专利名称：新型苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物及其作为药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明的一个主题是新型苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物。这些产品对某些黑皮质素受体亚型，特别是MC4受体具有良好的亲合力。其特别是可用于治疗其中涉及一种或多种黑皮质素受体的病理学状态和疾病。本发明还涉及包含所说产品的药物组合物以及其用于制备药物的应用。
黑皮质素代表一组得自相同前体——阿黑皮素原(POMC)并且结构相似的肽促肾上腺皮质激素(ACTH)、α-促黑素细胞激素(α-MSH)、β-MSH和γ-MSH(Eipper B.A.和Mains R.E.，Endocr.Rev.1980，1，1-27)。所说的黑皮质素具有多种生理学功能。其通过肾上腺皮质刺激甾族化合物的合成并通过黑素细胞刺激真黑色素(eumelanin)的合成。其调节摄食、能量代谢、性功能、神经原再生、血压和心率、以及痛觉、学习、注意力和记忆力。黑皮质素还具有抗炎和抗发热性质并且控制着一些内分泌或外分泌腺如皮脂腺、泪腺、乳腺、前列腺和胰腺的分泌(Wikberg J.E.等人，Pharmacol.Res.2000，42，393-420；Abdel-Malek Z.A.，Cell.Mol. Life.Sci.2001，58，434-441)。
黑皮质素的作用是由一族对七个跨膜结构域具有特异性并且与G-蛋白偶联的膜受体介导的。迄今为止，已经克隆了被命名为MC1至MC5的五种受体亚型并且对其进行了定性。这些受体的组织分布和对不同黑皮质素的亲合力不同，MC2受体仅识别ACTH。刺激黑皮质素受体通过产生环AMP而激活了腺苷酸环化酶。如果没有完全说明各受体所特有的功能作用，则病理学病症或疾病的治疗可能与对某些受体亚型的亲合力有关。因此，已经表明MC1受体的活化与炎症的治疗有关，而已经表明阻断MC1受体可治疗皮肤癌。营养性病症的治疗与MC3和MC4受体有关，可以用激动剂来治疗肥胖和用拮抗剂来治疗恶病质和厌食症。与MC3和MC4受体的活化有关的其它适应征有性活动障碍、神经性疼痛、焦虑、抑郁和药物成瘾。已经表明MC5受体的活化与痤疮和皮炎的治疗有关。
申请人已经发现下文所述的通式(I)的新化合物对黑皮质素受体具有亲合力。其优势性地作用于MC4受体。所说的化合物——黑皮质素受体激动剂或拮抗剂——可用来治疗其中涉及一种或多种黑皮质素受体的神经或皮肤系统的病理学状态或代谢性疾病，其实例如下炎性状态、能量内稳态病症、摄食病症、体重病症(肥胖、恶病质、厌食症)、性活动障碍(勃起障碍)、神经性疼痛。还可用于精神障碍(焦虑、抑郁)、药物成瘾、皮肤疾病(痤疮、皮炎、皮肤癌、黑素瘤)。这些化合物还可用于刺激神经再生。
因此，本发明的一个主题是外消旋、对映异构形式或这些形式的任何组合形式的通式(I)的化合物或其可药用盐 其中A表示-CH2-、-C(O)-、-C(O)-C(Ra)(Rb)-；X表示-CH-或氮原子；Ra和Rb独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基；R1表示氢原子或(C1-C8)烷基；R2表示(C1-C8)烷基；或者R1和R2和与其相连的氮原子一起形成一种任选地被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的杂二环烷基或杂环烷基；R3表示-(CH2)p-Z3、-C(O)-Z′3、-CH(OH)-Z′3或-C(O)-NH-Z″3；Z3表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-羰基、(C1-C6)烷氧基-羰基、(C1-C6)烷基-N(RN)-羰基、(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基、芳硫基或杂芳基，Z3通过碳原子被连接到-(CH2)p-基团上，
所说的(C3-C7)环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自(C1-C6)烷基和氧基(oxy)的基团所取代；所说的杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素、硝基或-(CH2)p′-V30-Y3的取代基所取代；所说的芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素、硝基、氰基、(C2-C6)链烯基、杂环烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基和-(CH2)p′-V31-Y3的取代基所取代；V30表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-或共价键；V31表示-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-N(RN)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键；Y3表示氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团所取代的(C1-C6)烷基；RN表示氢原子或(C1-C6)烷基；或者Z3表示下式的基团 r＝1、2Z′3表示任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素、硝基和-(CH2)p″-V′3-Y′3的取代基取代的芳基；V′3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NR′3-或共价键；Y′3表示氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；R′3表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；A″3表示(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；所说的烷基和芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素和-V″3-Y″3的取代基所取代；V″3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-或共价键；
Y″3表示氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；p表示0至6的整数；p′和p″独立地表示0至4的整数；q表示0至2的整数；R4表示式-(CH2)s-R′4的基团；R′4表示包含至少一个氮原子并任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；包含至少一个氮原子并任选地被(C1-C6)烷基取代的杂芳基；或式-NW4W′4的基团；W4表示氢原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s′-Z4的基团，其中Z4表示氢原子、(C1-C8)烷基或(C3-C7)环烷基；s和s′独立地表示0至6的整数。
在上面所示的定义中，卤素表示氟、氯、溴或碘，优选表示氯、氟或溴。烷基的表述(除非特别说明)优选表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基-丙基、己基、异己基或1，2，2-三甲基-丙基。术语(C1-C8)烷基指的是具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，如上面所定义的包含1至6个碳原子的基团，但是还可以是庚基、辛基、1，1，2，2-四甲基-丙基、1，1，3，3-四甲基-丁基。术语烷基-羰基指的是其中烷基的定义如上所述的基团如例如甲基-羰基、乙基-羰基。术语烷基-N(RN)-羰基指的是其中烷基的定义如上所述的基团如例如甲基-氨基羰基、乙基-氨基羰基、N-丙基-N-甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基。
除非特别说明，否则链烯基指的是包含2至6个碳原子并且具有至少一个不饱和度(双键)的直链或支链烷基，如例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。
术语烷氧基指的是其中烷基的定义如上所述的基团如例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，但是也可以是直链的、仲或叔丁氧基、戊基氧基。术语烷氧基-羰基优选地表示其中烷氧基的定义如上所述的基团如例如甲氧基羰基、乙氧基羰基。
术语(C3-C7)环烷基指的是包含3至7个碳原子的饱和含碳单环系统，并且优选地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。杂环烷基的表述指的是包含2至7个碳原子和至少一个杂原子的饱和单环或稠合二环系统。这种基团可包含多个相同或不同的杂原子。所说的杂原子优选地选自氧、硫或氮。就杂环烷基的实例而言，可提及的有包含至少一个氮原子的环如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷(pyrrazolidine)、异噻唑烷、噻唑烷、异唑烷、唑烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、二氮杂环庚烷、吗啉、十氢异喹啉(或十氢喹啉)，还可以是不包含氮原子的环如四氢呋喃或四氢噻吩。就任选地被氧基和烷基取代的杂环烷基的实例而言，可提及的有内酯和内酰胺。
术语杂二环烷基指的是包含5至8个碳原子和至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的未稠合的饱和二环烃系统。就杂二环烷基的实例而言，可提及的有氮杂-二环庚烷、氮杂-二环辛烷如7-氮杂-二环[2，2，1]庚烷、2-氮杂-二环[2，2，2]辛烷或6-氮杂-二环[3，2，1]辛烷。
芳基的表述表示由稠合环组成的芳族基团，如例如苯基、萘基或芴基。芳硫基的表述表示其中芳基的定义如上所述的基团如例如苯硫基。芳氧基的表述表示其中芳基的定义如上所述的基团，如例如苯氧基、萘氧基。
术语芳烷基(芳基烷基)优选表示其中芳基和烷基的定义如上所述的基团如例如苄基或苯乙基。芳烷氧基的表述表示其中芳烷基的定义如上所述的基团如例如苄氧基、苯乙基氧基。
杂芳基的表述表示由稠合环组成的具有至少一个包含一个或多个相同或不同的选自硫、氮或氧的杂原子的环的芳族基团。就杂芳基的实例而言，可提及的有包含至少一个氮原子的基团如吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异唑基、唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并二唑基、苯并噻唑基、咔唑基，但是也可以是不包含氮原子的基团如噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基或吡喃基。
