送到快速搅拌(400rpm)的含水缓冲溶液。缓冲溶液含有在5mM tris缓冲液中的22g/L甘油。添加浓缩物的整个过程中，缓冲溶液保持在2-3℃的冰浴中。在沉淀结束时，在向缓冲溶液完全添加浓缩物之后，离心大约100mL的悬浮液1小时，丢弃上清液。用20％NMP水溶液重新悬浮沉淀，再次离心1小时。所述物质在真空箱中25℃干燥过夜。干燥物质被转入小瓶中，使用铬射线通过X射线衍射学分析(见图3)。
20000Hz，80％全振幅(全振幅＝600瓦)超声处理另外的100mL微沉淀悬浮液样品30分钟。3等份样品超声处理均质化45分钟(AvestinC5，2℃-5℃，15,000-20,000psi)。离心组合物组分约3小时，移去上清液，用20％NMP重新悬浮沉淀。再次离心重新悬浮的混合物(5℃，15,000rpm)。弃去上清液，沉淀在25℃真空干燥过夜。用X射线衍射学检验获得的沉淀(见图3)。如图3所示，均质化作用前后处理样品的X射线衍射图案基本上相同，而与起始原材料比较则显示出显著不同的样式。未质质化的悬浮液是不稳定的，在室温下贮藏时凝聚成块。均质化作用结果导致的稳定性被认为是由颗粒表面上表面活性剂的重排而产生的。重排会导致颗粒聚合降低的倾向。
实施例6通过均质化作用制备酰胺咪嗪悬浮液。
将2.08克的酰胺咪嗪溶于10mL的NMP，随后将1.0mL的浓缩物以0.1mL/min的速度滴加到搅拌的20mL1.2％卵磷脂和2.25％甘油溶液中。在整个添加过程中，卵磷脂系统的温度保持在2-5℃。预分散物接着在15,000psi低温(5-15℃)均质化35分钟。将压力增加到23,000psi，均质化作用接着持续20分钟。该过程产生的颗粒具有0.881μm的平均直径，99％的颗粒小于2.44μm。
实施例7通过均质化作用制备1％酰胺咪嗪悬浮液。
制备溶于N-甲基-2-吡咯烷酮中的20％酰胺咪嗪和5％甘脱氧胆酸(Sigma化学公司)药物浓缩物。微量沉淀步骤涉及以0.1毫升/分钟的速度向接受溶液(蒸馏水)加入药物浓缩物。在沉淀期间搅拌接受溶液并维持在大约5℃。沉淀后，最终组分为浓度1％酰胺咪嗪和0.125％Solutol。在光学显微镜下使用正相差(400X)检查药物晶体。沉淀包含直径为大约2微米，长度从50-150微米的细针状结晶。
采用约20,000psi均质化作用(Avestin C-50活塞-开口匀浆器)约15分钟产生尺寸小于1微米并且基本上不凝集的小颗粒。均质化材料的激光衍射分析(Horiba)表明颗粒的平均粒度为0.4微米，99％的颗粒小于0.8微米。Horiba分析之前对样品进行的适合于破坏团聚颗粒，而没有足够能量产生单个颗粒单位的低能量超声处理对结果没有影响(有或者没有超声处理的数量是一样的)。结果与没有颗粒结块时一致。
离心上述过程制备的样品，并用含有0.125％Solutol的置换溶液替换上清液。在离心和置换上清液之后，悬浮液组分浓度为1％酰胺咪嗪和0.125％Solutol。样品用活塞-开口匀浆器重均质化，并储存在5℃。在4周贮藏之后，悬浮液具有0.751的平均粒度，99％小于1.729。数字报告来自对未超声处理样品的Horiba分析。
实施例8通过均质化作用制备溶于0.06％甘脱氧胆酸钠和0.06％泊洛沙姆188的1％酰胺咪嗪悬浮液。
准备溶于N-甲基-2-吡咯烷酮中含有20％酰胺咪嗪和5％甘脱氧胆酸(Sigma化学公司)的药物浓缩物。微量沉淀步骤涉及以0.1毫升/分钟的速度向接受溶液(蒸馏水)加入药物浓缩物。因此，此实施例及下面的实施例显示可以选用上述方法A和B向含水的沉淀溶液加入表面活性剂或者其它赋形剂。在沉淀期间搅拌接受溶液并维持在大约5℃。沉淀后，最终组分浓度为1％酰胺咪嗪和0.125％Solutol。在光学显微镜下使用正相差(400X)检查药物晶体。沉淀包含直径为大约2微米，50-150微米长的细针状结晶。比较沉淀和沉淀前的原材料显示表面改性剂(甘脱氧胆酸)存在时沉淀步骤产生非常细小的晶体，它比起始原材料细小许多(见图4)。
在大约20,000psi均质化作用(Avestin C-50活塞-开口匀浆器)约15分钟产生尺寸小于1微米并且基本上不凝集的小颗粒。见图5。均质化材料的激光衍射分析(Horiba)表明颗粒具有0.4微米的平均粒度，99％的颗粒小于0.8微米。在Horiba分析前进行的样品超声处理对结果没有影响(有和没有超声处理的数值一样)。结果与没有颗粒结块时一致。
离心上述过程制备的样品，用含有0.06％甘脱氧胆酸(Sigma化学公司)和0.06％泊洛沙姆188的置换溶液替换所述上清液。样品用活塞-开口匀浆器重均质化并且5℃储存。贮藏2周之后，悬浮液具有的平均粒度为0.531微米，99％小于1.14微米。数字报告来自对未超声处理样品的Horiba分析。
