专利名称：羟基酪醇及其衍生物用于预防hiv感染的局部用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及局部的杀微生物剂药物组合物和它们的用途，所述药物组合物用于性传播传染病的预防，特别用于Hiv的预防治疗。
背景技术：
HIV是人类免疫缺陷病毒的首字母缩略词，其是获得性免疫缺乏综合征(AIDS)的病原学的传染原。HIV感染人类和灵长类动物免疫系统细胞，干扰或者破坏这些细胞的功能，并引起免疫系统的渐进性损伤，其导致“免疫缺陷”。自1981以来，当报道第一例人感染上HIV的病例时，已经有6千万左右的人感染上HIV，其中，已经有2千万人死于HIV相关的疾病。在许多发达国家，联合抗逆转录病毒治疗已使得HIV/AIDS相关的死亡率和发病率大幅减少。因此，越来越多感染HIV的人健康状 况改善，预期寿命增加。然而，流行病的范围依然是令人吃惊的。仅在2007年，就有3300万人患有HIV，270万人感染上HIV，且200万人死于HIV相关的疾病。发展中国家的情况与所描述的发达世界的情况形成强烈对比。主要在非洲，那里针对感染及其治疗的基本预防性护理有限，因此AIDS进展和死伤非常高。很明显，预防是阻止HIV进展的关键。因为到目前为止，性传播是最常见的HIV感染途径，并因此也打开了进一步感染的大门，倡导更安全的性行为是预防HIV传染及其他性传染疾病(STDs)的关键。然而，目前的预防计划的效果令人失望，很大程度上是因为预防的政治化，特别是围绕避孕套的推广的争议，尽管避孕套是防治HIV感染的有效的缓解工具，或者是因为特别在非洲及其他不发达地区获得避孕套受限。因此，就目前的政策和预防计划而言，具体的地方文化、政治和物质环境会影响任何特定计划的内容。值得提到的是，贫穷和HIV传染之间关系复杂，其导致贫穷加重的恶性循环。生物学和生理学因素对HIV传播非常重要。其中，关键的一点是，与男性相比，女性的生理特点使得她们在无保护的阴道性交期间感染HIV的风险更大。少女和年轻的女性与HIV阳性男人的无保护的性交期间感染的风险尤其高，因为她们的子宫颈的内层没有充分发育(联合国艾滋病规划署2008关于全球AIDS流行病的报告)。自约1996以来，主要在发达国家，一旦个体被HIV感染，可用抗逆转录病毒的药物(ARVs)治疗，其显著地延缓HIV到AIDS的进展，并允许患HIV的人相对正常、健康地生活。足量分配这些药物需要金钱、结构良好的卫生体系及足够的保健人员为HIV患者提供治疗和护理。大多数发展中国家不具备这样的条件。基于以上报道的情况，急需HIV预防性措施，该措施易于被女性撑握和使用且不依赖于男性的预防措施，此外能够被文化环境所接受。正努力开发可用于女性的杀微生物剂，例如凝胶或者乳膏剂，其能够以与目前的杀精子剂以大致相同的方式局部地应用到阴道。(例如参见McGowan I. Curr. pin. Infec.Dis. 2009: “microbicides for HIV prevention:Reality or hope ，，)。
然而，由于安全问题或者缺乏疗效而放弃了许多有前景的候选者。仍没有有效的方法和组合物能解决上述对于HIV预防试剂的需求。羟基酪醇(HT :CAS登记号[10597-60-1])，也被称为3-羟基酪醇，3，4-二羟苯乙醇(DOPET)或者4-(2-羟乙基)-1,2-苯二酚，是一种主要在橄榄油中发现的天然的存在的植物化学化合物，其通过清除体外和体内的氧自由基显示出强烈的抗氧化剂性能。已经描述了该化合物的不同生物学活性如低密度脂蛋白氧化的抑制作用，血小板凝聚的抑制作用，DNA损伤的防护作用，抗炎活性和杀微生物活性。
权利要求
1.一种局部药物组合物，其包含式(I)的化合物
2.根据权利要求I所述的局部药物组合物，其中 RpR2和R3独立地选自由氢、取代或者未取代的C1-C22烷基、取代或者未取代的C2-C22烯基、取代或者未取代的C2-C22炔基、取代或者未取代的C6-C22芳基、取代或者未取代的具有 5 到 I8 个环原子的杂环基、0Ra、SRa、S0Ra、S02Ra、0S02Ra、0S03Ra、N02、NHRa、N(Ra)2、=N_Ra、N(Ra) CORa, N(CORa) 2、N(Ra) SO2Rj、N(Ra) C (=NRa) N(Ra) Ra、CN、卤素、C0Ra、COORa, OCORa, OCOORa,0C0NHRa、OCON (Ra) 2、C0NHRa、CON (Ra) 2、CON (Ra) ORaXON (Ra) SO2Ra'PO (ORa) 2、PO (ORa) Ra,PO (ORa)(N(Ra)Ra)和氨基酸酯所组成的组中； 和每个Ra基团独立地选自由氢、取代或者未取代的C1-C22烷基、取代或者未取代的C2-C22烯基、取代或者未取代的C2-C22炔基、取代或者未取代的C6-C222芳基，和取代或者未取代的具有5到18个环原子的杂环基所组成的组中。
3.根据权利要求2所述的局部药物组合物，其中RpR2和R3独立地选自由氢、SO2Ra,C0Ra、PO (ORa) 2、PO (ORa) Ra、PO (ORa) (N(Ra)Ra)和氨基酸酯所组成的组中。
4.根据权利要求3所述的局部药物组合物，其中所述式(I)化合物是羟基酪醇或者羟基酪醇乙酸酯。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的局部药物组合物，其包含0.I ii g到300 mg的式(I)化合物。
6.根据权利要求5所述的局部药物组合物，其包含IU g到30 mg的式(I)化合物。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的局部药物组合物，其中所述组合物选自乳膏剂、凝胶剂、泡沫剂、器具或者栓剂。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的局部药物组合物，在局部阴道应用的用途。
9.根据权利要求8所述的局部药物组合物，其中所述组合物是阴道乳膏剂或者阴道器具。
10.一种涂有如权利要求1-6中任一项定义的药物组合物的避孕套。
11.如权利要求1-4中任一项定义的通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、或者异构体，用作局部药剂。
12.如权利要求1-4中任一项定义的通式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、或者异构体，用于作为预防性传播疾病(STDs)，优选HIV-感染的药剂。
13.如权利要求1-4中任一项定义的通式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、或者异构体，在制备预防性传播疾病(STDs)，优选HIV-感染的药剂中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中通式(I)的化合物是与另一种活性成分组合存在，所述活性成分选自杀微生物剂或者抗逆转录病毒试剂。
15.如权利要求1-9中任一项定义的局部药物组合物在预防HIV感染中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种局部药物组合物，其包含式(I)的化合物，例如羟基酪醇，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或者异构体，和药学上可接受的载体，其中R1、R2和R3有不同的取值，并涉及所述组合物作为预防性传播疾病(STDs)，如HIV感染的药剂的用途。式(I)
文档编号A61K31/05GK102711745SQ201080061486
公开日2012年10月3日 申请日期2010年12月1日 优先权日2009年12月1日
发明者何塞·阿尔卡米·佩特霍, 戴维·奥尼翁·卡列斯, 爱德华多·戈麦斯-阿塞沃 申请人:谢普科斯生物技术有限公司