在本申请中，基团(CH2)i(i是可以表示上面所定义的p、p′、p″、s和s′的整数)表示i个碳原子的直链或支链烃链。因此，基团-(CH2)3-可以表示-CH2-CH2-CH2-，还可以表示-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
本发明优选涉及特征在于X表示-CH-的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐。
本发明还优选涉及特征为R1表示氢原子或(C1-C8)烷基且R2表示(C1-C8)烷基的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐，并且R1十分优选表示(C1-C6)烷基，R2十分优选表示(C1-C6)烷基。
本发明还优选涉及特征为A表示-CH2-的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐。
本发明还优选涉及特征为A表示-C(O)-C(Ra)(Rb)-并且Ra和Rb独立地表示甲基的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐。
本发明还优选涉及特征为A表示-C(O)-的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐。
本发明还优选涉及特征如下的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐R4表示式-(CH2)s-R′4的基团；R′4表示任选地被(C1-C6)烷基取代的包含至少一个氮原子的杂环烷基；或式-NW4W′4的基团；W4表示氢原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s′-Z4的基团，其中Z4表示氢原子或(C1-C8)烷基；s和s′独立地表示1至6的整数。
本发明十分优选涉及特征如下的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐R4表示式-(CH2)s-R′4的基团；R′4表示式-NW4W′4的基团；W4表示(C1-C8)烷基；
W′4表示式-(CH2)s′-Z4的基团，其中Z4表示氢原子或(C1-C8)烷基；s和s′独立地表示2至6的整数。
本发明还十分优选涉及特征如下的上面所定义的式I的化合物R4表示式-(CH2)s-R′4的基团；R′4表示包含至少一个氮原子并任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；s表示2至6的整数；并且R′4更优选表示哌啶或吡咯烷环；s表示1至4的整数。
本发明还优选涉及特征如下的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐R3表示-(CH2)p-Z3并且Z3表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-羰基、(C1-C6)烷氧基-羰基、(C1-C6)烷基-N(RN)羰基、(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基、芳硫基或杂芳基，所说的(C3-C7)环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自(C1-C6)烷基和氧基的基团所取代；所说的杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素、硝基或-(CH2)p′-V30-Y3的基团所取代；所说的芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素、硝基、(C2-C6)链烯基、杂环烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基和-(CH2)p′-V31-Y3的取代基所取代；V30表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-或共价键；V31表示-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-N(RN)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NR′3-或共价键；Y3表示氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；RN表示氢原子或(C1-C6)烷基；或者Z3表示下式的基团 r＝1、2。
本发明还优选涉及特征如下的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐Z3表示(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-羰基、(C1-C6)烷氧基-羰基、(C1-C6)烷基-N(RN)-羰基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基，所说的芳基和杂芳基任选地被取代；并且十分优选地是所说的杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素和-(CH2)p′-V30-Y3的取代基所取代；所说的芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自硝基和-(CH2)p′-V31-Y3的取代基所取代；V30表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-或共价键；V31表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-或-SO2-；Y3表示(C1-C6)烷基；p和p′独立地表示0至4的整数。
本发明还十分优选涉及特征为Z3表示(C1-C6)烷基的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐。
本发明还十分优选涉及特征为Z3表示(C1-C6)烷基-羰基、(C1-C6)烷氧基-羰基或(C1-C6)烷基-N(RN)-羰基的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐。
本发明还十分优选涉及特征如下的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐Z3表示任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素和-(CH2)p′-V30-Y3的取代基取代的杂芳基；V30表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-或共价键；Y3表示(C1-C6)烷基；p′表示0至4的整数；并且Z3更优选地表示噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吲哚基。
本发明还十分优选涉及特征如下的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐Z3表示(C3-C7)环烷基或芳基，所说的芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自硝基或-(CH2)p′-V31-Y3的取代基所取代；V31表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-或-SO2-；Y3表示(C1-C6)烷基；p′表示0至4的整数；并且所说的(C3-C7)环烷基更优选的选自环戊基和环己基；所说的芳基更优选地是苯基。
本发明还十分优选涉及特征为R3表示-C(O)-Z′3的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐。
本发明还十分优选涉及特征如下的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐Z′3表示任选地被一个或多个相同或不同的式-(CH2)p″-V′3-Y′3的取代基取代的苯基；V′3表示-O-；Y′3表示(C1-C6)烷基；p″表示0至4的整数。
本发明还十分优选涉及特征如下的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐R3表示-C(O)-NH-Z″3Z″3表示-(CH2)q-A″3；A″3表示(C1-C6)烷基、苯基或噻吩基；所说的烷基和芳基任选地被一个或多个相同或不同的式-V″3-Y″3的取代基所取代；V″3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-或共价键；Y″3表示氢原子或(C1-C6)烷基；q表示0至1的整数。
在本申请中，符号-＞*对应的是该基团的连接点。当在该基团上没有特定指出其连接部位时，意味着可以在这种基团上对于该类连接而言可获得的一个部位上进行连接。
按照可变基团A、X、R1、R2、R3和R4的定义，本发明的化合物可以根据下面所述的不同方法A至D在液相中进行制备。