破坏沉淀颗粒要求的压力与破坏起始原材料(酰胺咪嗪)颗粒要求的压力比较的数学分析(实施例8)酰胺咪嗪原材料(图4，左图)中所见最大晶体的宽度大致10倍大于微沉淀材料(图4，右图)中晶体的宽度。假定晶体厚度的比值(1∶10)与晶体宽度的比值(1∶10)成正比例，裂解原材料中大的结晶要求压力值应该是破坏微沉淀材料需要压力的大约1，000倍，既然eL＝6PL/(Ewx2)等式1其中，eL＝破坏晶体要求的纵向应变力(“屈服值‘)P＝光束荷载L＝荷载与扭点距离E＝弹性系数w＝晶体宽度x＝晶体厚度假定对原材料和沉淀析出物的L和E相等。另外，假设w/w0＝x/x0＝10。那么，(eL)0＝6P0L/(EW0x02)，此处“0”下标指的是原材料eL＝6PL/(Ewx2)，对于微沉淀物(eL)0和eL等同，6PL/(Ewx2)＝6P0L/(Ew0x02)简化后，P＝P0(w/w0)(x/x0)2＝P0(0.1)(0.1)2＝0.001P0因此，破坏微沉淀固体需要的屈服力，P，是破坏起始结晶固体需用力的千分之一。如果由于快速沉淀而产生晶格缺陷或者无定形特征，那么应该降低模数(E)，而使微沉淀更容易裂解。
实施例9制备具有0.05％脱氧胆酸钠和3％N-甲基-2-吡咯烷酮的1.6％(w/v)氢化泼尼松悬浮液全部生产方法的图解的见图6。准备氢化泼尼松和脱氧胆酸钠的浓溶液。向足够体积的1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)加入氢化泼尼松(32克)和脱氧胆酸钠(1克)。获得的氢化泼尼松浓度为大约533.3mg/mL，而脱氧胆酸钠浓度为大约16.67mg/mL。以大约400rpm进行搅拌，以2.5 mL/min的加入速度向2L冷却到5℃的水中加入60mL的NMP浓缩物。获得的悬浮液含有宽度小于2pm的细长针状晶体(图7)。沉淀悬浮液包含的浓缩物为1.6％(w/v)氢化泼尼松，0.05％脱氧胆酸钠，和3％NMP。
用氢氧化钠和盐酸将沉淀悬浮液pH值调到7.5-8.5，然后在10,000psi均质化10次(Avestin C-50活塞-开口匀浆器)。通过2次相继的离心步骤除去NMP，每次用新鲜的表面活性剂溶液替换上清液，表面活性剂溶液含有目的表面活性剂浓缩物以稳定悬浮液(见表1)。悬浮液在10,000psi再均质化10次。最终的悬浮液含有颗粒的平均粒度小于1μm，99％的颗粒小于2μm。图8是均质化后的最终氢化泼尼松悬浮液的显微照相。
在离心/表面活性剂置换步骤使用各种不同浓度的表面活性剂(见表1)。表1列举了其粒度(平均＜1μm，99％＜2μm)，药物浓度(小于2％损失)和重新悬浮能力(在60秒或者更少时间重新悬浮)稳定的表面活性剂的组合。
特别地该过程允许在没有表面活性剂或者其它添加物的情况下，向含水的稀释剂加入活性化合物。
表1通过图6的过程制备的稳定的氢化泼尼松悬浮液列表(实施例9)
*在5℃和25℃储存2个月的样品之间伊曲康唑浓度的差异。
**经过至少6个月仍然稳定的。
粒度(通过激光散射测量)，以微米表示5℃ 0.80(平均)， 1.7(99％)25℃0.90(平均)； 2.51(99％)40℃0.99(平均)； 2.03(99％)在5和25℃储存2个月样品之间伊曲康唑浓度的差异＜2％。
实施例10使用均质化作用制备氢化泼尼松悬浮液。
将32克的氢化泼尼松溶于40mL的NMP。要求在40-50℃温和加热以有效溶解。随后以2.5mL/min将药物NMP浓缩物滴到2升含有0.12％卵磷脂和2.2％甘油的搅拌的溶液中。没有别的表面改性剂加入。用5mM tris缓冲液将活性剂体系缓冲在pH＝8.0，在全部沉淀过程温度控制在0℃到5℃。后沉淀悬浮液在低温(5-15℃)以10,000psi均质化20次。在均质化作用之后，通过离心悬浮液，移去上清液，用新鲜的表面活性剂替换上清液来除去NMP。后离心悬浮液然后在低温(5℃-15℃)以10,000psi重新均质化20次。这一过程产生颗粒的平均直径为0.927μm，99％的颗粒小于2.36μm。
实施例11通过均质化作用制备萘丁美酮悬浮液。
将表面活性剂(2.2克的泊洛沙姆188)溶于6mL的N-甲基-2-吡咯烷酮。在45℃搅拌溶液15分钟，然后加入1.0克的萘丁美酮。该药物快速地溶解。制备包含5mM tris缓冲液2.2％甘油的稀释剂，调节pH值到8。在冰浴中冷却100mL稀释剂。将药物浓缩物慢慢地(大约0.8mL/min)加入到稀释剂中，同时剧烈搅拌。以15,000psi均质化粗悬浮液30分钟，然后以20,000psi均质化30分钟(温度＝5℃)。最终的纳米混悬液有效平均直径为930nm(通过激光衍射分析)。99％的颗粒小于约2.6微米。
实施例12通过均质化作用和SolutolHS15作为表面活性剂制备萘丁美酮悬浮液。用磷脂介质替换上清液。
