氮化杂环化合物、它们的制备和作为抗菌药物的用途的制作方法

专利名称：：氮化杂环化合物、它们的制备和作为抗菌药物的用途的制作方法氮化杂环化合物、它们的制备和作为抗菌药物的用途本发明涉及氮化杂环化合物，它们的制备和作为抗菌药物的用途。申请WO02/100860描述了具有下式的化合物以及这些化合物与无机或有机碱或酸的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>a)Rl^表氲原子、COOH、CN、COOR、(CH2)n'R5、CONRgF^基团或<27R选自任选被吡^取代的具有1至6个碳原子的烷基、具有总共3至9个碳原子的-CHr烯基、具有1至4个氧原子和3至10个^f、子的(聚)烷氧基、具有6至10个碳原子的芳基或具有7至11个^f、子的芳烷基，该芳基或芳烷基核任选被OH、NH2、N02基团、具有1至6个碳原子的烷基、具有1至6个碳原子的烷氡基或一个或几个卣素原子取代，Rs选自COOH、CN、OH、NH2、CO-NR^COOR、OR、OCOH、OCOR、OCOOR、OCONHR、OCONH2、OS02R、NHR、NHCOR、NHCOH、NHS02R、NH-COOR、NH-CO-NHR、NH-CO-NH2或N3基团，其中R定义如上，R6和R7相同或不同，选自氢原子、具有1至6个碳原子的烷基、具有6至10个碳原子的芳基、具有7至11个碳原子的芳龍基和被吡^取代的具有1至6个碳原子的烷基，n，等于l或2，其中:R3和R4—起形成苯基或具有5或6个顶点的芳族杂环，该杂环包括1至4个选自氮、氧和硫的杂原子并任选被一个或几个R，基团取代，R'选自氲原子和具有1至6个碳原子的烷基，该烷基任选被一个或几个羟基、氧代、卣素或M或被硝基、具有2至6个碳原子的烯基、卣代、氨基、OH、被保护的OH、—OR、-NHCOH、-NHCOR、NHCOOR、COOH、-COOR、-C(C6H5)3和-CH2-CH2-S(0)m-R基团取代，其中R定义如上且m等于0、l或2,b)或R4代表氢原子或(CH2)^R5基团，其中n'l等于0、l或2且Rs定义如上，&和R3—起形成苯基或如上定义的任选取代的杂环，在a)和b)的两种情况下，R2都选自氢原子、卤素原子和R、S(0)mR、OR、NHCOR、NHCOOR和NHS02R基团，其中m和R定义如上，X都代表通过碳原子键合到氮原子上的二价基团-C(O)-B~，B代表通过氧原子键合到羰基上的二价基团-0-(CH2)n，，-、通过氮原子键合到羰基上的-NR8"(CH2)n，，-或-NR^O-基团，n"等于0或l且Rs选自氬原子、OH、R、OR、Y、OY、OY^Y2、OY2、Y3、0-CH2-CH2—S(O)m-R、SiRaRbRc和OSiRaRbRc基团，Ra、Rb和Rc独立地代表具有1至6个碳原子的直链或支化烷基或具有6至10个碳原子的芳基，且其中R和m定义如上。Y选白COR、COOR、CONH2、CONHR、CONHOH、CONHS02R、CH2COOH、CH2COOR、CH2CONHOH、CH2CONHCN、CH广四唑、被保护的CH广四唑、CH2S03H、CH2S02R、CH2PO(OR)2、CH2PO(OR)(OH)、CH2PO(R)(OH)和CH2PO(OH)2基团，Yi选llS02R、S02NHCOH、S02NHCOR、S02NHCOOR、S02NHCONHR、S02NHCONH2和S03H基团，Y2选自PO(OH)2、PO(OR)2、PO(OH)(OR)和PO(OH)(R)基团，Y3选自基团四唑、^J^团R取代的四唑、方酸酯、NH或NR四唑、故基团R取代的NH或NR四唑、NHS02R和NRS02R，其中R定义如上，n等于l或2。式(I)的化合物中所含的不对称碳原子可彼此独立地呈现构型R、S或RS，且式(I)的化合物因此是纯对映异构体或纯非对映异构体形式或对映异构体混合物，尤其是外消旋体混合物，或非对映异构体混合物形式。此外，由于一方面独立选定的取代基R^R2或R4，和另一方面X可以在它们所键合的环的顺式和/或反式位置，因此式(I)的化合物是顺式或反式异构体或混合物形式。此外，申请WO04/052891描述了相关化合物。申请人:已经发现，在申请WO02/100860中所述的化合物中，某些特定化合物(无一描述在这些申请的实验部分中)具有相当出乎意料的抗菌性。本发明化合物的独特性质在于它们具有优异的抗铜绿假单胞菌(尸mm^附ommaen^/"owi)活性，所述铜绿假单胞菌是在院内感染中和在嚢性纤维化患者中常见的菌林。在申请WO02/100860中制成的含有与本发明化合物的那些不同的Ri基团的化合物中，不存在这种有意义和出乎意料的活性。下面在实验描述部分中例证这一点。此外，已经表明本发明的化合物对动物感染模型，包括对通常耐受常用抗生素的菌林呈活性。