A.根据反应流程图A进行的制备其中A表示-C(O)-的本发明式I的化合物可以根据下面的图A来进行制备 如图A中所述那样，可以通过用高锰酸钾水溶液在100℃下处理3至6小时(根据Schmelkes等人，J.Am.Chem.Soc，1944，1631的方法)或者通过用重铬酸钠水溶液在存在硫酸的情况下在20-90℃下处理1至3小时(根据Howes等人，European J.Med.Chem，1999，34，225-234所述的方法)而将该甲基化衍生物(1)(X＝CH的化合物可通过商业途径获得；X＝N化合物可根据Baumgarten等人，J.Am.Chem.Soc，1952，74，3828-3831的方法由6-甲基-3-硝基-吡啶-胺制得)氧化成羧酸(2)。在存在偶联剂如二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或羰基二咪唑(CDI)的情况下，在含有或不含有1-羟基苯并三唑(HOBt)的情况下，在环境温度下，在惰性有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中将羧酸(2)与伯或仲胺偶联3至24小时，从而得到相应的酰胺(3)。用伯胺在存在有机碱如碳酸铯或碳酸钾的情况下在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中在20-100℃的温度下对该被氟化或氯化的衍生物(3)处理2至48小时，得到衍生物(4)。通过用氯化亚锡二水合物在惰性溶剂如乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中在60-80℃下处理3至15小时或者通过在存在10％钯碳的情况下在惰性溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或这些溶剂的混合物中在18-25℃下催化氢化2至8小时来对化合物(4)的硝基官能团进行还原，从而制得二苯胺(5)。然后，可以用醛在存在氧化剂如硝基苯、DDQ的情况下在非质子溶剂如二甲基甲酰胺中在60-180℃下将衍生物(5)处理2至24小时，或者在微波中在150-200℃下处理5至30分钟，从而得到苯并咪唑(6)。或者，可以将衍生物(5)在存在偶联剂如二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、羰基二咪唑(CDI)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿四氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-偶氮基苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿六氟磷酸盐(HATU)的情况下在惰性有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中在环境温度下与酰氯或羧酸反应3至24小时，从而得到相应的酰胺。通过用酸，如醋酸、盐酸、多磷酸在20-100℃下处理2至24小时或者在微波中在80-150℃下处理5至30分钟而从由此获得的酰胺制得苯并咪唑(6)。还可以将衍生物(5)与亚氨酸酯或氯乙酰胺衍生物在有机溶剂如二甲基甲酰胺或甲醇或乙醇中在存在叔碱、硫的情况下在80-130℃下反应5至30分钟，从而制得苯并咪唑衍生物(6’)。
实施例A12-(4-甲氧基苯基)-N，N-二(3-甲基丁基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺盐酸盐
阶段13-氟-4-硝基苯甲酸将3-氟-4-硝基甲苯(10g，1eq)和高锰酸钾(25.5g，2.5eq)在水(1l)中的混合物加热回流6小时，然后将其冷却至环境温度。将该混合物用硅藻土过滤并将水相用乙醚洗涤两次(2×300ml)。将水相用浓盐酸水溶液(12N)酸化，然后将其在40℃下减压浓缩至大约300ml的体积。将所形成的沉淀滤出，然后用石油醚洗涤并干燥，从而得到白色固体形式的预期产物(6.9g；收率为58％)。
NMR1H(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(m，2H)，8.25(m，1H)，13.95(m，1H)。
阶段23-氟-N，N-二(3-甲基丁基)-4-硝基苯甲酰胺将盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(4.4g，1.1eq)在氯仿(25ml)中的溶液和1-羟基苯并三唑(HOBt)(3.05g，1.1eq)在THF(40ml)中的溶液相继加入到3-氟-4-硝基苯甲酸(3.8g，1eq)在无水THF(30ml)中的溶液中。将该混合物在大约20℃下搅拌1小时，然后向其中加入二异戊胺(3.6g，1.1eq)在THF(30ml)中的溶液。在将其在大约20℃下搅拌16小时后，将该反应混合物在40℃下减压浓缩。将残余物吸收于二氯甲烷(200ml)和水(70ml)中。在倾析和萃取后，将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后将其在40℃下减压浓缩。用硅胶快速柱色谱对该化合物进行纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯9∶1)，得到黄色油状物形式的预期化合物(4.3g；收率为65％)。
MS/LC所计算的MM＝324.4；m/z＝325.2(MH+)NMR1H(400MHz，DMSO-d6)δ0.69(m，6H)，0.93(m，6H)，1.35-1.60(m，6H)，3.09(m，2H)，3.41(m，2H)，7.38(d，1H)，7.63(d，1H)，8.21(t，1H)。
阶段3N，N-二(3-甲基丁基)-4-硝基-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺将3-氟-N，N-二(3-甲基丁基)-4-硝基苯甲酰胺(430mg，1eq)、3-哌啶-1-基-丙基胺(212mg，1.1eq)和碳酸钾(365mg，2eq)在乙腈(10ml)中的混合物在回流下加热3小时，然后将其在40℃下减压浓缩。将残余物吸收到二氯甲烷(50ml)和水(20ml)中。在倾析和萃取后，将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后将其在40℃下减压浓缩。用硅胶快速柱色谱对残余物进行纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯1∶1至100％乙酸乙酯)，得到黄色油状物形式的预期化合物(460mg；收率为78％)。
MS/LC所计算的MM＝446.6；m/z＝447.3(MH+)NMR1H(400MHz，DMSO-d6)δ0.68(d，6H)，0.92(d，6H)，1.31-1.69(m，12H)，1.74(m，2H)，2.32(m，6H)，3.10(m，2H)，3.38(m，4H)，6.53(d，1H)，6.91(m，1H)，8.09(d，1H)，8.44(t，1H)。
阶段44-氨基-N，N-二(3-甲基丁基)-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺将N，N-二(3-甲基丁基)-4-硝基-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺(1g)在乙酸乙酯/乙醇2∶1(100ml)的混合物中的溶液和10％钯碳(100mg)引入到高压釜中。在将其在氢气气氛(3巴)下在大约20℃下搅拌3小时后，通过用硅藻土过滤除去催化剂并将滤液在40℃下减压浓缩，从而制得油状物形式的预期化合物(910mg，收率为97％)。
MS/LC所计算的MM＝416.6；m/z＝417.3(MH+)NMR1H(400MHz，DMSO-d6)δ0.81(d，12H)，1.39-1.69(m，12H)，1.73(m，2H)，2.32(m，6H)，3.03(m，2H)，3.38(m，4H)，4.62(s，1H)，4.76(s，2H)，6.36(s，1H)，6.42(AB，1H)，6.50(AB，1H)。
步骤52-(4-甲氧基苯基)-N，N-二(3-甲基丁基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺盐酸盐将对-茴香醛(27mg，1.3eq)加入到4-氨基-N，N-二(3-甲基丁基)-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺(62mg)在硝基苯(2ml)中的溶液中。将该混合物在130℃下加热6小时。用硅胶快速柱色谱对该混合物进行纯化(洗脱剂100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1)制得游离碱形式的预期化合物。通过加入1N盐酸的乙醚溶液来形成相应的盐酸盐。将所获得的沉淀滤出并将其干燥，从而制得预期的单盐酸盐化合物(58mg，收率为68％)。
MS/LC所计算的MM＝532.8；m/z＝533.5(MH+)NMR1H(400MHz，DMSO-d6)δ0.68(d，6H)，0.95(d，6H)，1.26-1.69(m，12H)，2.27(m，2H)，2.72(m，2H)，3.03(m，2H)，3.25(m，4H)，3.45(m，2H)，3.91(s，3H)，4.56(t，2H)，7.27(AB，2H)，7.50(AB，1H)，7.87(AB，1H)，7.92(AB，1H)，8.15(s，1H)，10.89(s，1H)。
实施例A22-(4-甲氧基苄基)-N，N-二(3-甲基丁基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺盐酸盐 将4-甲氧基苯基乙酰氯(32mg，1.1eq)加入到4-氨基-N，N-二(3-甲基丁基)-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺(66mg)在醋酸(2ml)中的溶液中。将该混合物在100℃下加热18小时，然后将其冷却并将其减压浓缩。将所得的残余物溶解于二氯甲烷中，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。在倾析和萃取后，将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下对其进行浓缩。用硅胶快速柱色谱对所得的残余物进行纯化(洗脱剂100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1)制得游离碱形式的预期化合物。通过加入1N盐酸的乙醚溶液来形成相应的盐酸盐。将所获得的沉淀滤出并将其干燥，从而制得预期的单盐酸盐化合物(51mg，收率为59％)。
MS/LC所计算的MM＝546.8；m/z＝547.5(MH+)NMR1H(400MHz，DMSO-d6)δ0.63(d，6H)，0.94(d，6H)，1.24-1.92(m，12H)，2.11(m，2H)，2.73(m，2H)，3.03-3.29(m，6H)，3.40(m，2H)，3.74(s，3H)，4.56(t，2H)，4.62(s，2H)，6.96(AB，2H)，7.43(m，3H)，7.79(AB，1H)，8.03(s，1H)，11.02(s，1H)。
实施例A32-[3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]-N，N-二(3-甲基丁基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺盐酸盐
将TBTU(67mg，1eq)和二异丙基乙基胺(70μL，2eq)相继加入到N-甲基琥珀酰胺酸(26mg，1eq)在DMF(1ml)中的溶液中。在将其在环境温度下搅拌30分钟后，向该混合物中加入4-氨基-N，N-二(3-甲基丁基)-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺(66mg)在DMF(1ml)中的溶液。将该混合物在大约20℃的温度下搅拌15小时，然后用乙酸乙酯(10ml)稀释并向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(4ml)。在倾析和萃取后，将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并将其在40℃下减压浓缩。将由此获得的油状物溶解于醋酸(2ml)中。将该混合物在100℃下加热18小时，然后将其冷却至环境温度并将其在40℃下减压浓缩。将所得的残余物溶解于二氯甲烷中，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液。在倾析和萃取后，将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下对其进行浓缩。用硅胶快速柱色谱对所得的残余物进行纯化(洗脱剂二氯甲烷100％至二氯甲烷/甲醇85∶15)制得游离碱形式的预期化合物。通过加入1N盐酸的乙醚溶液来形成相应的盐酸盐。将所获得的沉淀滤出并将其干燥，从而制得预期的单盐酸盐化合物(64mg，收率为54％)。