将萘丁美酮(0.987克)溶于8mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中。向溶液中加入2.2克的SolutolHS15。搅拌混合物直到表面活性剂完全溶解在药物浓缩物中。制备包含5mM tris缓冲液2.2％甘油的稀释剂，调节pH值到8。在冰浴里冷却稀释剂，将药物浓缩物慢慢地(大约0.5mL/min)加入到稀释剂中，同时强烈搅拌。以15,000psi均质化粗悬浮液20分钟，然后以20,000psi均质化30分钟。
悬浮液以15,000rpm离心15分钟，移去并丢弃上清液。残余的固体颗粒重新悬浮在包含1.2％磷脂的稀释剂里。介质与前面步骤除去的上清液量体积相同。然后约21,000psi均质化获得的悬浮液30分钟。通过激光衍射分析最终的悬浮液，发现含有颗粒平均直径542nm，99％累积粒子分布小于1微米。
实施例13制备溶于泊洛沙姆的颗粒平均直径约220nm的1％伊曲康唑悬浮液。
将10.02克伊曲康唑浓缩物溶于60ml mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中以制备伊曲康唑浓缩液。要求加热到70℃以溶解该药物。然后溶液冷却到室温。准备50mM三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液(tris缓冲液)，用5M盐酸调节pH值到8.0。制备含有22g/L泊洛沙姆407，3.0g/L卵磷脂，22g/L甘油，和3.0g/L胆酸钠二水合物的表面活性剂水溶液。用100mL的tris缓冲液混合900mL的表面活性剂溶液以准备1000mL的含水稀释剂。
将含水的稀释剂加到匀浆器的缸(APV Gaulin型号15MR-8TA)中，使用冰夹套进行冷却。快速地(4700rpm)搅拌溶液并监控温度。使用注射泵以大约2mL/min的速度慢慢地加入伊曲康唑浓缩液。在大约30分钟之后完成添加。再搅拌获得的悬浮液30分钟，同时用冰夹套冷却缸，移取等分样品通过光学显微镜检查检验动态光散射。剩下的悬浮液随后在10,000psi再均质化15分钟。均质化作用结束时温度上升到74℃。均质化的悬浮液收集在1L的I型玻璃瓶里，并且用橡胶塞子封闭。将含有悬浮液的瓶子储存在5℃冰箱中。
均质化作用前的悬浮液样品显示样品含有自由粒子，颗粒凝块，和多层脂体。由于布朗运动自由粒子不能清楚地看到；然而，许多聚合体看来似乎是由无定形的，非晶质材料所组成。
均质化样品含有具有优良的大小均一性的自由亚微米细粒颗粒，没有可见的脂小泡。动态光散射显示单分散对数粒度分布具有大约220nm的中值粒度。上层99％累积大小阀值为大约500nm。图9显示了用具有典型的肠胃外脂肪乳浊液产品(10％英脱利匹特Intralipid，Pharmacia公司)制备的纳米悬浮液的粒度分布的比较。
实施例14用羟基乙基淀粉制备1％伊曲康唑纳米悬浮液溶液A的制备将羟基乙基淀粉(1克，Ajinomoto公司)溶于3mL的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中。水浴70℃-80℃加热溶液1小时。向另外的容器加入1克的伊曲康唑(Wyckoff公司)。加入3mL的NMP，将混合物加热(大约30分钟)到70-80℃以有效溶解。将磷脂(类脂S-100)添加到热的溶液中。持续在70-90℃加热30分钟直到所有磷脂溶解。将羟乙基淀粉溶液与伊曲康唑/磷脂溶液结合。将混合物在80-95℃再加热30分钟来溶解混合物。
将溶液A添加到三羟甲基氨基甲烷缓冲液中在冰浴里冷却94mL的50mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液。快速地搅拌该tris溶液，将热的溶液A(参见上面)慢慢地逐滴加入(小于2cc/分钟)。
在添加完成后，超声处理(Cole-Parmer超声波处理仪，20,000Hz，80％振幅调节)在冰浴里冷却的悬浮液。使用1英寸实心探头。超声处理持续5分钟时间。移去冰浴，移去探头并重新调整，探头再次浸于悬浮液中。不用冰浴再次超声处理悬浮液5分钟。再次移去并且重新调整超声波仪探头，在探头浸渍之后再超声处理样品5分钟。此时，悬浮液温度上升到82℃。悬浮液再次快速在冰浴里冷却，当低于室温时倒入I型玻璃瓶并且封闭。颗粒显微观察显示单个粒度为1微米或者更少。
在室温贮藏一年之后，重新检测悬浮液粒度，发现具有大约300nm的平均直径。
实施例15将HES加入水溶液制备1％伊曲康唑悬浮液的预示实施例。
本发明按照实施例14的步骤，用羟甲基淀粉制备1％伊曲康唑纳米悬浮液，除了是将HES被加到tris缓冲液而非NMP溶液。加热水溶液以溶解HES。
实施例16均质化作用过程中引入晶种来将不稳定的多晶型转换为更稳定的多晶型。