本发明的化合物能够抵抗细菌的主要耐药机制，即卜内酰胺酶、外排泵和孔蛋白突变。本发明的化合物是具有下式的化合物，其中R2代表氢原子，R3和R4—起形成具有5个顶点的芳族氮化杂环，X代表二价基团-C(O)-NIV，其中Rs是-OYi基团，其中Yi是-S03H基团，且尤其是&代表被氨基或烷基^J^代的烷基。因此，本发明的目的是游离形式、两性离子形式和与可药用无9机或有机喊和酸所成的盐形式的具有通式(I)的化合物:其中Ri代表(CH2)n-NH2或(CH2)n-NHR基团，其中R是(C广C6)烷基且n等于1或2;R2代表氢原子；R3和R4—起形成含1、2或3个氮原子的具有5个顶点的芳族氮化杂环，其任选被一个或几个R'基团取代，R'选自氢原子和具有l至6个碳原子的烷基。本文所用的术语"具有1至6个碳原子的烷基"被理解为尤其是指甲基、乙基、丙基、异丙基和直链或支化戊基或己基。本文所用的术语"具有2至6个碳原子的烯基"被理解为尤其是指烯丙基和直链或支化丁烯基、戊烯基和己烯基。本文所用的术语"芳族杂环，，被理解为尤其是指选自下面基团的那些，其中这两个键代表与氮化环的连掩建(R3R4):在式(I)产物的酸盐中，尤其可以提到与无机酸，如盐酸、氢溴酸、氬碘酸、硫酸或磷酸，或与有机酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、烷基磺酸(如甲磺酸和乙磺酸)、芳基磺酸(如M酸和对甲笨璜酸)形成的那些盐。在式(I)产物的碱盐中，尤其可以提到与无M，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钓、氢氧化镁或氢氧化铵，或与有机碱，如曱胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基曱烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、千胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺或鳞盐(如烷基-鳞、芳基-鳞、烷基-芳基-鳞、烯基-芳基-辚)或季铵盐(如四正丁《&铵盐)形成的那些盐。在式(I)的化合物中，本发明的目的尤其是其中Rs和R4—起形成任选取代的吡唑基或三喳基杂环的化合物。在式(I)的化合物中，本发明的目的尤其是如下化合物其中Rl选自基团(CH2)fNH2和(CH2)n-NHCH3，其中n定义如上，由R3和R4形成的杂环被(C广C6)烷基取代。在式(I)的化合物中，本发明的特定目的是如下化合物其中Ri代表(CH2)n-NH2或(CH2)n-NHCH3基团，其中n定义如上且R3和R4—起形成被(C广C6)烷基取代的吡喳基环。在式(I)的化合物中，本发明的非常特别的目的是游离形式、两性离子形式和与可药用无机或有机喊和酸所成的盐形式的-反式8-(氨基甲基)-4，8-二氢-l-曱基-6-氧代-5-(磺氧基)-4，7-亚甲基-7H-吡唑并[3,4-e[1,3二氮杂萆-6(5H)-酮，-反式8-(絲甲基)-4，8-二氢-6-氧代-5-(磺錄)-4,7-亚甲基-711-吡唑并[3,4-e[1,3二氮杂萆-6(5H)-酮和-反式8-(甲氨基曱基)4，8-二氢-6-氧代-5-(磺氧基)-4，7-亚曱基一7H-吡唑并[3，4-e[1，3二氮杂萆-6(5H)-酮。本发明的另一目的是能够制备式(I)的化合物的方法。该方法的特征在于，其包括a)使式(II)的化合物与n化剂反应的步骤，如果必要，在碱的存在下反应其中R、代表CN、被保护的COOH、COOR或(CH2)nR，5基团，R's是被保护的OH、CN、NH2或被保护的NHR、被保护的C02H、C02R基团，n、R、R3和Rj定义如上，如果必要，在由R3和Rt形成的杂环上任选存在的^J^烷^Umi^被保护，ZH代表被保护的-NHOH基团，以获得具有式(III)的中间化合物(Nl)YR4其中R、、R3和R4具有如上相同的含义，Xi是氢原子或保护基团，X2代表一Z^CO-X3基团，X3代表该g化剂的其余部分，或者X2是-ZH基团，Xi代表CO-X3基团，Xs定义如上；b)在碱的存在下将如上获得的中间体环化的步骤；以及该方法的特征在于c)如果必要，在步骤a)之前和/或在步骤b)之后，以适当的顺序进行下面jl应中的一个或几个-反应性官能团的保护，-反应性官能团的脱保护，-酯化，—鬼化，-硫酸化，-酯还原，-烷基化，-甲氨酰化，-叠氮基的形成，—叠氮基还原成胺，—成盐,—离子交换，-拆分或分离非对映异构体。作为g化剂，可以使用试剂例如光气，双光气，三光气，氯甲酸芳基酯如氯曱酸苯基酯或氯甲酸对硝基苯基酯，氯曱酸芳烷基酯如氯曱酸节基酯，氯甲酸烷基酯或氯曱酸烯基酯如氯甲酸甲酯或氯甲酸烯丙酯，二碳酸烷基酯如二碳酸叔丁酯，g-二咪哇及其混合物，优选双光气。