MS/LC所计算的MM＝511.8；m/z＝512.4(MH+)NMR1H(400MHz，DMSO-d6)δ0.65(d，6H)，0.94(d，6H)，1.24-1.90(m，12H)，2.29(m，2H)，2.56(d，3H)，2.82(m，2H)，2.93(t，2H)，3.16(m，4H)，3.33-3.52(m，6H)，4.63(t，2H)，7.46(AB，1H)，7.43(m，3H)，7.82(AB，1H)，8.10(s，1H)，8.20(m，1H)，10.86(s，1H)。
实施例A42-(1-苯并呋喃-2-基)-N，N-二丁基-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺盐酸盐
将1-苯并呋喃-2-甲醛(450mg)加入到被放置在“Personal Chemistry”反应试管中的4-氨基-N，N-二丁基-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺(1g)在硝基苯(5ml)中的溶液中。将该试管用帽密封，放置到“PersonalChemistry”微波中并将其在磁力搅拌下在200℃下加热20分钟。将所得的混合物用硅胶快速柱色谱纯化(洗脱剂100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5)，制得游离碱形式的预期化合物。通过加入1N盐酸的乙醚溶液来形成相应的盐酸盐。将所获得的沉淀滤出并对其进行干燥，从而得到预期的盐酸盐化合物(780mg，收率为54％)。
MS/LC所计算的MM＝514.7；m/z＝515.5(MH+)NMR1H(400MHz，DMSO-d6)δ0.70(宽s，3H)，0.95(宽s，3H)，1.28-1.88(m，12H)，2.36(m，2H)，2.83(m，2H)，2.93(t，2H)，3.22(m，4H)，3.36(d，2H)，3.42(m，2H)，4.78(t，2H)，7.33(AB，1H)，7.42(t，1H)，7.52(t，1H)，7.79(AB，1H)，7.87(AB，1H)，7.91(s，1H)，7.96(s，1H)。
实施例A54-({[6-{[二(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯盐酸盐 将三乙胺(100μL)、4-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸乙酯(173mg)和硫(12mg)相继加入到放置在“Personal Chemistry”反应试管中的4-氨基-N，N-二(3-甲基丁基)-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺(100mg)在乙醇(3ml)中的溶液中。将该试管用帽密封，放置到“Personal Chemistry”微波中并将其在磁力搅拌下在130℃下加热20分钟。蒸发掉乙醇并向残余物中加入水和二氯甲烷。在倾析和萃取后，将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后将其在40℃下减压浓缩。用硅胶快速柱色谱对该化合物进行纯化(洗脱剂100％二氯甲烷至二氯甲烷/乙醇85∶15)，制得游离碱形式的预期化合物。通过加入1N盐酸的乙醚溶液来形成相应的盐酸盐。将所获得的沉淀滤出并将其干燥，从而制得预期的单盐酸盐化合物(80mg，收率为51％)。
MS/LC所计算的MM＝617.8；m/z＝618.5(MH+)NMR1H(400MHz，DMSO-d6)δ0.62(宽s，6H)，0.95(宽s，6H)，1.32(t，3H)，1.37-1.75(m，12H)，2.30(m，2H)，2.83(m，2H)，2.93(t，2H)，3.17(m，4H)，3.37-3.48(m，4H)，4.30(q，2H)，4.77(t，2H)，7.30(AB，1H)，7.87(AB，1H)，7.88(s，1H)，7.97(AB，1H)，8.06(AB，1H)，10.14(s，1H)，11.25(s，1H)。
根据反应流程图A并用与合成2-(4-甲氧基苯基)-N，N-二(3-甲基丁基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺盐酸盐、2-(4-甲氧基苄基)-N，N-二(3-甲基丁基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺、2-[3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]-N，N-二(3-甲基丁基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺、2-(1-苯并呋喃-2-基)-N，N-二丁基-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺或4-({[6-{[二(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯所述方法相似的方法制备下面的化合物 其中R1R2N表示下面基团中的一种
R3表示下面基团中的一种
并且R4表示下面基团中的一种
B.根据反应流程图B进行的制备其中A表示-(CO)-且R3表示-C(O)-Z′3(Z′3表示用符号Ar表示的芳基)的本发明式I的化合物可以根据下面的图B来进行制备 如图B所述的那样，可以用二氧化锰在非质子溶剂如四氢呋喃、二烷中或者用三氧化铬在酸如醋酸中，在20-80℃下对衍生物(7)氧化10-96小时，从而制得衍生物(8)。
实施例B12-(4-甲氧基苯甲酰基)-N，N-二(3-甲基丁基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺盐酸盐
将二氧化锰(500mg)加入到2-(4-甲氧基苄基)-N，N-二(3-甲基丁基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(171mg，其制备如实施例A2所述)在1，4-二烷(5ml)中的溶液中。将该混合物在70℃下加热24小时，然后再向其中加入一份二氧化锰(500mg)。在将其在70℃下再搅拌24小时后，再向其中加入一份二氧化锰(500mg)并将其在70℃下再继续搅拌24小时，然后将其冷却至环境温度，减压浓缩并用硅藻土过滤。将滤液在40℃下减压浓缩，从而制得游离碱形式的预期化合物。通过加入1N盐酸的乙醚溶液来形成相应的盐酸盐。将所获得的沉淀滤出，用乙醚洗涤，然后用二氯甲烷/乙醚混合物重结晶并对其进行干燥，从而制得预期的盐酸盐化合物(50mg，收率为26％)。
MS/LC所计算的MM＝560.8；m/z＝561.4(MH+)NMR1H(400MHz，DMSO-d6)δ0.65(d，6H)，0.95(d，6H)，1.25-1.79(m，12H)，2.28(m，2H)，2.82(m，2H)，3.16(m，4H)，3.32-3.48(m，4H)，3.89(s，3H)，4.61(t，2H)，7.13(AB，2H)，7.30(AB，1H)，7.89(AB，1H)，8.33(AB，2H)，10.48(s，1H)。
根据反应流程图B并用与合成2-(4-甲氧基苯甲酰基)-N，N-二(3-甲基丁基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺盐酸盐所述方法相似的方法制备下面的化合物 其中R1R2N表示下面基团中的一种
R3表示下面基团中的一种 并且R4表示下面的基团 C.根据反应流程图C进行的制备其中A表示-CH2-的本发明式I的化合物可以根据下面的图C来进行制备 如图C中所述那样，可以用硼烷或氢化铝锂在非质子溶剂如四氢呋喃或乙醚中在0至70℃下将根据反应流程图A制得的衍生物(4)还原3至24小时，从而将其还原成化合物(9)。然后，用醛在存在氧化剂如硝基苯的情况下，在60-140℃下在非质子溶剂如二甲基甲酰胺中对该二苯胺(9)处理2至24小时，从而制得苯并咪唑(10)。或者，可以将衍生物(9)与酰氯或羧酸在存在偶联剂如二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、羰基二咪唑(CDI)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿四氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-偶氮基苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿六氟磷酸盐(HATU)的情况下在惰性有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中在环境温度下反应3至24小时，从而制得相应的酰胺。通过用酸如醋酸、盐酸、多磷酸在20-100℃下处理2至24小时而将由此获得的酰胺制备成苯并咪唑(10)。还可以将衍生物(9)与亚氨酸酯或氯乙酰胺衍生物在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺中在20-100℃下反应3至24小时，从而制得苯并咪唑衍生物(10)。
根据反应流程图C’进行的制备化合物(10)还可以根据下面的图C’来进行制备 如图C’中所述的那样，可以用硼烷或氢化铝锂在非质子溶剂如四氢呋喃或乙醚中在0至70℃下将根据反应流程图A制得的酰胺(6)还原1至6小时，从而将其还原成相应的胺(10)。
实施例C14-[6-{[二(3-甲基丁基)氨基]甲基}-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸甲酯二盐酸盐 阶段14-{[二(3-甲基丁基)氨基]甲基}-N2-(3-哌啶-1-基丙基)苯-1，2-二胺将氢化铝锂溶液(36ml；1N THF溶液)滴加到被冷却至0℃的N，N-二(3-甲基丁基)-4-硝基-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺(1.6g)的溶液中。使该混合物的温度达到20℃，然后将其加热回流6小时并用冷却至0℃的水，然后用1N苏打溶液对其进行水解。在加入二氯甲烷后，将该混合物用硅藻土过滤。在将滤液倾析出来并对其进行萃取后，将所合并的有机相用1N苏打洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并将其在40℃下减压浓缩，从而制得油状物形式的预期化合物(1.23g，收率为85％)。