制备起始材料。如下所述通过微量沉淀-均质化法制备伊曲康唑纳米悬浮液。低温加热并且搅拌将伊曲康唑(3g)和SolutolHS15(2.25g)溶于36mL的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)以形成药物浓缩液。将溶液冷却到室温，通过0.2μm尼龙过滤器在真空下移去不溶解的药物或者颗粒物质。在偏振光下观察溶液以保证过滤后没有晶体材料存在。然后以1.0mL/分钟将药物浓缩液加到大约264mL的含水缓冲溶液(5mM缓冲液中含22g/L甘油)中。水溶液保持在2-3℃，在添加药物浓缩液期间以大约400rpm连续地搅拌。将大约100mL产生的悬浮液进行离心，固体颗粒重新悬浮在预先过滤的20％NMP水溶液中。悬浮液重新离心，固体颗粒转入真空干燥炉在25℃过夜干燥。产生的固体试样标记了SMP 2 PRE。
起始材料的鉴定。使用X射线粉末衍射法分析SMP 2 PRE样品和原材料伊曲康唑样品。使用带有铜靶、Kβ过滤器的Rigaku MiniFlex+仪器，进行测定，电压＝30千伏且电流＝40毫安。使用5°和38°2-θ之间的0.02°2-θ步长和0.25°2-θ/分钟的扫描速度收集数据。获得的粉末衍射图案显示于图10。该图案显示SMP-2-PRE(图10b)显著地不同于原材料(图10a)，此表明不同多晶型或者假多晶型的存在。SMP-2-PRE的X射线粉末衍射图案显示出用2-θ度表示的峰与表2中的一致。
表2SMP-2-PRE的2-θX射线粉末衍射图案的以度2-θ表示的峰
伊曲康唑多晶型的傅里叶变换红外(FTIR)光谱显示于图16a和图16b。图16a是伊曲康唑原材料的傅里叶变换红外(FTIR)光谱，而图16b是SMP-2-PRE的傅里叶变换红外(FTIR)光谱。
样品的差示扫描量热法(DSC)迹线显示于图11a和11b。两个样品在密封的铝罐中以2°/分钟加热到180℃。
原材料伊曲康唑的迹线(图11a)在大约165℃显示出一个急剧的吸热线和大约87J/g的熔解焓。
SMP 2 PRE的迹线(图11b)在大约153℃显示出吸热线和大约68J/g的熔解焓。该结果与粉末X射线衍射图案和FTIR光谱结合，暗示SMP 2 PRE是比存在于原材料中的多晶型较不稳定的新多晶型。
通过图12的DSC迹线进一步提供了该结论的证据，其表明在加热SMP 2 PRE通过第一次转变，然后冷却和再加热，更不稳定的多晶型融化和重结晶以形成更稳定的多晶型。
起始材料向更稳定多晶型的转变。将0.2g的固体SMP 2 PRE和0.2g的原材料伊曲康唑用蒸馏水溶解到20mL的终容积(已接种的样品)，从而制备悬浮液。搅拌悬浮液直到浸湿所有固体颗粒。以同样方法制备第二悬浮液，但是不加入伊曲康唑原材料(未加晶种的样品)。然后以大约18,000psi均质化获得的悬浮液30分钟。在均质化作用之后悬浮液的最终温度大约是30℃。通过光学显微镜测定，在两个悬浮液里的颗粒的近似粒度范围是0.5-2.5微米。然后离心悬浮液，在30℃干燥固体颗粒大约16小时。
图13显示加晶种和未加晶种样品的DSC迹线。在密封的铝罐中，以2°/分钟的加热速率将两个样品加热到180℃。未加晶种样品的迹线显示出两个吸热线，表明在均质化作用之后不稳定的多晶型仍然存在。接种样本的迹线表明接入晶种和均质化作用导致固体颗粒转变到稳定的多晶型。因此，引入晶种看来似乎影响从不稳定到更稳定多晶型的转变。
实施例17沉淀期间引入晶种优先形成稳定的多晶型样品制备。通过搅拌与温和加热，在10mL的NMP中溶解1.67g的伊曲康唑来制备伊曲康唑-NMP药物浓缩液。使用0.2μm的针筒过滤器过滤溶液两次。在大约3℃和以大约500rpm搅拌，向20mL的含水接受溶液加入1.2mL的药物浓缩液以制备伊曲康唑纳米悬浮液。使用大约0.02g的原材料伊曲康唑及与蒸馏水里的混合物作为接受溶液，制备引入晶种的纳米悬浮液。单独使用蒸馏水作为接受溶液制备未加晶种的纳米悬浮液。离心两个悬浮液，弃去上清液，在真空烘箱中在30℃干燥固体颗粒大约16小时。
样品鉴定。图14显示来自加晶种和未加晶种悬浮液的固体颗粒DSC迹线的比较。在密封的铝罐中以2°/min加热样品到180℃。虚线代表未加晶种的样品，显示出两个吸热线，表示多晶型混合物的存在。
实线代表接晶种样品，显示靠近原材料预期熔解温度的一个单独吸热线，表示接种材料诱导了更稳定多晶型的专一形成。
实施例18通过药物浓缩液引入晶种的多晶型控制样品制备。用实验方法测定在室温下(大约22℃)伊曲康唑在NMP里的溶解度为0.16g/mL。通过加热和搅拌在10mL NMP中溶解2.0g的伊曲康唑和0.2g泊洛沙姆188而制备0.20g/mL的药物浓缩液。然后溶液冷却到室温以获得过饱和溶液。将1.5mL的药物浓缩液加到30mL含有0.1％脱氧胆酸盐，2.2％甘油的水溶液中，立即进行微量沉淀实验。在添加期间保持水溶液在-2℃，和350rpm的搅拌速度。在50℃以约13,000psi均质化获得的预悬浮液大约10分钟。通过光学显微镜检查确定，大多数悬浮质点小于1微米。然后离心悬浮液，弃去上清液，在真空烘箱中在30℃干燥固体晶体135小时。
