专利名称：氨基噻唑化合物及其用途的制作方法
氨基噻唑化合物及其用途背景自从发现青霉素以来，制药公司已经制备了大量对抗各种细菌感染的抗细菌剂。 在过去的数年中，迅速出现了对一些这些抗生素的细菌抗药性。这些细菌病原体的多重抗 药性也可能是由于导致更有毒力的临床分离物的突变所致。也许最令人不安的事件是已经 对万古霉素——一种通常被看作是针对严重革兰氏阳性菌感染的最后防线的抗生素—— 产生了耐药性。尤其是对于一些革兰氏阳性病原体组如葡萄球菌(staphylococci)、肺炎球菌 (pneumococci)和肠球菌(enterococci) (S. Ewig等人；“门诊病人获得性呼吸道感染的病 原体的抗生素抗性” ；Chemother. J. 2002，11，12-26 ；F. Tenover, “细菌对抗菌剂耐药性的 形成和传播综述”，Clin. Infect. Dis. 2001 年 9 月 15 日，33 Suppl. 3，108-115)以及葡萄 球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、分枝杆菌属(Mycobacterium) 球菌属(Enterococcus)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、疏螺方宠体属(Borrelia)、杆菌属 (Bacillus)、衣原体(Chlamydia)、支原体(Mycoplasma)等而言的确如此。另一个同样严重的问题是在世界范围内发现的临床分离物中更有毒力的耐甲氧 西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的发生率增加。与耐万古霉素的微生物一样，许多MRSA菌 株对大多数已知的抗生素有抗性，但MRSA菌株仍然对万古霉素敏感。但是，由于万古霉素 抗性临床分离物的报道日益增加以及细菌耐药性的问题日益严重，迫切需要可有效对抗新 出现的和当前成问题的革兰氏阳性微生物的新分子实体。近来，这种日益增加的多重抗药性重新激起了人们寻找抑制或杀死这些细菌的新 抗生素结构类型的兴趣。发明概述对于细菌感染，仍然需要新的治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或改善细菌 感染的一种或多种症状的化合物。此外，还需要用本文所提供的化合物来调节延长因子 EF-Tu活性的方法。一方面，本发明提供式I的化合物
权利要求
式I化合物以及其可药用的盐、对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、阻转异构体或外消旋体，包括其吡啶N 氧化物；其中R1是 Z CO2H和 A Z CO2H；R1a是氢、 Z CO2H和 A Z CO2H，其中如果R1a是氢，则R1的Z残基被至少两个CO2H基团取代；或R1和R1a组合形成含有4至7个环原子且含有0 3个选自N、O和S的另外环杂原子的饱和、部分不饱和或芳族杂环，其中所述杂环被至少两个独立地选自CO2H、 Z CO2H和 A Z CO2H的残基取代；A在每次出现时独立地选自 C(O) 、 C(O)O 、 C(O)N(R8a) 、 S(O)2 、 S(O) 、 C(H)＝N 、 S(O)2N(R8a) 和 S(O)N(R8a) ；Z是C1 C10亚烷基、C3 C8亚环烷基、C3 C8亚杂环烷基、亚苯基或5 6元亚杂芳基，其中每个任选地被一个或多个独立地选自下列的基团取代C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、羟基、氨基、单 和二 C1 C6烷基氨基、C(O)OH或卤素；R2a选自H、被取代的或未被取代的烷基、OH、OR4a、OC(O)R4a、OC(O)N(R8a)2和N(R8a)2；R2b选自不存在、H和烷基，或R2a和R2b可一起形成＝O或＝NH；R3和R12各自独立地选自H、卤素、OR4b、 A J和N(R8a)2；R4a选自H和烷基；R4b选自烷基和 (CH2 CH2 O )n R9，其中n是1 500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000的整数或是具有1 500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000的值的多个整数的均值；R5选自H、烷基和R4b；J选自H、F、O 烷基、N(R8a)2、N+(R8a)3、N(R8a)C(O)烷基、CO2H、C(＝O)N(R8a)2、CO2 烷基、P(O)(OH)2、P(O)(O 烷基)2和取代的含氮杂环；R8a不存在，或选自H、 (烷基) 、 (环烷基) 、C(烷基)2 J、 R4b，其中R8a还可以与R8a结合的原子一起环化形成芳族或非芳族且可包含一个或多个杂原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环可进一步被相同或不同的取代基取代一次或多次；且R9选自H、烷基和CH2CO2H。