MS/LC所计算的MM＝402.7；m/z＝403.3(MH+)NMR1H(400MHz，DMSO-d6)δ0.81(d，12H)，1.28(m，4H)，1.38(m，2H)，1.48(m，6H)，1.71(m，2H)，2.31(m，10H)，3.01(m，2H)，3.29(m，2H)，4.28(m，2H)，4.6(m，1H)，6.30(AB，1H)，6.38(s，1H)，6.43(AB，1H)。
阶段24-[6-{[二(3-甲基丁基)氨基]甲基}-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸甲酯二盐酸盐将4-甲酰基苯甲酸甲酯(33mg，1eq)加入到4-{[二(3-甲基丁基)氨基]甲基}-N2-(3-哌啶-1-基丙基)苯-1，2-胺(80mg)在硝基苯(2ml)中的溶液中。将该混合物在130℃下加热18小时。用硅胶快速柱色谱对该混合物进行纯化(洗脱剂100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇7∶3)，制得游离碱形式的预期化合物。通过加入1N盐酸的乙醚溶液而形成了相应的盐酸盐。将所获得的沉淀滤出并将其干燥，从而制得预期的单盐酸盐化合物(47mg，收率为41％)。
MS/LC所计算的MM＝546.8；m/z＝547.3(MH+)NMR1H(400MHz，DMSO-d6)δ0.86(m，12H)，1.21-1.75(m，12H)，2.36(m，2H)，2.81(m，2H)，3.05(m，6H)，3.91(s，3H)，4.33(m，2H)，4.47(d，2H)，7.46(AB，1H)，7.79(AB，1H)，7.98(AB，1H)，8.16(AB，1H)，8.36(s，1H)，10.18(s，1H)，10.73(s，1H)。
根据反应流程图C并用与合成4-[6-{[二(3-甲基丁基)氨基]甲基}-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]苯甲酸甲酯二盐酸盐所述方法相似的方法制备下面的化合物
其中R1R2N表示下面基团中的一种 R3表示下面基团中的一种
并且R4表示下面的基团 D.根据反应流程图D进行的制备其中A表示-C(O)-C(Ra)(Rb)-的本发明式I的化合物可以根据下面的图D来进行制备
如图D中所述的那样，可以在存在强碱如叔丁醇钾的情况下用α-氯代酯衍生物在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中在0-20℃下将衍生物(11)烷基化0.5-2小时，从而制得化合物(12)。可以任选地在存在强碱如氢化钠和烷化剂如烷基碘的情况下在非质子溶剂如二甲基甲酰胺中在0-20℃下将衍生物(13)烷基化1-4小时，从而制得化合物(13)。可以在存在无机碱如氢氧化锂或氢氧化钾的情况下在极性溶剂如水和甲醇的混合物中在20-80℃下将该酯(13)皂化1-6小时。可以在存在偶联剂如二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或羰基二咪唑(CDI)的情况下、在存在或不存在1-羟基苯并三唑(HOBt)的情况下在惰性有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中在大约20℃下将所得的羧酸(14)与伯或仲胺偶联3至24小时。或者，可以将酸(14)用亚硫酰氯或草酰氯在非质子溶剂如二氯甲烷或甲苯中在40-60℃下处理2-16小时，然后可以将由此获得的酰氯与伯或仲胺在存在叔碱如三乙胺、二异丙基乙基胺的情况下在非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中在0-20℃下反应0.5-4小时，从而制得酰胺(15)。将被氟化或氯化的衍生物(15)用伯胺在存在无机碱如碳酸铯或碳酸钾的情况下在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中在20-100℃下处理2至48小时，制得衍生物(16)。通过用二水合的氯化亚锡在惰性溶剂如乙酸乙酯或二甲基甲酰胺在60-80℃下处理3至15小时或者通过在存在10％钯碳的情况下在惰性溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或这些溶剂的混合物中在18-25℃下催化氢化2至8小时来将化合物(16)的硝基官能团还原，从而制得二苯胺(17)。然后，可以用醛在存在氧化剂如硝基苯或DDQ的情况下在非质子溶剂如二甲基甲酰胺中在60-140℃下对该二苯胺(17)处理2至24小时，从而制得苯并咪唑(18)。或者，可以将该衍生物(17)与酰氯或羧酸在存在偶联剂如二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、羰基二咪唑(CDI)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿四氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-偶氮基苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿六氟磷酸盐(HATU)的情况下在惰性有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中在环境温度下反应3至24小时，从而制得相应的酰胺。通过用酸，如醋酸、盐酸、多磷酸在20-100℃下处理2至24小时而由由此获得的酰胺制得苯并咪唑(18)。还可以将衍生物(17)与亚氨酸酯或氯乙酰胺衍生物在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺中在20-100℃下反应3至24小时，从而制得苯并咪唑衍生物(18)。
实施例D1N，N-二异丁基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-甲基丙酰胺 阶段12-(3-氯-4-；硝基苯基)丙酸乙酯将叔丁醇钾(11.22g，2eq)加入到被冷却至0℃的DMF(80ml)溶液中。在45分钟内，向该混合物中滴加1-氯-2-硝基苯(7.87g，1eq)和2-氯丙酸乙酯(7ml，1.1eq)的溶液，同时将反应温度保持在低于5℃的温度上。在完全加入时，将其在0℃下搅拌2小时，然后在该温度下用1N盐酸溶液对该混合物进行水解并向其中加入乙酸乙酯。在倾析和萃取后，将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下对其进行浓缩。用硅胶快速柱色谱法进行纯化(洗脱剂庚烷/二氯甲烷8∶2至6∶4)，制得黄色油状物形式的预期化合物(8.28g；收率为64％)。
NMR1H(400MHz，DMSO-d6)δ1.14(t，3H)，1.42(d，3H)，3.99(q，1H)，4.08(m，2H)，7.52(AB，1H)，7.71(s，1H)，8.05(AB，1H)。
阶段22-(3-氯-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸乙酯将2-(3-氯-4-硝基苯基)丙酸乙酯(14.1g)的溶液滴加到被冷却至0℃的氢化钠(60％，位于油中，2.4g，1.1eq)在DMF(15ml)中的混悬液中，在将其在该温度下搅拌1小时后，向该混合物中滴加碘代甲烷(3.72ml，1.1eq)在DMF(40ml)中的溶液。将其在环境温度下连续搅拌3小时。将该反应介质冷却至0℃，然后向其中滴加乙酸乙酯、用碳酸氢钠饱和的水、水。在倾析和萃取后，将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下对其进行浓缩，从而制得油状物形式的预期化合物，其发生结晶。将该晶体用庚烷进行洗涤并对其进行干燥(13.8g；收率为94％)。
NMR1H(400MHz，DMSO-d6)δ1.12(t，3H)，1.54(s，6H)，4.09(q，1H)，7.50(AB，1H)，7.66(s，1H)，8.04(AB，1H)。
阶段32-(3-氯-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸在大约20℃下，将2N氢氧化钾溶液(18ml)加入到2-(3-氯-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(1g)在甲醇(20ml)中的溶液中。然后，将该混合物在80℃下加热1.5小时，然后将其冷却至环境温度。通过将该混合物减压浓缩来蒸发掉甲醇。将剩余的水相用二氯甲烷洗涤，然后将其冷却至0℃并用醋酸将其酸化。在加入二氯甲烷后，倾析，萃取，将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下对其进行浓缩，从而制得油状物形式的预期化合物，其发生结晶(852mg，收率为95％)。
NMR1H(400MHz，DMSO-d6)δ1.52(s，6H)，7.53(AB，1H)，7.66(s，1H)，8.04(AB，1H)，12.72(s，1H)。
阶段42-(3-氯-4-硝基苯基)-N，N-二异丁基-2-甲基丙酰胺将亚硫酰氯(0.54ml，4eq)加入到2-(3-氯-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸(500mg)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。将该混合物在回流下加热16小时，然后将其冷却至环境温度。在40℃下减压蒸发掉溶剂(与甲苯共蒸发)。将二异丙基乙基胺(0.42ml，1.2eq)和二异丁基胺(0.36ml，1eq)相继加入到被冷却至0℃的由此获得的酰氯在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。在完全加入时，将其在环境温度下连续搅拌3小时，然后将该混合物在40℃下减压浓缩。将残余物溶解于乙醚中并将有机相相继用1N苏打、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并将其在40℃下减压浓缩。用硅胶快速柱色谱法进行纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯8∶2 to 7∶3)，制得油状物形式的预期产物，其发生结晶(0.585g；收率为82％)。
MS/LC所计算的MM＝354.9；m/z＝355.2(MH+)NMR1H(400MHz，CDCl3)δ0.58(d，6H)，0.90(d，6H)，1.58(m，6H)，1.74(m，1H)，1.95(m，1H)，2.65(d，2H)，3.27(d，2H)，7.30(AB，1H)，7.44(s，1H)，7.91(AB，1H)。