随后通过在室温下储存老化过饱和药物浓缩液以诱导结晶。在12天之后，药物浓缩液变浑浊，显示有晶体生长发生。通过和第一个实验同样的方法，向30mL含有0.1％脱氧胆酸盐，2.2％甘油的水溶液中加入1.5mL的药物浓缩液，从而由药物浓缩液制备伊曲康唑悬浮液。在添加期间保持水溶液在-5℃和350rpm的搅拌速度。在50℃以13,000psi均质化获得的预悬浮液大约10分钟。然后离心悬浮液，弃去上清液，在真空烘箱中在30℃干燥固体晶体135小时。
样品鉴定。用X射线粉末衍射检验来确定干燥晶体的形态。获得的粉末衍射图案显示于图15。来自第一个实验(使用新鲜的药物浓缩液)的晶体确定包含更稳定的多晶型。相比之下，来自第二个实验(老化药物浓缩液)的晶体主要地由更不稳定的多晶型组成，也带有少量更稳定的多晶型。
实施例19用乳状液沉淀法接种以形成稳定多晶型的预示实施例。
本发明设计了制备水不溶性化合物的带有稳定多晶型的亚微米尺寸的颗粒。该方法使用的步骤首先将化合物原材料溶解到与水不相溶的有机溶剂中，以形成位于或者靠近化合物饱和点的溶液。该溶液然后与含有表面活性改性剂和该化合物少量稳定多晶型的过量水溶液混合，以形成有机溶剂在水溶液中的多相悬浮液。冷冻和冻干多相悬浮液来除去该悬浮液的液相，以形成该化合物的稳定多晶型的亚微米细粒。或者，可以在混合步骤前或者在混合之后但是在冷冻步骤前，将该化合物少量的稳定多晶型加到化合物的有机溶剂溶液中，因此在原始溶液中的含量超过该多晶型的溶解度。
实施例20在微量沉淀-均质化作用期间引入晶种以优先地形成稳定的多晶型如下所述制备2升批量的伊曲康唑纳米悬浮液。将在120mL N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中含有20g伊曲康唑和2克泊洛沙姆188的药物浓缩液加入到含有2％甘露糖醇和0.1％脱氧胆酸钠的水溶液中。该预悬浮液然后在10,000psi再均质化15次。离心悬浮液以除去NMP，用含有0.1％泊洛沙姆188，0.1％脱氧胆酸钠，和2％甘露糖醇的新鲜溶液替换上清液。该悬浮液然后在10,000psi重新均质化另外15次。通过X射线粉末衍射测试纳米悬浮液样品，发现其含有多晶型混合物。激光衍射分析给出该悬浮液具有的平均粒度为0.43微米，99％的颗粒小于0.81微米。
除引入晶种外重复上述过程。在沉淀步骤前向水溶液加入大约20mL的现有纳米悬浮液以播入晶种。现有纳米悬浮液先前通过X射线粉末衍射鉴定只含有稳定的多晶型。如上进行随后的步骤。现有纳米悬浮液样品先前通过X射线粉末衍射测试只含有稳定的多晶型。激光衍射分析给出该悬浮液的平均粒度为0.35微米，99％的颗粒小于0.63微米。
实施例21在微量沉淀-均质化作用期间引入晶种以优先形成亚稳态的多晶型如下所述制备10升批量的伊曲康唑纳米悬浮液。制备水溶液，其含有2.2％甘油，0.1％脱氧胆酸钠，和大约80mL先前X射线粉末衍射鉴定发现含有亚稳态多晶型的现有纳米悬浮液。将含有100g伊曲康唑和10g泊洛沙姆188的1200mL N-甲基-2-吡咯烷酮药物浓缩液加入水溶液中以形成预悬浮液。然后该预悬浮液在10,000psi再均质化15次。离心悬浮液以除去NMP，用含有0.1％泊洛沙姆188，0.1％脱氧胆酸钠，和2.2％甘油的新鲜溶液替换上清液。然后该悬浮液在10,000psi重新均质化另外的15次。先前通过X射线粉末衍射测试现有纳米悬浮液样品只含有亚稳态的多晶型。激光衍射分析给出该悬浮液的平均粒度为0.20微米，99％的颗粒小于0.39微米。
实施例22通过研磨亚稳态多晶型向稳定多晶型的转变。
伊曲康唑纳米悬浮液制备如下。通过低温加热和搅拌，在10mL N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)溶解0.625g Solutol HS和0.833g伊曲康唑以制备药物浓缩液。使用0.2微米针筒式滤器过滤药物浓缩液。然后通过向52.8mL的含有2.2％甘油和5mM Tris的含水缓冲溶液加入7.2mL的过滤药物浓缩液来制备悬浮液。保持混合物在5℃，在添加期间以400rpm搅拌。离心获得的悬浮液，用20％NMP水溶液替换上清液。通过振荡然后重新离心重新悬浮固体颗粒。然后弃去上清液，固体颗粒在真空烘箱中在25℃干燥。通过差示扫描量热法(DSC)分析获得的粉末样品，发现其包含多晶型混合物。图1 7a显示了样品的DSC迹线。使用研钵和研杵研磨第二粉末样品，然后进行DSC分析。如图17b所示，样品的DSC迹线显示大多数样品是更稳定的多晶型。因此，断定在通过研磨作为接种材料以促进亚稳态材料转变到稳定形态前，粉剂中存在稳定形态的组分。
