专利名称：防止皮质类固醇使用的方法
防止皮质类固醇使用的方法发明领域本发明涉及营养组合物用于防止肾上腺皮质激素给药的用途，特别是对婴儿给药 的用途。
背景技术：
诸如湿疹、婴儿湿疹、特应性皮炎、疱疹样皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、神经性 皮炎、银屑病和擦烂的皮肤病是重要的问题。，在人类中使用皮质类固醇来对这些皮肤病进 行治疗。然而，皮质类固醇的使用具有严重的缺点，因为它们可以引起类固醇诱导的副作 用。某些类固醇诱导的副作用是皮肤改变或皮肤感染，所述皮肤改变例如来自急性血管收 缩的皮肤转白、色素减退、先前存在的皮肤状况的反弹恶化、粟疹、酒渣鼻、口周皮炎、痤疮、 皮肤萎缩伴随毛细管扩张、星状假瘢、紫癜、纹、延迟的伤口愈合、脸部多毛症。Bukutu et al (Pediatr. Rev. 2007 ；28 (12) ；e87_e94)报道了 中草药医学调制物表 现出减少的局部皮质类固醇使用。Passeron et al (Allergy2006 61 =431-437)描述了研 究，其中将鼠李糖乳酸杆菌(LactcAacillus rhamn0SuS)LCr35加上益菌素制剂或来源于鼠 李糖乳酸杆菌Lcr35的发酵液的益菌素制剂给予两岁和两岁多的儿童并且报道了在研究 结束时局部治疗的使用显著降低。WO 2004069156涉及包含灭活的益生菌细菌的制剂和使用这些制剂的治疗方法。WO 2005039597涉及在哺乳动物中，特别是在新生儿中增强免疫系统和免疫系统 相关病症的治疗和/或预防的方法，所述方法包括酸性寡糖和中性寡糖的给药。还提供了 适于在这些方法中使用的食物组合物。发明概述在1000名婴儿的双盲、安慰剂对照的研究中，发现某些益菌素的给药降低皮质类 固醇和其它皮肤病学制剂的使用。在对照组中，在40名婴儿中观察到皮质类固醇和皮肤病 学制剂的使用，而益菌素组中仅有16名婴儿使用皮质类固醇和皮肤病学制剂。因此，本发 明人已发现半乳寡糖、果寡糖、糖醛酸寡糖或其组合的给药有效降低皮质类固醇的使用。优诜实施方案的详细描述本发明涉及防止局部皮质类固醇给药和/或防止钙调磷酸酶抑制剂给药的方法， 所述方法包括给予包含至少一种选自半乳寡糖、果寡糖、糖醛酸寡糖的非可消化糖的组合 物。本发明还涉及包含至少一种选自半乳寡糖、果寡糖、糖醛酸寡糖的非可消化糖的 组合物在制备用于防止局部皮质类固醇给药和/或防止钙调磷酸酶抑制剂给药的组合物 中的用途。换言之，本发明涉及用于防止局部皮质类固醇给药和/或防止钙调磷酸酶抑制 剂给药的至少一种选自半乳寡糖、果寡糖、糖醛酸寡糖的非可消化糖。本发明还涉及用于防 止局部皮质类固醇给药和/或防止钙调磷酸酶抑制剂给药的组合物的制备方法，所述方法 包括将至少一种选自半乳寡糖、果寡糖、糖醛酸寡糖的非可消化糖引入所述组合物。在本发明的上下文中，防止局部皮质类固醇给药优选表示与对照组相比，更少的 个体需要治疗皮肤病的皮质类固醇的局部给药，所述皮肤病例如湿疹、婴儿湿疹、特应性皮炎、疱疹样皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、神经性皮炎、银屑病和擦烂。在一方面，本发明因 此降低使用皮质类固醇出现副作用的风险，特别是婴儿中的风险，所述副作用例如来自急 性血管收缩的皮肤转白、色素减退、先前存在的皮肤状况的反弹恶化、粟疹、酒渣鼻、口周皮 炎、痤疮、皮肤萎缩伴随毛细管扩张、星状假瘢、紫癜、纹、延迟的伤口愈合、脸部多毛症；或 皮肤感染。另外，在本发明的上下文中，防止钙调磷酸酶抑制剂给药通常表示与对照组相 比，更少的个体需要治疗皮肤病的钙调磷酸酶抑制剂的给药，钙调磷酸酶抑制剂是皮质类 固醇使用的替代。因此，本发明降低使用钙调磷酸酶抑制剂出现副作用的风险，特别是婴儿 中的风险。以此点而论，本发明可以视为非治疗性的。非可消化寡糖本组合物优选地包含至少一种选自半乳寡糖、果寡糖和糖醛酸寡糖的非可消化寡 糖。如本发明中使用的术语“寡糖”优选地是指具有2至250的聚合度(DP)的糖，优 选为2-100的DP，更优选地为2-60。