该反应优选在中和所形成的酸的碱或碱混合物的存在下进行。该碱尤其可以是胺，如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二曱M吡啶。但是，也可以使用式II起始产物作为碱来进行。在这种情况下，过量使用。如果必要，式II产物以酸盐，例如盐酸盐或三氟乙酸盐的形式使用。作为步骤b)中的碱，也可以使用胺、碱金属或碱土金属的氢化物、醇化物、^n^化物或碳酸盐。胺可以选自例如上文所例举的物质。作为氢化物，尤其可以使用氢化钠或氢化钾。作为碱金属醇化物，优选使用叔丁基化钾。作为碱金属M化物，尤其可以使用双(三甲基曱硅烷基)M化锂。作为碳酸盐，尤其可以使用碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾。如果必要，式III的中间体可以以在n化反应过程中生成的酸盐，尤其是盐酸盐的形式获得。其随后以此形式用在环化反应中。优选在不分离出式III中间体的情况下进行环化。步骤C)中提到的反应通常是本领域技术人员公知的常规反应。在申请WO02/100860以及在申请04/052891中描述了所用条件的实例。如果必要，需要保护的反应性官能团是羧酸、胺、酰胺、羟基和羟胺官能团。尤其以烷基、烯丙基、节基、二苯甲基或对硝基千基的酯的形式提供对酸官能团的保护。使用可溶性钯O络合物通过皂化、酸解、氢解或断裂进行脱保护。14申请WO02/100860中提供了这些保护和脱保护的实例。尤其视情况以千基或三苯曱基化衍生物的形式，以氨基甲酸酯尤其是氨基甲酸烯丙酯、氨基甲酸苄酯、氨基甲酸苯酯或氛基曱酸叔丁酯的形式，或以甲硅烷基化衍生物如叔丁基二甲基、三甲基、三苯基或二苯基叔丁基-甲硅烷基衍生物，或苯基磺酰基烷基或H^烷基衍生物的形式提供对胺、杂环氮和酰胺的保护。根据保护基团的性质，通过在液氨中的钠或锂、通过氢解或使用可溶性钯O络合物、通过酸的作用或四丁基氟化铵或强碱(如氢化钠或叔丁基化钾)的作用进行脱保护。羟胺的保护尤其以千基或烯丙基醚的形式进行。醚的断裂通过氢解或使用可溶性钯O络合物进行。醇和酴的保护按常规方式以醚、酯或碳酸酯/盐的形式进行。醚可以是烷基或烷氧基烷基醚，优选曱基或曱氧基乙氧基甲基醚，芳基醚或优选芳烷基醚，例如节基醚，或甲硅烷基化醚，例如上述曱硅烷基化衍生物。酯可以是本领域技术人员已知的任何可断裂的酯，并优选为乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯或对硝基苯甲酸酯。碳酸酯可以是例如碳酸甲酯、碳酸叔丁酯、碳酸烯丙酯、碳酸千酯或碳酸对硝基节酯。脱保护通过本领域技术人员已知的方式进行，尤其是皂化、氢解、用可溶性钯O络合物断裂、在酸性介质中7JC解或对于曱硅烷基化衍生物用四丁基氟化铵处理。在实验描述部分中给出实施例。硫酸化反应通过so3-胺，如S03-吡咬或S03-二甲基甲酰胺在吡啶中的作用进行；所形成的盐，例如吡咬盐可随后与例如另一胺、季铵或碱金属的盐交换。在实验描述部分中给出实施例。烷基化反应视情况通过硫酸烷基酯或烷基卣或取代烷基对羟基化衍生物、酯或酮烯醇化物、杂环胺或氮的作用来进行，尤其通过游离或酯化的羧基来进行。烷基化>^应也可以通过还原胺化进行。如果必要，通过向化合物的可溶相中加入酸，进行酸作用下的成盐。可以使用在S03-吡咬络合物的作用过程中获得的吡啶鎗盐进行通过磺氧基官能团的碱作用下的成盐，并由这种吡啶鎗盐获得其它盐。也可以进行树脂上的离子交换。可以使用氯曱酸盐或Boc-ON型反应性基团然后胺，或如果必要，氨来进行甲氨酰化反应。可以例如通过叠氮化钠(sodiumazotide)对甲磺酸盐型中间体的作用或通过Mitsunobu型反应引入叠氮基。可以通过三烷基或三芳基膦的作用i^行叠氮基的还原。可以根据本领域技术人员已知的技术，尤其是色谱法进行对映异构体和非对映异构体的分离。除上述方法外，式(I)的化合物可以通过一开始使用式(II)的化合物(其中R、、R3、R4和HZ具有直接是(无转化)所希望制成的化合物中的那些的值)的方法获得。如果必要，要保护化合物中包括反应性官能团(如上文提到的那些)的这些基团，并在环化步骤b)之后或在合成中的任何其它适当的时刻进行脱保护。于是如上所述进行保护和脱保护。本发明的另一目的是如上所述的方法，其特征在于式(II)的化合物通过下述方法获得，其中用还原剂处理式(IV)的化合物其中R、、R3和R4定义如上，A代表氢原子或保护氮的基团，以获得式(V)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中A、RVR3和R4具有如上所述的含义，R9代表离去基团；将式(VI)化合物用式ZiH2的化合物处理，其中&代表被保护的-HN-OH基团，然后如果必要，用合适氮原子的脱保护剂处理。