虽然本申请已经举例说明和描述了特定的实施方案，但人们可以对其进行许多不背离本发明精神的修饰且保护范围仅通过所附的权利要求来限定。
权利要求
1.一种制备具有多晶型和粒度控制的药物化合物颗粒的方法，包括如下步骤提供第一相的药物化合物；引入晶种化合物；使药物化合物的相变化为目的多晶型的第二相；以及其中粒子的平均粒度小于7μm。
2.根据权利要求1的方法，其中药物化合物选自药物活性化合物和药物赋形剂。
3.根据权利要求2的方法，其中第一相选自超冷液体、无定形、半晶状和第一多晶型结晶形式。
4.根据权利要求1的方法，其中提供药物化合物的步骤包括将药物化合物添加到稀释剂中的步骤。
5.根据权利要求4的方法，其中药物化合物可溶于稀释剂。
6.根据权利要求4的方法，其中药物化合物不溶于稀释剂。
7.根据权利要求4的方法，其中稀释剂是固体、液体或压缩气体。
8.根据权利要求4的方法，其中引起相变化的步骤包括选自下组的一个步骤由稀释剂沉淀第一化合物和向稀释剂中添加能量。
9.根据权利要求5的方法，其中引起相变化的步骤包括由稀释剂沉淀药物化合物的步骤。
10.根据权利要求9的方法，其中沉淀化合物的步骤通过选自下述的方法来完成微沉淀，乳化液沉淀，溶剂抗-溶剂沉淀，倒相沉淀，pH移位沉淀，输注沉淀，温度变化沉淀，溶剂蒸发沉淀，反应沉淀，和压缩流体沉淀。
11.根据权利要求10的方法，其中稀释剂是有机溶剂。
12.根据权利要求11的方法，其中稀释剂是水混溶性的。
13.根据权利要求12的方法，进一步包括提供水溶液的步骤且其中沉淀药物化合物的步骤包括将稀释剂和药物化合物与水溶液混合形成预悬浮液的步骤。
14.根据权利要求13的方法，其中引入晶种的步骤包括向选自如下的至少一种液体引入晶种的步骤稀释剂、水溶液和预悬浮液。
15.根据权利要求14的方法，其中混合步骤包括将稀释剂和药物化合物添加到水溶液中的步骤。
16.根据权利要求15的方法，进一步包括除去稀释剂的步骤。
17.根据权利要求15的方法，进一步包括将预悬浮液进行高剪切混合的步骤。
18.根据权利要求10的方法，其中稀释剂是水不混溶性的，并且还包括提供水溶液的步骤。
19.根据权利要求18的方法，进一步包括将水不混溶性稀释剂和药物化合物与水溶液混合形成乳化液的步骤。
20.根据权利要求19的方法，进一步包括除去乳化液中的部分水不混溶性稀释剂沉淀药物化合物的步骤。
21.根据权利要求20的方法，其中引入晶种的步骤包括向选自如下的液体引入晶种的步骤稀释剂、水溶液和乳化液。
22.根据权利要求5的方法，其中稀释剂具有第一pH，其中药物化合物具有第一溶解度使得化合物溶于稀释剂，且其中沉淀步骤包括改变稀释剂的pH到第二pH的步骤，其中化合物具有比第一溶解度低的第二溶解度，并且由稀释剂沉淀化合物。
23.据权利要求5的方法，其中稀释剂具有第一温度，其中药物化合物具有第一溶解度使得化合物溶于稀释剂，且其中沉淀步骤包括降低稀释剂的温度到第二温度的步骤，其中化合物具有比第一溶解度低的第二溶解度，并且由稀释剂沉淀化合物。
24.根据权利要求5的方法，其中沉淀步骤包括除去部分稀释剂的步骤。
25.根据权利要求5的方法，其中化合物溶于稀释剂形成第一溶液且其中沉淀化合物的步骤包括将第一溶液与压缩液体混合的步骤。
26.根据权利要求25的方法，其中压缩液体选自气体、液体、或超临界液体。
27.根据权利要求1的方法，其中引起相变化的步骤通过机械研磨化合物进行。
28.根据权利要求27的方法，其中机械研磨的步骤选自球磨研磨，珍珠研磨，锤磨作用，液力研磨以及利用研钵以及研杵研磨。
29.根据权利要求6的方法，其中药物化合物不溶于稀释剂并且其中引起相变化的步骤为添加能量到稀释剂中。
30.根据权利要求29的方法，其中添加能量的步骤是通过选自机械研磨和高剪切混合的方法来完成的。
31.根据权利要求30的方法，其中机械研磨的步骤为一种选自球磨研磨，珍珠碾磨，干研磨且湿研磨的方法。
32.根据权利要求30的方法，其中高剪切混合步骤是利用选自下组的装置来进行的匀浆器，活塞缝隙匀浆器，逆向流匀浆器，微流化床器，以及超声波仪。
33.根据权利要求1的方法，其中化合物的平均粒度小于3μm。
34.根据权利要求1的方法，其中化合物的平均粒度小于1μm。
35.根据权利要求1的方法，其中化合物的平均粒度小于500nm。
36.一种制备药物化合物的亚微米粒度颗粒的方法，包括如下步骤在第一溶剂中溶解药物化合物形成第一溶液；沉淀药物化合物形成预悬浮液；向第一溶液或预悬浮液中引入晶种；以及其中在预悬浮液中的化合物为具有小于7μm平均粒度的颗粒形式且颗粒为所期望的多晶型。
37.根据权利要求36的方法，其中沉淀药物化合物的步骤是通过将第一溶液与第二溶剂混合沉淀化合物形成预悬浮液，且其中化合物在第一溶剂中的溶解度大于在第二溶剂中的溶解度。