步骤5N，N-二异丁基-2-甲基-2-{4-硝基-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯基}丙酰胺将2-(3-氯-4-硝基苯基)-N，N-二异丁基-2-甲基丙酰胺(2.39g)、3-哌啶-1-基-丙基胺(1.9g，2eq)和碳酸钾(1.8g，2eq)在DMF(40ml)中的混合物在100℃下加热24小时，然后将其冷却至环境温度。向该介质中加入水和乙酸乙酯。在倾析和萃取后，将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下对其进行浓缩。用硅胶快速柱色谱对所得的残余物进行纯化(洗脱剂二氯甲烷100％至二氯甲烷/甲醇6∶4)，制得黄色油状物形式的预期化合物(1.6g，收率为51％)。
MS/LC所计算的MM＝460.7；m/z＝461.4(MH+)NMR1H(400MHz，CDCl3)δ0.57(d，6H)，0.89(d，6H)，1.50(m，2H)，1.56(m，6H)，1.63(m，4H)，1.77(m，1H)，1.89(m，3H)，2.43(m，6H)，2.75(d，2H)，3.29(d，2H)，3.32(m，2H)，6.58(AB，1H)，6.67(s，1H)，8.15(AB，1H)，8.29(t，1H)。
阶段62-{4-氨基-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯基}-N，N-二异丁基-2-甲基丙酰胺将N，N-二异丁基-2-甲基-2-{4-硝基-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯基}丙酰胺(1.6g)在乙酸乙酯/乙醇2∶1(100ml)和10％钯碳(160mg)混合物中的溶液引入到高压釜中。在将其在氢气气氛(3巴)下在大约20℃下搅拌4小时后，通过用硅藻土过滤除去催化剂并将滤液在40℃下减压浓缩，从而制得油状物形式的预期化合物(1.4g，收率为94％)。
MS/LC所计算的MM＝430.7；m/z＝431.4(MH+)NMR1H(400MHz，CDCl3)δ0.45(d，6H)，0.79(d，6H)，1.35(m，8H)，1.49(m，4H)，1.70(m，3H)，1.85(m，1H)，1.89(m，3H)，2.33(m，6H)，2.79(d，2H)，2.97(t，2H)，3.11(m，2H)，4.45(m，2H)，6.18(s，1H)，6.30(AB，1H)，6.48(AB，1H)。
阶段7N，N-二异丁基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-甲基丙酰胺盐酸盐将2-{4-氨基-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯基}-N，N-二异丁基-2-甲基丙酰胺(34mg)和对-茴香醛(13mg)在硝基苯(1ml)中的混合物在120℃下加热24小时，然后将其冷却至环境温度。用硅胶快速柱色谱对该混合物进行纯化(洗脱剂二氯甲烷100％至二氯甲烷/甲醇85∶15)，制得游离碱形式的预期化合物。通过加入1N盐酸的乙醚溶液来形成相应的盐酸盐。将所获得的沉淀滤出，用乙醚洗涤并将其干燥，从而制得预期的单盐酸盐化合物(12mg，收率为60％)。
MS/LC所计算的MM＝546.8；m/z＝547.4(MH+)NMR1H(400MHz，CDCl3)δ0.44(d，6H)，0.83(d，6H)，1.30(m，2H)，1.58(s，6H)，1.71(m，6H)，2.18(m，2H)，2.72(m，4H)，3.01(m，2H)，3.21(m，4H)，3.89(s，3H)，4.54(t，2H)，7.23(AB，2H)，7.28(m，1H)，7.76(AB，1H)，7.86(m，3H)，10.41(s，1H)。
根据反应流程图D并用与合成N，N-二异丁基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-甲基丙酰胺盐酸盐所述方法相似的方法制备下面的化合物 其中R1R2N表示下面基团中的一种 R3表示下面基团中的一种
且R4表示下面基团中的一种 本申请的主题还涉及一种制备上面所定义的式(I)化合物的方法，其特征在于将其中A、X、R1、R2、R4具有上面所示的含义的下面通式的化合物进行如下处理 i)用其中R3具有上面所示含义的通式R3CHO的醛在存在氧化剂的情况下进行处理；ii)或者用其中R3具有上面所示含义的通式R3COCl的酰氯在存在酸的情况下进行处理；iii)或者用其中R3具有上面所示含义的通式R3C(O)OH的羧酸在存在偶联剂的情况下进行处理，然后用酸对由此形成的酰胺进行处理。
iv)或者用其中Z″3具有上面所示含义的通式Z″3-NH-C(O)CH2Cl的氯乙酰胺衍生物在存在叔碱和硫的情况下进行处理。
在用醛R3CHO进行处理时，所用的氧化剂可以是例如硝基苯。在用酰氯R3COCl进行处理时，所用的酸可以是醋酸。类似地，在用羧酸R3C(O)OH进行处理，然后对由此形成的酰胺进行处理时，所用的酸可以是醋酸。
本发明的主题还涉及外消旋、对映异构体形式或这些形式的任何组合形式的通式(I)的化合物或其可药用的盐， 其中A表示-CH2-、-C(O)-、-C(O)-C(Ra)(Rb)-；
X表示-CH-或氮原子；Ra和Rb独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基；R1表示氢原子或(C1-C8)烷基；R2表示(C1-C8)烷基；或者R1和R2和与其相连的氮原子一起形成一种任选地被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的杂二环烷基或杂环烷基；R3表示-(CH2)p-Z3、-C(O)-Z′3、-CH(OH)-Z′3或-C(O)-NH-Z″3；Z3表示(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-羰基、(C1-C6)烷氧基-羰基、(C1-C6)烷基-氨基羰基、(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，所说的(C3-C7)环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自(C1-C6)烷基和氧基的基团所取代；所说的芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素、硝基或-(CH2)p′-V3-Y3的取代基所取代；V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键；Y3表示氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；或者Z3表示下式的基团 r＝1、2Z′3表示任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素、硝基和-(CH2)p″-V′3-Y′3的取代基取代的芳基；V′3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NR′3-或共价键；Y′3表示氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；
R′3表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；Z″3表示氢原子或-A3-C(O)-O-((C1-C6)烷基)、-A3-C(O)-NH-((C1-C6)烷基)或-A3-O-((C1-C6)烷基)；A3表示包含1至6个碳原子的直链或支链烃链或亚芳基；p、p′和p″独立地表示0至4的整数；R4表示式-(CH2)s-R′4的基团；R′4表示包含至少一个氮原子并任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；包含至少一个氮原子并任选地被(C1-C6)烷基取代的杂芳基；或式-NW4W′4的基团；W4表示氢原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s′-Z4的基团，其中Z4表示氢原子、(C1-C8)烷基或(C3-C7)环烷基；s和s′独立地表示0至6的整数。
本发明优选涉及特征为R1表示氢原子或(C1-C8)烷基，R2表示(C1-C8)烷基的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐。
本发明还优选涉及特征为X表示-CH-的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐。
本发明还优选涉及特征为A表示-CH2-的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐。
本发明还优选涉及特征为A表示-C(O)-C(Ra)(Rb)-且Ra和Rb独立地表示甲基的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐。
本发明还优选涉及特征为A表示-C(O)-的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐。
本发明十分优选涉及特征如下的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐R4表示式-(CH2)s-R′4的基团；R′4表示包含至少一个选自哌啶和吡咯烷的氮原子的杂环烷基、任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环；或式-NW4W′4的基团；
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s′-Z4的基团，其中Z4表示氢原子或(C1-C8)烷基；s和s′独立地表示0至6的整数。
本发明还十分优选涉及特征如下的上面所定义的式I的化合物或其可药用的盐R3表示-(CH2)p-Z3或-C(O)-Z′3；Z3表示(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-羰基、(C1-C6)烷氧基-羰基、(C1-C6)烷基-氨基羰基、芳基或杂芳基，所说的芳基任选地被一个或多个相同或不同的式-(CH2)p′-V3-Y3的取代基所取代；V3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-或-C(O)-NH-；Y3表示(C1-C6)烷基；Z′3表示任选地被一个或多个相同或不同的式-(CH2)p″-V′3-Y′3的取代基取代的芳基；V′3表示-O-；Y′3表示(C1-C6)烷基；p、p′和p″独立地表示0至4的整数；并且所说的芳基更优选地是苯基，所说的杂芳基更优选地选自噻吩基和呋喃基。
本发明的化合物I具有有用的药理学性质。因此，已经发现本发明的化合物I对某些黑皮质素受体，特别是MC4受体具有良好的亲合力。