本发明的另一目的是如上所述的方法，其特征在于式(II)的化合物通过下述方法获得，其中式(IV)的化合物如上所述用羟基被保护的羟胺处理，以获得式(VII)的化合物其中A、RVR，2、R3、R，4、n和R，8定义如上，并使式(VII)的化合物与还原剂反应以获得式(VIII)的化合物其中A、RVR3、R4、n"和ZH定义如上，如果必要，用合适氮原子的脱保护剂处理式(VIII)的化合物。该氮保护剂尤其是上文提到的那些之一。还原剂尤其是碱性硼氢化物。离去基团尤其是磺酸根，例如甲磺酸根或甲M酸根，其通过相应磺酰基氯在碱存在下的作用获得，或卤素，更特别是氯、溴或碘，其例如通过亚硫酰二氯或P(C6Hs)3CBr4或PBr3的作用或在碟原子的情况下通i^喊性碘化物对磺酸盐的作用获得。脱保护剂尤其是上文提到的那些之一。用于式(VII)化合物的还原剂尤其是氰基或乙酰IL^硼氢化钠。如上所述，通式(I)的化合物对铜绿假单胞菌和在被耐受常用抗菌剂的菌抹感染的动物模型中具有优异的抗菌活性。对于申请WO02/100860中所述的化合物，没有观察到这种显著和出乎意料的抗菌活性。这些性质^^所述化合物适合以游离形式，以两性离子形式或以可药用酸和碱的盐形式用作严重假单胞菌感染，尤其是院内感染和一般而言，高危对象中重症感染的治疗药物。这些特别可以是呼吸道感染例如急性肺炎或慢性上呼吸道感染，血液感染例如败血病，急性或慢性尿路感染，听觉系统感染例如恶性外耳炎或化脓性慢性耳炎，皮肤和软组织感染例如皮炎、感染性创伤、毛嚢炎、脓皮病(pyroderma)、耐药型痤疳，眼睛感染例如角膜溃疡，神经系统感染尤其是脑膜炎和脑脓肿，心脏感染如心内膜炎，骨和关节感染如胸骨关节积脓(sternoarticularpyoarthrosis)、脊推骨髓炎、耻骨联合(pubicsymphysitis),胃肠道感染如坏死性小肠结肠炎和直肠周感染。因此，本发明的目的还包括如上定义的式(I)的化合物用作药物，尤其是用作抗生素。在式(I)的化合物中，本发明的目的尤其是其中R3和R4—起形成任选取代的吡嗤基或三唑基杂环的化合物，尤其是其中&选自基团(CH2)fNH2和(CH2)fNHCH3,n定义如上，且由R3和Ri形成的杂环被(d-C6)烷g代的那些化合物作为药物的用途。在式(I)的化合物中，本发明的特定目的是其中^代表(CH2)fNH2或(CH2)n-NHCH3基团，其中n定义如上且113和Rt—18起形成被(C广C6)烷1^代的吡唑基环的化合物作为药物的用途。在式(I)的化合物中，本发明的非常特定目的是游离形式、两性离子形式和与可药用无机或有机喊和酸所成的盐形式的下面化合物作为药物的用途-反式8-(氨基甲基)-4，8-二氢-l-甲基-6-氧代-5-(磺氧基)-4,7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e[1，3二氮杂萆-6(5H)-酮，画反式8-(絲甲基)國4，8画二氢國6國氧代画5國(磺緣)画4,7画亚甲基画7H画吡唑并[3，4-e[1，3二氮杂萆-6(5H)-酮，和國反式8國(曱絲曱基)4，8画二氢誦6隱氧代画5画(磺猛)國4，7國亚甲基画7H-吡唑并[3,4^e[1,3二氮杂萆-6(5H)-酮。本发明的另一目的是具有至少一种如上定义的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。这些组合物可以经口给药，经直肠给药，胃肠外，尤其是肌肉内给药，或通过局部施用在皮肤和粘膜上来局部给药。本发明的组合物可以是固体或液体，并以目前用在人用药中的药物形式存在，例如简单或包衣的片剂、胶嚢、颗粒剂、栓剂、注射制剂、软骨、乳骨、凝胶；它们根据通用方法制备。活性成分可掺在这些药物组合物中常用的赋形剂如滑石、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或其它介质、动物或植物来源的脂肪体、石蜡衍生物、二醇、不同润湿剂、分軟剂或乳化剂、防腐剂中。这些组合物尤其可以呈冻干物形式，其按需要溶解在适当的溶剂如无热原的无菌水中。给药剂量可随要治疗的症状、对象、给药途径和所涉产品而变。例如，使用实施例1中所述的产品经人口服的剂量是0.250至10克/日，或经肌肉内或静脉内注射的剂量是0.25至10克/日。式(I)的产品也可用作手术器械的消毒剂。下面实施例例证本发明。