应当理解，在本发明的上下文中，具有在一定范围中的 DP的糖可以包括具有不同平均DP的糖的混合物，例如，如果本组合物中包括具有2-100的 DP的寡糖，所述组合物可以包括含有具有2-5的DP、50-70的DP和7_60的DP的寡糖的组 合物。如本发明中使用的术语“非可消化寡糖”是指下述寡糖在肠中，通过人上消化道 (小肠和胃)中存在的酸或消化酶的作用不能消化或仅部分消化的寡糖，但是其通过人肠 内菌丛进行发酵。例如，蔗糖，乳糖，麦芽糖和麦芽糖糊精被视为可消化的。例如，半乳寡糖、 果寡糖和糖醛酸寡糖被视为非可消化寡糖。本组合物优选含有果寡糖。如本文所用的术语“果寡糖”是指包含具有至少2 个β连接的果糖单元的链的非可消化多糖，其具有2-250的DP、优选地7-100、更优选地 20-60。优选使用菊粉。例如，可以以商品名“Raftilin HP ”，(Orafti)获得菊粉。本 果寡糖的平均DP优选为至少7、更优选为至少10、优选地低于100。使用的果寡糖优选具 有以β O — 1)键连接的果糖单元(大部分的)。果寡糖的其它术语包括菊粉、多聚果糖 (fructopolysaccharide)、多果糖(polyfructose)、果聚糖和低聚果糖(oligofructose)。 本组合物优选地包含具有2-200的DP的果寡糖。本组合物优选含有半乳寡糖。如本文所用的术语“半乳寡糖”是指非可消化寡糖， 其中至少30%的糖单元是半乳糖单元，优选为至少50%，更优选为至少60%。本组合物优 选包含具有2-100的DP的半乳寡糖，更优选为2-10的DP。半乳寡糖的糖优选为β连接 的。因此，本组合物优选包含β半乳寡糖。在特别优选的实施方案中，本组合物包含反式半乳寡糖([半乳糖]η_葡萄糖；其中η是1-60的整数，即2、3、4、5、6.....59,60 ；优选地η是 2、3、4、5、6、7、8、9 和 / 或 10)。反式半乳寡糖(TOS)例如以商标 Vivinal (Borculo Domo Ingredients, Netherlands)销售。本组合物优选包含半乳寡糖和果寡糖，更优选为具有2-7的DP的反式半乳寡糖和 具有10-100的DP的果寡糖。本组合物优选包含糖醛酸寡糖。如本发明中所用的术语糖醛酸寡糖是指寡糖，其 中优选至少25%、优选至少50%的该寡糖中存在的单糖单元选自以下古罗糖醛酸、甘露 糖醛酸、伊杜糖醛酸、riburonic acid、半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸。在优选实施方案中，所述糖醛酸寡糖包含基于所述糖醛酸寡糖的总糖醛酸单元的至少50%半乳糖醛酸。本发明中使 用的糖醛酸寡糖优选由果胶、果胶酸盐、藻酸盐、软骨素、透明质酸、肝素、类肝素、细菌碳水 化合物、唾液聚糖(Sialoglycans)、岩藻聚糖硫酸酯(fucoidan)、岩藻寡糖和/或角叉菜胶 制备，更优选地由果胶和/或藻酸盐制备，甚至更优选地由果胶制备，最优选地由聚半乳糖 醛酸制备。本糖醛酸寡糖优选为果胶降解产物和/或藻酸盐降解产物。优选地，所述果胶 降解产物是果胶水解产物(通过水解制备)和/或果胶裂解物(通过β消除制备)。所述 果胶降解产物优选由水果的和/或蔬菜的果胶制备，更优选地由苹果果胶、柠檬果胶和/或 甜菜果胶制备，更优选地由苹果、柠檬和/或甜菜果胶制备。优选用裂合酶和/或温度和压 力的变化制备所述果胶降解产物，更优选地通过β消除制备所述果胶降解产物。所述果胶 降解产物优选为果胶裂解物。优选地，本组合物包含具有2-250的DP的糖醛酸寡糖，更优选为2_100的DP，甚至 更优选为2-50的DP，最优选为2-20的DP。优选地，本组合物包含基于所述组合物中糖醛 酸的总重量的25-lOOwt. %，更优选地50-100wt. %的具有2-250的DP的糖醛酸寡糖，更优 选为2-100的DP，甚至更优选为2-50的DP，最优选为2_20的DP。可优选地通过使用果胶裂合酶、果胶酸盐裂合酶、内切聚半乳糖醛酸酶和/或果 胶酶的果胶的酶消化获得本糖醛酸寡糖。在优选实施方案中，所述糖醛酸寡糖的至少一个末端己糖醛酸单元具有双键，所 述双键优选位于末端己糖醛酸单元的C4和C5位置之间。