38.根据权利要求36的方法，进一步包括将药物化合物选自具有第一多晶型的超冷液体、无定形颗粒、半晶质颗粒和结晶颗粒的第一相转变为所期望多晶型的第二相的步骤。
39.根据权利要求38的方法，进一步包括添加能量到预悬浮液中的步骤。
40.根据权利要求39的方法，其中添加-能量步骤包括将预悬浮液置于选自下组的高剪切条件的步骤利用微流化床器、活塞缝隙匀浆器或逆向流匀浆器高能搅动的空穴作用、剪切或撞击作用。
41.根据权利要求39的方法，其中添加-能量步骤包括加热预悬浮液的步骤。
42.根据权利要求39的方法，其中添加-能量步骤包括将预悬浮液暴露于电磁能的步骤。
43.根据权利要求42的方法，其中将预悬浮液暴露于电能的步骤包括将预悬浮液暴露于激光束的步骤。
44.根据权利要求38的方法，其中引入晶种步骤包括利用晶种化合物的步骤。
45.根据权利要求44的方法，其中晶种化合物为药物化合物的目的多晶型。
46.根据权利要求44的方法，其中晶种化合物是除了药物化合物目的多晶型之外的化合物。
47.根据权利要求46的方法，其中晶种化合物选自惰性杂质；和具有与目的多晶型类似结构的有机化合物。
48.根据权利要求44的方法，其中晶种化合物被添加给第一溶液。
49.据权利要求44的方法，其中晶种化合物被添加给第二溶剂。
50.根据权利要求44的方法，其中晶种化合物被添加给预悬浮液。
51.根据权利要求44的方法，其中形成目的多晶型的步骤包括在第一溶液中形成晶种化合物的步骤。
52.根据权利要求51的方法，其中在第一溶液中形成晶种化合物的步骤包括添加超出药物化合物在第一溶剂中的溶解度的足量药物化合物产生过饱和溶液的步骤。
53.根据权利要求51的方法，其中在第一溶液形成晶种化合物的步骤进一步包括处理第一溶液的步骤。
54.根据权利要求53的方法，其中处理过饱和溶液的步骤包括选自下组方法的步骤老化过饱和溶液、改变溶液温度以及改变溶液pH。
55.根据权利要求36的方法，其中引入晶种步骤包括利用电磁能形成晶种化合物的步骤。
56.根据权利要求55的方法，其中电磁能是动态电磁能。
57.根据权利要求55的方法，其中电磁能是激光束。
58.根据权利要求55的方法，其中电磁能是放射线。
59.根据权利要求36的方法，其中引入晶种步骤包括利用粒子束形成晶种化合物的步骤。
60.根据权利要求36的方法，其中引入晶种步骤包括利用电子束形成晶种化合物的步骤。
61.根据权利要求36的方法，其中引入晶种步骤包括利用超声波形成晶种化合物的步骤。
62.根据权利要求36的方法，其中引入晶种步骤包括利用静电场形成晶种化合物的步骤。
63.根据权利要求36的方法，其中引入晶种步骤包括利用静磁场形成晶种化合物的步骤。
64.根据权利要求36的方法，其中颗粒具有小于约2μm的平均粒度。
65.根据权利要求36的方法，其中颗粒具有小于约500nm的平均粒度。
66.根据权利要求36的方法，其中颗粒具有小于200nm的平均粒度。
67.根据权利要求37的方法，进一步包括预悬浮液中的表面活性化合物。
68.根据权利要求36的方法，进一步包括提供第二溶剂以及将第一溶剂和第二溶剂混合的步骤。
69.根据权利要求68的方法，其中第二溶剂选自与第一溶剂可互溶的溶剂以及与第一溶剂不互溶的溶剂。
70.根据权利要求69的方法，其中第一溶剂是与水不混溶的有机溶剂，且第二溶剂是水溶液，其中通过将有机溶剂以及水溶液混合形成具有有机相和水相的多相系统。
71.根据权利要求70的方法，进一步包括超声波处理多相系统蒸发部分有机相以使化合物在水相中沉淀形成预悬浮液的步骤。
72.根据权利要求70的方法，其中引入晶种步骤包括在第一溶液、第二溶剂或预悬浮液中引入晶种的步骤。
73.根据权利要求70的方法，其中混合水不混溶性有机溶剂和水溶液形成多相系统的步骤包括使用活塞缝隙匀浆器、胶体研磨、高速搅拌、挤压、人工搅动或振荡、微流化或其它的高剪切条件。
74.根据权利要求71的方法，其中水相在超声波处理后基本上不含有机溶剂。
75.根据权利要求70的方法，进一步地包括通过选自下组的方法蒸发有机溶剂的步骤冷冻干燥、旋转蒸发和喷雾干燥。
76.根据权利要求36的方法，其中沉淀步骤为改变第一溶剂的pH。
77.根据权利要求36的方法，其中将药物化合物溶解在第一溶剂中的步骤包括使第一溶剂达到第一温度来形成第一溶液，然后冷却第一溶液至第二温度来沉淀化合物，其中化合物在第一温度可溶于第一溶剂。
78.根据权利要求77的方法，其中第二温度低于该化合物的熔点。
79.根据权利要求79的方法，其中第二温度高于该化合物的熔点。
80.根据权利要求37的方法，其中将第一溶剂与第二溶剂混合的方法为将第二溶剂注入第一溶液中来沉淀化合物。
81.根据权利要求80的方法，其中第一溶剂为有机溶剂，且第二溶剂为水溶液。
82.根据权利要求37的方法，其中第二溶剂为压缩液体。