实施例19实施例1:反式8"絲曱基)-4,8-二氢-1-曱基-6-氧代-5-(磺氧基)-4,7-亚曱基-7H-吡唑并3,4-el1,31二氮杂萆-6(5H)-酮的钠盐和三氟乙酸逸步骤A:4,7-二氢-1-甲基-4-((苯基甲氧基)氨基)-lH-吡唑并[3，4-c吡啶-6(5用，7-二羧酸的6-(l，l-二曱基乙基)酯和7-甲基酯(B)将衍生物4(申请WO02100860中所述的4,7-二氢-4-羟基-1-甲基-lH-吡唑并[3,4-c吡咬-6(5H)，7-二羧酸的6-(l，l-二甲基乙基)酯和7-甲基酯)(10克，32.12亳摩尔)在环境温度下在氮气和搅拌下混悬在二氯甲烷(100毫升)中。加入三乙胺(14.30亳升，10.28亳摩尔，3.2当量)后，该混悬液溶解。将甲磺酰氯(11.4亳升，96.36毫摩尔，3当量)在二氯甲烷(12亳升，l体积)中的溶液逐滴添加到冷却至-78'C的反应介质中。在30分钟接触后，醇A完全转化成甲磺酸酯。由0-节基羟胺盐酸盐(25.4克，160.6亳摩尔，5当量)新鲜制备O-千基-羟胺在二氯甲烷中的溶液。将O-节基羟胺盐酸盐溶解在0-千基羟胺盐酸盐(100毫升)和水(50毫升)的混合物中。在O'C下加入2N苛性钠溶液(85毫升，176.66毫摩尔)。在接触10分钟和倾析后，将有机相用磷酸镁干燥45分钟，然后浓缩至一半体积。在-78'C下经l小时将该溶液逐滴添加到如上制成的曱磺酸酯中。搅拌该^^应混合物，以j吏温度逐渐升至环境温度。加入水(200亳升)并将其用二氯甲烷(100毫升)稀释，搅拌，倾析，然后用二氯甲烷再萃取7jc相。有;W目用饱和NaCl溶液(200亳升)洗涤，干燥，然后浓缩至干。回收白色无定形粉末，其在色镨法处理后生成预期的B衍生物(8.25克，66%)。MS(ES(+)):m/z[M+=417.2iHNMR(训0MHz，CDC13):—种非对映异构体(2种旋转异构体)5(ppm)=1.43(s,9H,tBu)，3.15(dd,1H,N画CH2-CH-N),3.68/3.70(s,3H,CH3),3.84(s,3H，CH3),3.98(m,2H,N-CH2-CH-N),4.6-4.8(多个峰(massive),3H,NH画0-CH2-Ph和N-CH2-CH國N),5.40/5.8(s,1HCH-C02Me),7.22-7.31(多个峰，5H，Ph)，7.40(s,1H,吡唑的H)步骤B:^式l-曱基-6-氧代-5-(苯基曱錄)4,5，6，8-四氢-4,7-亚曱基-lH-吡唑并[3，4-e[1,3]二氮杂萆-8(7用甲基羧酸酯(C)将4NHCl/二氧杂环己烷溶液(400亳升，15当量)在环境温度下倒入溶解在二氧杂环己烷(50亳升)中的g(21克，50.42亳摩尔)溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟，然后蒸发二氧杂环己烷。残留物在搅拌的同时溶解在水(100毫升)和乙酸乙酯(500亳升)的混合物中。在0。C下加入浓缩至20。/。的氨7jC溶液(42亳升)。继续搅拌30分钟。在倾析后，7jC相再用乙酸乙酯(2x300毫升)萃取，并在用NaCl饱和7jc相后进行最后萃取。干燥有;M目，然后浓缩。中间体脱保护哌啶以黄色油形式获得(m=15.7克，98%)，将其溶解在乙腈(400毫升)中。向冷却至0。C的该混合物中加入三乙胺(21亳升，151.2亳摩尔，3当量)，然后经30分钟逐滴加入双光气(3.04毫升，25.2亳摩尔，0.5当量)。在环境温度下接触过夜后，将该介质浓缩，然后用乙酸乙酯(500毫升)溶解并用10%酒石酸溶液(200毫升)处理。搅拌和倾析该混合物。用10%酒石酸溶液(2x200毫升)然后用饱和NaCl溶液洗涤有机相，然后干燥并减压浓缩。将所得白色产物(m=15.3克，89%)溶解在二氯甲烷(150毫升)中。逐滴加入1,8-二氮杂双环[5.4.0十一碳-7-烯(7.53毫升，50.04毫摩尔)。将该混合物搅拌2小时，用水(200亳升)处理，搅拌，倾析。用水(2x200毫升)然后用饱和NaCl溶液(1x200毫升)洗涤有机相，并用MgS04干燥，然后浓缩至干。回收白色固体形式的预期衍生物￡(m=14.72克，85%)。MS(ES(+))m/z[M+=343力醒R(400MHz,CDC13):5(ppm)=3.25(d,1H，N國CH2-CH國N),3.45(d,1H，N画CH2-CH國N),3.80(s,3H,CH3),3.88(s,3H,CH3),3.9(s,lH,N画CH2-CH-N),4.7(d，1H,N-0國CH2國Ph),5.02(d,1H,N國0-CH2誦Ph)，5.22(s，1H，CH國C02Me),7.39-7.43(多个峰，6H，吡唑+Ph的H)步骤C:4,8-二氢-8-(羟甲基)-l-甲基-5-(苯基甲氧基)-4，7-亚曱基-7乐吡唑并[3,4-e[1，3二氮杂萆-6(5用-酮(D)将￡(5克，14.60亳摩尔)在四氢呋喃(150亳升)/甲醇(50毫升)的无水混合物中的溶液在氮气和搅拌下冷却至-l(TC。