所述双键有效防止致病细菌与肠 上皮细胞的附着。优选地，所述末端己糖醛酸单元之一包含所述双键。例如，通过使用裂合 酶的果胶的酶水解获得位于末端己糖醛酸单元所述双键。本组合物优选地包含每IOOg本组合物干重的0. Ol-IOg的具有2_250的DP、优选 为2-100的DP的糖醛酸寡糖，更优选为每IOOg干重的0. 05-6g、甚至更优选为0. 2~2g的糖 醛酸寡糖。本组合物优选地包含每IOOg本组合物干重的0. Ol-IOg的具有2-250的DP、优 选为2-100的DP的半乳糖醛酸寡糖，更优选为0. 05-6g、甚至更优选为0. 2_2g的半乳糖醛酸寡糖。因此，本组合物优选包含具有不同聚合度(DP)的不同非可消化寡糖。关于具有不 同范围的DP的寡糖的分数，本组合物优选具有以下重量比例a.(具有2-5的DP的非可消化寡糖)(具有6、7、8和/或9的DP的非可消化寡 糖)> 1 ；和/或b.(具有10-60的DP的非可消化寡糖)(具有6、7、8和/或9的DP的非可消化 寡糖)> 1优选地两个重量比例均大于2，甚至更优选地大于5。本组合物优选地包含每IOOg干重0. 5-75g非可消化寡糖，优选为0. 5_50g。本组 合物优选地包含每IOOg干重0. l-75g半乳寡糖，优选地0. l_50g。本方法优选地包括给予包含0. 05-25g非可消化寡糖，优选为0. l_5g非可消化寡 糖的食物(serving)。本方法优选地包括给予包含0. 05_25g半乳寡糖，优选地0. l_5g半乳 寡糖的食物。皮质类固醇和钙调磷酸酶抑制剂本发明涉及防止局部皮质类固醇给药和/或防止钙调磷酸酶抑制剂给药。
优选地防止一种或多种以下皮质类固醇的给药二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙 酸倍氯米松、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、丙酸氯倍他索、 丁酸氯倍他松、地奈德、去氧米松、醋酸双氟拉松、戊酸双氟可龙、特戊酸氟米松、氟氯奈德、 氟新诺龙丙酮、醋酸氟轻松、氟可丁丁酯、氟可龙制剂、醋酸氟泼尼定、氟氢缩松、丙酸氟替 卡松、哈西奈德、卤贝他索丙酸酯、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、戊酸氢 化可的松、甲基泼尼松龙醋酸酯、糖酸莫米松和曲安奈德及其混合物。钙调磷酸酶抑制剂是免疫抑制剂，最初开发钙调磷酸酶抑制剂是用于系统给药以 防止异源移植排斥。这些试剂抑制皮肤中的钙调磷酸酶，其阻断早期T细胞活化和细胞因 子释放。开发局部制剂用作局部皮质类固醇的替代。优选地防止一种或多种以下钙调磷酸 酶抑制剂的使用吡美莫司，他克莫司及其混合物。婴儿婴儿经常患有皮肤病。给予婴儿钙调磷酸酶抑制剂是不推荐的。对婴儿，特别是 对幼小婴儿的皮质类固醇局部给药也具有不希望的副作用。因此，减少对婴儿的这些药物 的给药是特别理想的。本发明人发现在最大1岁的婴儿中，本组合物的摄取防止皮质类固醇和其它皮肤 病学制剂的局部给药。因此，本发明对于O-M个月龄的婴儿、更优选地0-12个月龄婴儿或 在一个实施方案中0-6个月龄的婴儿是特别有利的。组合物本组合物优选为肠内给药，更优选为口服给药。本组合物优选为营养配方，优选为婴儿配方。本组合物可以有利地用作婴儿的完 全营养。本组合物优选地包含脂质、蛋白和碳水化合物并且优选以液体形式给药。本发明 包括诸如粉末的干组合物，其伴随有说明书，在具体的营养配方中将所述干组合物与诸如 水的合适的液体混合。本发明突出地涉及组合物，其中脂质提供5-50%的总卡路里，蛋白提供5-50% 的总卡路里并且碳水化合物提供15-90%的总卡路里。优选地，在本组合物中，脂质提供 35-50%的总卡路里，蛋白提供7. 5-12. 5%的总卡路里并且碳水化合物提供40-55%的总 卡路里。关于蛋白组分的总卡路里的百分比的计算，蛋白、肽和氨基酸提供的总能量需要考 虑在内。本组合物优选地包含至少一种选自动物脂质(不包括人脂质)和植物脂质的脂 质。优选地，本组合物包含植物脂质和至少一种选自鱼油，动物油，海藻油，真菌油和细菌油 的油的组合。本组合物包含除人乳外的非可消化寡糖。