FPA00001197618700011.tif
2.权利要求1的化合物，其中R2b、R4b和R5是H，且R4a是CH30
3.权利要求1的化合物，其中R2b、R4b和R5是H，R4a是CH3,且R12是CH2-0_CH3。
4.权利要求1的化合物，其中式I由式II的化合物表示
5.权利要求1的化合物，其中式I由式III的化合物表示
6.权利要求5的化合物，其中R2b、R4b和R5是H，且R4a是CH30
7.权利要求5的化合物，其中R2b、R4b和R5是H，R4a是CH3,且R12是CH2-0_CH3。
8.权利要求5的化合物，其中式III由式IV的化合物表示
9.权利要求8的化合物，其中
10.权利要求1的化合物，其中式I由式V的化合物表示
11.权利要求10的化合物，其中R2b、R4b和R5是H，且R4a是CH30
12.权利要求10的化合物，其中R2b、R4b和R5是H，R4a是CH3,且R12是CH2-O-CH30
13.权利要求10的化合物，其中式V由式VI的化合物表示R5 'O
14.权利要求13的化合物，其中A 选自-C (0) 0-、C (0) -NH-、-C (0) -、-S (0) 2_ 和-S (0) 2NH_ ；且Z在每次出现时独立地选自C1-Cltl亚烷基、
15.权利要求1的化合物，其中R2a是OH或OAc0
16.权利要求1的化合物，其中核心吡啶官能团是下式的N-氧化物
17.选自下式的化合物
18.式VI的化合物
19.治疗细菌感染的方法，其包括给需要其的个体施用可药用量的权利要求1-18中任 一项的化合物，从而使得细菌感染得以治疗。
20.治疗与EF-Tu相关的状态的方法，包括给需要其的个体施用可药用量的权利要求 1-18中任一项的化合物，从而使得与EF-Tu相关的状态得以治疗。
21.在需要其的个体中治疗、抑制或预防EF-Tu活性的方法，包括给所述个体施用可药 用量的权利要求1-18中任一项的化合物。
22.权利要求20的方法，其中在需要其的个体中治疗细菌感染。
23.在需要其的个体中治疗、抑制或预防细菌活性的方法，包括给所述个体施用可药用 量的权利要求1-18中任一项的化合物，其中所述化合物与细菌生命周期中的任何靶点相 互作用。
24.权利要求22的方法，其中所述靶点是EF-Tu。
25.治疗个体的细菌感染的方法，包括给需要其的个体施用可药用量的权利要求1-18 中任一项的化合物和可药用的载体，从而使得细菌感染得以治疗。
26.治疗细菌感染的方法，包括给需要其的个体施用药学有效量的权利要求1-18中任 一项的化合物和药学有效量的另外的治疗剂，从而使得细菌感染得以治疗。
27.权利要求25的方法，其中所述权利要求1-18中任一项的化合物和其它药学活性剂 作为同一药物组合物的部分被施用。
28.权利要求25的方法，其中所述权利要求1-18中任一项的化合物和其它治疗剂作为独立药物组合物被施用，并且所述化合物在其它活性剂给药前、同时或给药后被施用。
29.种包装的细菌感染治疗，其包含权利要求1-18中任一项的化合物，包装有使用有 效量的化合物来治疗细菌感染的说明书。
30.在需要其的个体中治疗痤疮的方法，包括向所述个体施用可药用量的权利要求 1-18中任一项的化合物。
31.药物组合物，其包括权利要求1-18中任一项的化合物和至少一种可药用的载体或 稀释剂。
32.权利要求1的化合物或其盐，其选自下式化合物
全文摘要
本申请描述了用于治疗、预防和/或改善特别是细菌感染的疾病的有机化合物。
文档编号A61K31/427GK101945866SQ200880126720
公开日2011年1月12日 申请日期2008年12月10日 优先权日2007年12月12日
发明者J·立兹, L·怀特黑德, M·J·拉马尔切, S·布谢尔 申请人:诺瓦提斯公司