向该反应介质中加入硼氢化锂(668毫克，30.67毫摩尔，1.2当量)。在-10'C下搅拌2小时后，另外加入1.2当量的LiBH4。2小时后用10%NaH2P04溶液冷处理该反应。在减压(200亳巴，40°C)下蒸发四氢呋喃和甲醇。用乙酸乙酯(200毫升)溶解残留混合物，搅拌并倾析。7jc相再用100亳升乙酸乙酯萃取。有;M目用硫酸镁千燥，然后浓缩至干。将所得浅黄色粉末(6.6克)在二氧化硅上色镨分离(洗脱液-乙酸乙酯)以得到衍生物2(3.2克，10.18亳摩尔，64%)。MS(ES(+)):m/z[M+=315力匪R(400MHz,DMSO-d6):S(ppm)=3.16(dd，1H,N-CH2-CH國N),3.48(d,1H，N-CH2-CH-N)，3.71(s,3H，CH3)，3.81-3.91(多个峰，2H，CH20H),4.44(m，1H,N-CH2-CH画N),4.48(m，1H，CHCH20H),4.88(m,2H，N國0國CH2國Ph),5.20(m，1H，OH)，7.35-7.40(多个峰，6H，吡唑+Ph的H).步骤D:^式4，8二氢-l-甲基-8-[(甲基磺絲)氧曱基)-5-(苯基甲緣)-4，7-亚甲基-7好-吡唑并[3，4-e1，3二氮杂萆-6(5^)-酮(E)将衍生物B(2.76克，8.78毫摩尔)在环境温度下在氮气和搅拌下溶解在二氯曱烷(100毫升)中。在冷却至0。C后，加入三乙胺(1.83毫升,13.17毫摩尔，1.5当量)，然后逐滴加入曱磺酰氯(1.61克，14.05亳摩尔)在二氯甲烷(100亳升)中的溶液。在添加结束时移走水浴。在环境温度下接触l小时后，在搅拌的同时用10%的NaH2P(Xt溶液(80毫升)处理该反应。在搅拌和倾析后，水相再用二氯甲烷(50亳升)萃取.将有W目干燥，然后减压浓缩以得到预期衍生物(3.44克，定量收率)。MS(ES(+)):m/z[M+=393力醒R(400MHz，DMSO画A):S(ppm)=3.23(dd，1H，N-CH2國CH-N),3.26(s，3H，CH3)，3.45(d,lH，N画CH2-CH-N),3.76(s,3H，CH3)，4.52(m,1H,N國CH2誦CH-N),4.58(dd，1H,CH-CH2-OMs),4.66(dd,1H，CH-CH2國OMs),4.88(m,3H,CHCH20Ms和NO-CH2-Ph),7.35-7.45(多个峰，6H,吡唑+Ph的H)。步骤E:^:式8-(叠氮基甲基)-4,8-二氢-1-甲基-5-(苯基曱氧基)-4,7-亚曱基-7/^-吡唑并[3，4-6][1，3二氮杂萆-6(5^)-酮(F)将叠氮化钠(1.71克，26.3亳摩尔)在环境温度下在氮气和搅拌下一次性添加到g(3.44克，8.78亳摩尔)在二甲基甲酰胺(70毫升)中的溶液中。将反应介质加热至65。C过夜，然后用10%NaH2P047JO溶液(50亳升)处理。在搅拌和倾析后，7JC相再用二氯曱烷(2x50亳升)萃取。将有^4目干燥，然后减压浓缩以产生3.96克预期衍生物￡(3克，8.78亳摩尔)。MS(ES(+)):m/z[M+=340工H麗R(400MHz,DMSO-A):S(ppm)=3.20(dd，1H，N-CH2-CH-N),3.48(d,1H,N國CH2-CH國N),3.66(dd，1H,CH-CH2國N3),3.72(s，3H，CH3)，3.92(dd,1H,CH-CH2画N3),4.50(d,1H，N國CH2醫CH國N),4.76(dd，1H，CHCH20N3),4.89(m，2H，N-OCH2画Ph),7.35-7.45(多个峰，6H,吡唑+Ph的H).步骤F:23^式[[4,8-二氢-l-甲基-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-4,7-亚甲基-7ff-吡唑并[3,4-e[1，3]二氮杂萆-8-基曱基-絲甲酸1，1-二甲基乙基酯(G)将1摩尔/升的三甲基膦溶液(3.4亳升，3.4亳摩尔)在环境温度下在氮气和搅拌下逐滴添加到￡(1.15克，3.39亳摩尔)在甲苯(5亳升)和四氢呋喃(5亳升)的混合物中的溶液中。在3小时接触后，将BOC-ON(0.92克，3.6亳摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液逐滴添加到冷却至0。C的反应介质中。在环境温度下继续搅拌3小时。用10。/。NaHC03水溶液(50亳升)处理该反应介质。在搅拌和倾析后，tM目再用乙酸乙醋(50亳升)萃取。将有W目干燥，然后减压浓缩以得到2.2克油。将未纯化的产物在二氧化珪柱上色谱分离(洗脱液环己烷/乙酸乙酯5/5)。获得预期产物(0.62克，1.49亳摩尔，70%)。