营养制剂中使用的蛋白组分优选地 选自非人的动物蛋白(优选为乳蛋白，优选为来自牛奶的蛋白)、植物蛋白(优选为大豆蛋 白和/或水稻蛋白)、游离氨基酸及其混合物。本组合物优选地含有酪蛋白、乳清、水解酪蛋 白和/或水解乳清蛋白。优选地，所述蛋白包含完整的蛋白，更优选地包含完整的牛乳清蛋 白和/或完整的牛酪蛋白。因为本组合物优选地适于患有过敏症的婴儿使用，所以所述蛋 白优选地选自水解乳蛋白。液体营养组合物优选地具有0. 1-2. 5kcal/ml的热量密度，甚至更优选为 0. 5-1. 5kcal/ml的热量密度，最优选为0. 6-0. 8kcal/ml的热量密度。特别地，本发明提供本文以上所述的伴有适应症(例如书面材料)的组合物，该适应症包含以下陈述所述组合物的给药(例如对于婴儿)防止皮质类固醇使用的发生，降低 皮质类固醇使用的持续时间和/或减少个体需要局部皮质类固醇来预防皮肤病的机会。实施例实施例1 临床研究在随机、对照、双盲、欧洲多中心试验(5个国家的7个中心)中，招募了 1187名无 特应性家族史的健康期婴儿，所述婴儿接受补充了本益菌素混合物(半乳寡糖、果寡糖和 果胶来源的寡糖，8g/l配方食品)的配方食品、标准配方食品(对照)或母乳(后者未随机 化)。186名婴儿(15.7%)退出(无组差异)。835名婴儿完成研究的每个流程，即是完成 者并正确遵照喂食安排新益菌素组中292名，对照组中300名和参考组中243名。在FAS 分析中，在益菌素组中观察到16名婴儿的皮质类固醇和皮肤病学制剂的使用，而在对照组 中观察到40名婴儿的皮质类固醇和皮肤病学制剂的使用(Fisher ρ = 0. 0018) (PPS 10对 29p = 0. 0025)。实施例2 组合物婴儿配方组合物，其包含每IOOml即食(ready to feed)配方1. 6g蛋白、3. 6g脂 肪、6. 4g可消化的碳水化合物(主要为乳糖)、0. 8g非可消化寡糖，所述0. 8g非可消化寡糖 为0. 54g反式半乳寡糖、0. 06g菊粉和0. 2g果胶水解产物(通过柠檬果胶的裂合酶处理制
权利要求
1.包含至少一种选自半乳寡糖、果寡糖和糖醛酸寡糖的非可消化寡糖的组合物在制备 用于防止局部皮质类固醇给药和/或防止钙调磷酸酶抑制剂给药的组合物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述糖醛酸寡糖是由果胶制备。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述组合物包含半乳寡糖、果寡糖和果胶降解产物。
4.如权利要求1-3的任一项所述的用途，其中所述组合物被口服给予0-12个月龄的婴儿。
5.如权利要求1-4的任一项所述的用途，其中所述组合物包含脂质、蛋白和碳水化合 物，其中所述脂质提供5-50%的所述组合物的总卡路里，所述蛋白提供5-50%的所述组合 物的总卡路里并且所述碳水化合物提供15-90%的所述组合物的总卡路里。
6.如权利要求1所述的用途，其用于防止选自下列之一的给药二丙酸阿氯米松、安西 奈德、二丙酸倍氯米松、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、布地奈德、丙酸 氯倍他索、丁酸氯倍他松、地奈德、去氧米松、醋酸双氟拉松、戊酸双氟可龙、特戊酸氟米松、 氟氯奈德、氟新诺龙丙酮、醋酸氟轻松、氟可丁丁酯、氟可龙制剂、醋酸氟泼尼定、氟氢缩松、 丙酸氟替卡松、哈西奈德、卤贝他索丙酸酯、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的 松、戊酸氢化可的松、甲基泼尼松龙醋酸酯、糖酸莫米松、曲安奈德、吡美莫司、他克莫司及 其混合物。
全文摘要
本发明涉及包含非可消化寡糖的营养组合物用于防止肾上腺皮质激素给药的用途，特别是对婴儿给药的用途。
文档编号A61K31/70GK102056613SQ200980121132
公开日2011年5月11日 申请日期2009年6月5日 优先权日2008年6月6日
发明者卓尔根·耶利内克, 固瑟·勃姆, 贝恩德·斯特尔 申请人:荷兰纽迪希亚公司