因此，本发明的化合物可用于不同的治疗应用。其可有利地用于治疗其中涉及一种或多种黑皮质素受体的神经或皮肤系统的病理学状态或代谢疾病，如炎性状态、能量内稳态、摄食病症、体重病症(肥胖、恶病质、厌食症)、性活动障碍(勃起障碍)、神经性疼痛，并且还有例如精神障碍(焦虑、抑郁)、药物成瘾、皮肤疾病(痤疮、皮炎、皮肤癌、黑素瘤)。其还可用于刺激神经再生。在下文的实验部分可以看到对本发明化合物药理学性质的说明。
本申请的主题还涉及包含作为活性成分的至少一种上面所定义的式I的产品以及所说式I产品的可药用的盐和可药用载体的药物组合物。
可药用的盐指的是无机酸或有机酸的加成盐，所说的无机酸的加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐，所说的有机酸的加成盐如醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、扑酸盐和硬脂酸盐。当可以使用时，由碱如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐也落在本发明的范围内。对于其它可药用盐的实例而言，可参见“基础药物的盐的选择(Saltselection for basic drugs)”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
本申请的主题还涉及本发明化合物用于制备治疗体重病症如肥胖、恶病质和厌食症、精神障碍如焦虑和抑郁、神经性疼痛、性活动障碍如勃起障碍的药物的应用。
本发明的药物组合物可以为固体形式，例如粉末、颗粒、片剂、明胶胶囊或栓剂。适宜的固体载体可以为例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷和蜡。
包含本发明化合物的药物组合物还可以以液体形式存在，例如可以为溶液、乳剂、混悬液或糖浆。适宜的液体载体可以为例如水、有机溶剂如甘油或二醇类、以及其在水中的各种比例的混合物，其被加入到可药用的油或脂肪中。还可以用无菌的液体组合物来进行肌内、腹膜内或皮下注射，并且该无菌组合物还可以被静脉内给药。
本文中所用的所有技术和科学术语都具有本领域技术人员已知的含义。此外，所有的专利(或专利申请)以及其它参考书目在这里都被引入作为参考。
实验部分在下表中表示了根据之前所述的实施例A、B、C、C’和D的方法获得的本发明的化合物。
用其保留时间(rt)以及其用质谱测定的分子峰(MH+)来对所说的化合物进行定性。
对于质谱而言，使用配有电喷射源的单一的四极质谱仪(Micromass，Platform型)，其在50％谷处的分辨率为0.8Da。每月在80至1000Da的质量之间用位于异丙醇/水混合物(1/1体积)中的碘化钠和碘化铷的校准混合物进行校准。
对于液相色谱而言，使用Waters系统，该系统包括线内脱气器、Waters600四元泵、Gilson 233板式进样器和Waters PAD 996UV检测器。
所用的洗脱条件如下洗脱剂A水+0.04％三氟乙酸；B乙腈
流速1ml/min；注射10μL；柱Uptisphere ODS 3μm 75*4.6mm i.d。
提出这些实施例仅是为了对上述方法进行说明，在任何情况下都不应将其看成是对本发明范围进行的限制。
药理学研究根据与下面所述的用于MC4受体的方法相似的方法来测量本发明化合物对不同黑皮质素受体亚型的亲合力。
化合物对黑皮质素MC4受体亲合力的研究通过测量对[125I]-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH与被转染的CHO-K1细胞膜制剂结合的抑制作用来测定本发明化合物对MC4受体的亲合力。
将以稳定方式表达人MC4受体的CHO-K1细胞在包含10％胎牛血清、2mM谷酰胺、100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素和0.5mg/ml G418的RPMI 1640培养基中进行培养。用0.5mA EDTA收集细胞并将其在500g下在4℃下离心5分钟。将所得的沉积物重新混悬于磷酸盐缓冲的盐水(PBS)介质中并将其在500g下在4℃下离心5分钟。将所得的沉积物重新混悬于Tris 50mM缓冲介质(pH 7.4)中并将其在500g下在4℃下离心5分钟。通过声处理和在39,000g下在4℃下离心10分钟来使这些细胞溶解。将沉积物重新混悬于Tris 50mM缓冲介质(pH 7.4)中并将其在50,000g下在4℃下离心10分钟。将在该最终的沉积物中获得的膜储存在-80℃下。
一式两份地用聚丙烯96-孔板来测量对[125I]-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH(Amersham Biosciences)与MC4受体的结合的竞争性抑制作用。将细胞膜(50μg蛋白/孔)与[125I]-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH(0.5nM)一起在37℃下在Tris-HCl 50mM缓冲介质(pH 7.4，包含0.2％牛血清白蛋白(BSA)、5mMMgCl2和0.1mg/ml杆菌肽)中培养90分钟。
用Filtermate 196(PerkinElmer)，通过用预先用0.1％聚乙烯亚胺(P.E.I.)进行了浸渗的GF/C玻璃纤维滤器(Unifilter，PerkinElmer)过滤而将结合的[125I]-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH与游离的[125I]-[Nle4，D-Phe7]-α-MSH分离。将滤器用Tris-HCl 50mM缓冲液(pH 7.4)在0-4℃下进行洗涤并用计数器(Top Count，PerkinElmer)测定存在的放射性。
通过从总结合中减去非特异性结合(在存在0.1μM Nle4，D-Phe7-α-MSH的情况下测得的)来获得特异性结合。用计算机辅助的非线性回归(MDL)来对数据进行分析并测定抑制常数(Ki)的值。
通过测量用MC4受体转染的CHO-K1细胞产生的环AMP来测定本发明化合物对MC4受体的激动或拮抗活性。
对通过MC4受体在细胞内产生的环AMP进行的测量将表达黑皮质素MC4受体的CHO-K1细胞在384-孔板中在含10％胎牛血清和0.5mg/ml G418的RPMI 1640培养基中进行培养。将这些细胞用50μl包含0.2％BSA和0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)的RPMI培养基洗涤两次。
为了测量化合物的激动作用，将这些细胞在存在0.5mM IBMX的情况下在37℃下培养5分钟，然后一式两份地以1pM至10μM之间的浓度加入化合物，通过在37℃下培养20分钟来刺激产生环AMP。化合物的拮抗作用是通过一式两份地在存在浓度为1nM至10μM待测试化合物的情况下在37℃下培养20分钟时对浓度为1pM至10μm的Nle4，D-Phe7-α-MSH所诱导的刺激环AMP产生作用的抑制作用来进行测量的。
除去反应介质并向其中加入80μl溶胞缓冲液。通过使用荧光环AMP(CatchPoint，Molecular Devices)的竞争试验来对细胞内的环AMP水平进行测量。
根据上述方案进行的试验表明本发明的产品对MC4受体具有良好的亲合力，对于所列举的大多数化合物而言，其对这些受体的抑制常数Ki低于微摩尔。
权利要求
1.外消旋、对映异构形式或这些形式的任何组合形式的通式(I)的化合物或其可药用盐， 其中A表示-CH2-、-C(O)-、-C(O)-C(Ra)(Rb)-；X表示-CH-或氮原子；Ra和Rb独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基；R1表示氢原子或(C1-C8)烷基；R2表示(C1-C8)烷基；或者R1和R2和与其相连的氮原子一起形成一种任选地被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的杂二环烷基或杂环烷基；R3表示-(CH2)p-Z3、-C(O)-Z′3、-CH(OH)-Z′3或-C(O)-NH-Z″3；Z3表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-羰基、(C1-C6)烷氧基-羰基、(C1-C6)烷基-N(RN)-羰基、(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基、芳硫基或杂芳基，Z3通过碳原子被连接到-(CH2)p-基团上，所说的(C3-C7)环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自(C1-C6)烷基和氧基的基团所取代；所说的杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素、硝基或-(CH2)p′-V30-Y3的取代基所取代；所说的芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素、硝基、氰基、(C2-C6)链烯基、杂环烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基和-(CH2)p′-V31-Y3的取代基所取代；V30表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-或共价键；V31表示-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-N(RN)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键；Y3表示氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；RN表示氢原子或(C1-C6)烷基；或者Z3表示下式的基团 Z′3表示任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素、硝基和-(CH2)p″-V′3-Y′3的取代基取代的芳基；V′3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NR′3-或共价键；Y′3表示氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；R′3表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；Z″3表示氢原子或-(CH2)q-A″3；A″3表示(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基；所说的烷基和芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素和-V″3-Y″3的取代基所取代；V″3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-或共价键；Y″3表示氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；p表示0至6的整数；p′和p″独立地表示0至4的整数；q表示0至2的整数；R4表示式-(CH2)s-R′4的基团；R′4表示包含至少一个氮原子并任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；包含至少一个氮原子并任选地被(C1-C6)烷基取代的杂芳基；或式-NW4W′4的基团；W4表示氢原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s′-Z4的基团，其中Z4表示氢原子、(C1-C8)烷基或(C3-C7)环烷基；s和s′独立地表示0至6的整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于X表示-CH-。