MS(ES(+)):m/z[M+I=414&匪R(400MHz,CDC13):S(ppm)=1.39(s,9H，tBu),3.05(dd，1H，N-CH2-CH画N),3.19(dd,1H，CH画CH2-NHBOC),3.27(dd,1H,N-CH2國CH-N),3.72(s,3H，CH3)，3.78(m,1H，CH-CH2國NHBOC),3.88(d,1H，N-CH2國CH画N),4.48(dd，1H，CHCH2NHBOC),4.79(d，1H，N-0画CH2-Ph),4.92(d,1H，N-0画CH2-Ph),5.18(m,1H,不固定的H)，7.35(s,1H,吡唑的H)，7.37-7.48(多个峰，5H，Ph)步骤G:^式[4，8-二氢-1-甲基-6-氧代-5-(磺氧基)-4,7-亚甲基-7乐吡唑并[3，4-e[1,3二氮杂萆-8-基甲基-氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯的吡啶鎗盐(H)将10%炭载把(140亳克)添加到^(0.6克，1.45亳摩尔)在甲醇(10亳升)中的溶液中。将该反应介质氢化3小时。然后减压蒸发甲醇以得到脱卡基化衍生物。MS(ES(+)):m/z[M+=324将该脱千基化中间体在吡力三氧化硫络合物(462亳克，2.9亳摩尔)存在下溶解在吡啶(3亳升)中。将该反应在环境温度下搅拌保持过夜。然后将该介质减压浓缩。将未纯化的反应产物在二氧化珪柱上色镨分离(洗脱液100%二氯甲烷，然后用5%至20%的甲醇梯度洗脱)以得到衍生物g(0.49克，1.25毫摩尔，84%)。MS(ES(+)):m/z[M-=402力NMR(400MHz,DMSO國O:S(ppm)=1.41(s,9H，tBu),3.30-3.80(多个峰，4H，2CH2)，3.72(s,3H，CH3),4.42(dd,1H,CHCH20NHBOC),4.64(d,1H，N國CH2-CH國N),7.21(m，1H，不固定的H)，7.35(s,1H，吡唑的H),8.02(dd,2H，吡咬)，8.54(m,1H,吡咬)，8.91(m,2H，吡咬)歩骤H:^€式[4,8-二氢-l-甲基-6-氧代-5-(磺氧基)-4,7-亚甲基刁H-吡唑并[3,4-e[1,31二氮杂萆-8-基曱基-氨基甲酸l，l-二曱基乙基酯的钠盐(I)将60克DOWEX50WX8树脂在2N苛性钠溶液(300毫升)中的混悬液搅拌1小时，然后倒在色镨柱上。将其用脱盐水洗脱直至pH为中性，然后用90/10的水/THF混合物平衡该柱。将衍生物g(0.49克，1.01亳摩尔)溶解在最少量的水中，置于柱上，然后用卯/10水/THF混合物洗脱。合并含目标物的级分并冷冻。将冷冻溶液冻千以得到预期产物I(0.44克，1.03亳摩尔，100%)。MS(ES(+)):m/z[M]=402&醒R(400MHz,DMSO隱^):5(ppm)=1.39(s,9H,tBu)，3.30-3.72(m，7H，2CH2，CH3)，4.42(m，1H,CHCH20NHBOC),4.64(s，1H,N國CH2画CH-N),7.16(m，1H，Hmobile),7.35(s，1H，吡唑的H).步骤I:^^[[8(氨基甲基)-4,8-二氢-l-甲基-6-氧代-5-(磺氧基)-4，7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][1，3二氮杂萆-6(5H)-酮的钠盐和三氟乙酸盐(J)25将三氟乙酸(IO亳升)在二氯甲烷(IO亳升)中的溶液在氮气下逐滴倒入I(0.15克，0.35亳摩尔)在二氯曱烷(5亳升)中的溶液中，并冷却至O'C。该反应在环境温度下保持搅拌l小时。将该混合物蒸干并溶解在最少量的水中。将该溶液冷冻，然后冻干以得到预期衍生物J(193亳克，0.35毫摩尔，100%)。MS(ES(+)):m/z[M=301力醒R(400MHz,DMSO-rf6):S(ppm)=3.32(dd,1H，N-CH2國CH國N),3.33-3.37(m,2H,2CH),3.43(d，1H，N画CH2國CH-N),3.74(s，3H，CH3),4.73(m，2H,CH画CH2画NH3+)，7.41(s，1H，吡唑的H)，8.10(m,3H,NH3+)实施例2:^式8-(絲-甲基)-4,8-二氢-6-氣代-5-f磺H^)-4,7-亚甲基-7H-吡唑并『3,4-el1,31二氮杂革-6(5/0-酮的钠盐和三氟乙酸盐步骤A:^;^-8-(羟甲基)-4，5,6,8-四氢-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-4,7-亚甲基-7乐吡唑并[3，4-e[1,3]二氮杂革-6(5用-酮将申请WO2004/052891(实施例1，步骤K)中所述的X式'-4,5,6,8-四氢-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-4，7-亚甲基-Zff-吡唑并[3,4-e][l,3]二氮杂革-8-羧酸甲酯(5克，15.2亳摩尔)在氮气下溶解在无水甲醇/四氢呋喃的1/1混合物(100亳升)中。