83.根据权利要求82的方法，其中压缩液体为超临界液体。
84.根据权利要求36的方法，其中沉淀步骤包括使化合物反应形成改性化合物的步骤，其中改性化合物在第一溶剂中具有比化合物小的溶解度。
85.根据权利要求84的方法，其中引起第一化合物反应的步骤包括添加药物与第一化合物化学反应或添加能量来引起第一化合物改性的步骤。
86.根据权利要求36的方法，其中沉淀步骤包括蒸发部分体积的第一溶剂的步骤。
87.一种制备药物化合物的亚微米粒度颗粒的方法，包括下列步骤在第一溶剂中溶解药物化合物形成第一溶液；将第一溶液与第二溶剂混合沉淀药物化合物颗粒形成预悬浮液，其中药物化合物在第一溶剂中的溶解度大于在第二溶剂中的溶解度；向第一溶液或第二溶剂或预悬浮液中引入晶种化合物；向预悬浮液中添加能量；以及其中颗粒具有小于500nm的平均粒度。
88.根据权利要求87的方法，进一步包括形成目的多晶型药物化合物的步骤。
89.根据权利要求88的方法，其中晶种化合物为目的多晶型的药物化合物。
90.根据权利要求88的方法，其中晶种化合物为除了目的多晶型的药物化合物之外的化合物。
91.根据权利要求90的方法，其中晶种化合物选自惰性杂质；和具有与目的多晶型类似结构的有机化合物。
92.根据权利要求87的方法，其中晶种化合物被添加给第一溶液。
93.根据权利要求87的方法，其中晶种化合物被添加给第二溶剂。
94.根据权利要求87的方法，其中晶种化合物被添加给预悬浮液。
95.根据权利要求87的方法，其中形成目的多晶型的步骤包括在第一溶液中形成晶种化合物的步骤。
96.根据权利要求95的方法，其中在第一溶液中形成晶种化合物的步骤包括添加超出药物化合物在第一溶剂中的溶解度的足量药物化合物产生过饱和溶液的步骤。
97.根据权利要求95的方法，其中在第一溶液中形成晶种化合物的步骤进一步包括处理第一溶液的步骤。
98.根据权利要求97的方法，其中处理过饱和溶液的步骤包括选自下组的方法的步骤老化过饱和溶液、改变溶液温度或者改变溶液pH。
99.根据权利要求87的方法，其中能量添加步骤包括利用选自下组装置的步骤匀浆器，活塞缝隙匀浆器，逆向流匀浆器，微流化床器，碾磨装置和超声波仪。
100.一种制备药物化合物的亚微米粒度颗粒的方法，包括下列步骤向第一溶剂中添加足量的药物化合物产生过饱和溶液；使过饱和溶液老化形成可检测的晶体产生起晶混合物；和将起晶混合物与第二溶剂混合沉淀药物化合物形成预悬浮液，其中药物化合物在第一溶剂中的溶解度大于在第二溶剂中的溶解度。
101.根据权利要求100的方法，进一步地包括将预悬浮液中的化合物由选自下组的第一相转化为目的多晶型的步骤超冷液体、无定形颗粒、半晶质颗粒和结晶颗粒。
102.根据权利要求101的方法，其中转化化合物的步骤包括添加能量到预悬浮液中的步骤。
103.根据权利要求102的方法，其中添加-能量步骤包括加热预悬浮液的步骤。
104.根据权利要求102的方法，其中添加-能量步骤包括将预悬浮液暴露于电磁能的步骤。
105.根据权利要求104的方法，其中将预悬浮液暴露于电磁能的步骤包括将预悬浮液暴露于激光束的步骤。
106.根据权利要求102的方法，其中添加能量步骤包括利用选自下组的装置的步骤匀浆器，活塞缝隙匀浆器，逆向流匀浆器，显微流化床器，碾磨装置和超声波仪。
107.一种制备具有目的多晶型的药物化合物的亚微米粒度悬浮液的方法，包括下列步骤提供药物化合物的合适载体；将药物化合物分散在载体中形成预悬浮液；将能量施加于预悬浮液；以及向预悬浮液中引入晶种生成具有小于500nm平均有效粒径并具有目的多晶型的药物化合物颗粒。
108.根据权利要求107的方法，其中施加能量步骤可利用选自下组的技术来进行机械研磨，微流化，均化作用和超声波作用。
109.一种具有与如图10b所示基本上相同的X-射线衍射图的多晶型伊曲康唑结晶，其特征在于具有2-θ值为约7.3°，19.9°，21.9°，26.1°，和32.2°的峰。
110.根据权利要求109的多晶型伊曲康唑，其进一步具有与图16b所示基本上相同的FTIR光谱。
111.根据权利要求109的多晶型伊曲康唑，其进一步具有与图11b所示基本上相同的DSC图谱。
全文摘要
本发明提供了具有多晶型和粒度控制的制备药用化合物颗粒的方法，包括如下步骤(1)提供第一相的药用化合物；(2)引入晶种化合物；(3)使药用化合物的相转变为目的多晶型的第二相；以及(4)其中颗粒的平均粒度小于7μm。本发明进一步提供了多晶型伊曲康唑。
文档编号A61K9/00GK1688288SQ03823792
公开日2005年10月26日 申请日期2003年8月4日 优先权日2002年8月5日
发明者简·韦林, 詹姆斯·E·基普, 拉亚拉姆·西里拉姆, 马克·J·多蒂, 克里斯蒂娜·L·里贝克, 王重德 申请人:巴克斯特国际公司