3.如前面任意一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R1表示氢原子或(C1-C8)烷基，R2表示(C1-C8)烷基。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R1表示(C1-C6)烷基；R2表示(C1-C6)烷基。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其特征在于A表示-CH2-。
6.如权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其特征在于A表示-C(O)-C(Ra)(Rb)-且Ra和Rb独立地表示甲基。
7.如权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其特征在于A表示-C(O)-。
8.如前面任意一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R4表示式-(CH2)s-R′4的基团；R′4表示包含至少一个氮原子并任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；或式-NW4W′4的基团；W4表示氢原子或(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s′-Z4的基团，其中Z4表示氢原子或(C1-C8)烷基；s和s′独立地表示1至6的整数。
9.如前面任意一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R4表示式-(CH2)s-R′4的基团；R′4表示式-NW4W′4的基团；W4表示(C1-C8)烷基；W′4表示式-(CH2)s′-Z4的基团，其中Z4表示氢原子或(C1-C8)烷基；s和s′独立地表示2至6的整数。
10.如权利要求1至8中任意一项所述的化合物，其特征在于R4表示式-(CH2)s-R′4的基团；R′4表示包含至少一个氮原子并任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基；且s表示2至6的整数。
11.如权利要求10所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R′4表示哌啶或吡咯烷环；s表示1至4的整数。
12.如前面任意一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R3表示-(CH2)p-Z3并且Z3表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-羰基、(C1-C6)烷氧基-羰基、(C1-C6)烷基-N(RN)-羰基、(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基、芳硫基或杂芳基，所说的(C3-C7)环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自(C1-C6)烷基和氧基的基团所取代；所说的杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素、硝基或-(CH2)p′-V30-Y3的取代基所取代；所说的芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素、硝基、(C2-C6)链烯基、杂环烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基和-(CH2)p′-V31-Y3的取代基所取代；V30表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-或共价键；V31表示-O-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-N(RN)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NR′3-或共价键；Y3表示氢原子或任选地被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基；RN表示氢原子或(C1-C6)烷基；或者Z3表示下式的基团
13.如前面任意一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，其特征在于Z3表示(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-羰基、(C1-C6)烷氧基-羰基、(C1-C6)烷基-N(RN)-羰基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基，所说的芳基和杂芳基任选地被取代。
14.如权利要求13所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所说的杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素和-(CH2)p′-V30-Y3的取代基所取代；所说的芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自硝基和-(CH2)p′-V31-Y3的取代基所取代；V30表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-或共价键；V31表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-或-SO2-；Y3表示(C1-C6)烷基；p和p′独立地表示0至4的整数。
15.如权利要求13所述的化合物或其可药用盐，其特征在于Z3表示(C1-C6)烷基。
16.如权利要求13所述的化合物或其可药用盐，其特征在于Z3表示(C1-C6)烷基-羰基、(C1-C6)烷氧基-羰基或(C1-C6)烷基-N(RN)-羰基。
17.如权利要求13所述的化合物或其可药用盐，其特征在于Z3表示任选地被一个或多个相同或不同的选自卤素和-(CH2)p′-V30-Y3的取代基取代的杂芳基；V30表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-或共价键；Y3表示(C1-C6)烷基；p′表示0至4的整数。
18.如权利要求17所述的化合物或其可药用盐，其特征在于Z3表示噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吲哚基。
19.如权利要求13所述的化合物或其可药用盐，其特征在于Z3表示(C3-C7)环烷基或芳基，所说的芳基任选地被一个或多个相同或不同的选自硝基或-(CH2)p′-V31-Y3的取代基所取代；V31表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-或-SO2-；Y3表示(C1-C6)烷基；p′表示0至4的整数。
20.如权利要求19所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所说的(C3-C7)环烷基选自环戊基和环己基；所说的芳基是苯基。
21.如权利要求1至11中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R3表示-C(O)-Z ′3。
22.如权利要求21所述的化合物或其可药用盐，其特征在于Z′3表示任选地被一个或多个相同或不同的式-(CH2)p″-V′3-Y′3的取代基取代的苯基；V′3表示-O-；Y′3表示(C1-C6)烷基；p″表示0至4的整数。
23.如权利要求1至11中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其特征在于R3表示-C(O)-NH-Z″3Z″3表示-(CH2)q-A″3；A″3表示(C1-C6)烷基、苯基或噻吩基；所说的烷基和芳基任选地被一个或多个相同或不同的式-V″3-Y″3的取代基所取代；V″3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-或共价键；Y″3表示氢原子或(C1-C6)烷基；q表示0至1的整数。
24.制备如前面任意一项权利要求所述的式(I)化合物的方法，其特征在于将其中A、X、R1、R2、R4具有权利要求1中所示含义的下面通式的化合物如下所述那样进行处理 i)用其中R3具有权利要求1中所示含义的通式R3CHO的醛在存在氧化剂的情况下进行处理；ii)或者用其中R3具有权利要求1中所示含义的通式R3COCl的酰氯在存在酸的情况下进行处理；iii)或者用其中R3具有权利要求1中所示含义的通式R3C(O)OH的羧酸在存在偶联剂的情况下进行处理，然后用酸对由此形成的酰胺进行处理；iv)或者用其中Z″3具有上面所示含义的通式Z″3-NH-C(O)CH2Cl的氯乙酰胺衍生物在存在叔碱和硫的情况下进行处理。
25.包含作为活性成分的至少一种如权利要求1至23中任意一项所述的化合物和可药用的载体的药物组合物。
26.如权利要求1至23中任意一项所述的化合物用于制备治疗体重病症、精神障碍、神经性疼痛、性活动障碍的药物的应用。
27.如权利要求26所述的应用，用于制备治疗体重病症如肥胖、恶病质和厌食症的药物。
28.如权利要求26所述的应用，用于制备治疗精神障碍如焦虑和抑郁的药物。
29.如权利要求26所述的应用，用于制备治疗神经性疼痛的药物。
30.如权利要求26所述的应用，用于制备治疗性活动障碍如勃起障碍的药物。
全文摘要
本发明涉及对某些黑皮质素受体亚型，特别是MC4受体具有良好亲合力的通式(I)的新型苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物。所说的衍生物特别适于治疗涉及一种或多种黑皮质素受体的病理学状态和疾病。本发明还涉及包含所说产品的药物组合物。
文档编号C07D403/04GK1906174SQ200480041052
公开日2007年1月31日 申请日期2004年11月24日 优先权日2003年11月28日
发明者L·波伊图特, V·布劳特, C·萨库尔, P·鲁贝尔, P·普拉斯 申请人:科学研究和应用咨询公司