然后逐渐加入NaBH4(2.3克，60.9毫摩尔)。将该反应介质在环境温度下搅拌过夜，然后用10。ANaH2P04水溶液(100毫升)处理。蒸发至干后，将反应混合物溶解在水中。将形成的沉淀物在水中搅拌过夜，然后过滤并在P20s存在下真空干燥至少24小时以得到白色粉末形式的预期化合物(3.3克，11.0亳摩尔，72%):MS(ES(+)):m/z[M+H+=301力醒R(400匪z，DMSO-A):S(ppm)=3.18-3.50(ABX，2H，N-CH，-CH國N),3.65-3.76(ABX,2H，N-CH-CH，隱OH),4.34(t,1H,N-CH-CH2-OH),4.46(d，1H，N-CH，-CH國N),4.88(s，2H,CH，-Ph),7.29-7.43(m，5H，Ph),7.66(s,1H，吡唑的H)，12.72(宽，1H，OH).步骤B:^式[[4,8-二氢-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-4,7-亚曱基-7乐吡唑并3,4-e[1,3二氮杂萆-8-基甲基-絲甲酸l，l-二甲基酯将实施例2的步骤A中获得的醇(1.73克，5.76毫摩尔)在氮气下在0。C下溶解在无水吡啶(35亳升)中。逐滴加入曱磺酰氯(1.78亳升，23毫摩尔)。在环境温度下搅拌2小时30分钟后，用氯化铵的饱和7jc溶液(100毫升)处理该反应介质，然后用乙酸乙酯萃取。然后将合并的有;M目用氯化铵的饱和水溶液洗涤5次，用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩以得到黄色油形式的预期二曱磺酰化衍生物。将该二曱磺酰化中间体在氮气下在叠氮化钠(1.12克，17.3毫摩尔)存在下溶解在无水二曱基甲酰胺(45毫升)中。将该反应混合物加热至70。C过24小时。如果必要，加入l当量叠氮化物以使转化完全。当反应完全时，用NaH2P(Xj的10%水溶液(100亳升)处理该混合物，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有^M目用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩以得到黄色油形式的预期叠氮化物。将该中间体在氮气下在纯乙醇(17.5亳升)中置入>^应。然后相继加入二碳酸二叔丁酯(1.38克，6.34亳摩尔)、三乙1^烷(1.38毫升，8.64亳摩尔)和10%炭载氢氧化把(52亳克)。在环境温度下一夜后，将反应混合物过滤，然后浓缩得到粗制黄色油。这种粗制油通过在二氧化珪柱上的色镨纯化(洗脱液梯度CH2Cl2/MeOH100/0至95/5,1%梯度级)以得到白色固体状的预期化合物(1.36克，3.40毫摩尔，34%)。MS(ES(+)):m/z[M+H十=401^NMR(400MHz，MeOH-d4):S(ppm)=1.51(s,9H,C(CHA),3.21-3.59(m，4H,N-CH，誦CH-NetN-CH-CH，-NHBoc),4.36(m，1H，N-CH-CH2-OH),4.46(m,1H,N-CH，誦CH-N),4.99(AB,2H,CH，國Ph),7.41-7.52(m，5H，Ph),7.63(s,1H,吡唑的H).步骤C:^4;[[4,8-二氢-l-^T^JL^甲絲-6-氧代-5-(苯基甲緣)-4,7-亚甲基-7乐吡唑并[3,4-e[1，3二氮杂萆-8-基甲基-絲曱酸l，l-二甲基酯将实施例2的步骤B中获得的化合物(104毫克，0.26毫摩尔)溶解在无水二氯曱烷(2.5亳升)中，然后向该混合物中加入二碳酸二叔丁酯(114毫克，0.52亳摩尔)和二甲氨基吡啶(32亳克，0.26毫摩尔)。在环境温度下一夜后，用水处理该反应介质。分离相，然后用氯化钠的饱和水溶液洗涤有;M目，用硫酸钠干燥，过滤，然后真空浓缩。由此获得的粗产物通过在二氧化硅柱上的色镨纯化(洗脱液CH2Cl2/AcOEt90/10)以得到预期产物(76亳克，0.15亳摩尔，59%)。MS(ES(+)):m/z[M+H+=500步骤D:反式[[4，8-二氢-l-叔丁氧基絲曱絲-6-氧代-5-(磺猛)-4，7-亚曱基-7乐吡唑并[3,4《[1,3二氮杂萆-8-基甲基-氨基曱酸l，l-二甲基酯的p比咬鐵盐将实施例2的步骤C中获得的化合物(76亳克，0.15亳摩尔)在氮气下溶解在二甲基甲酰胺/CH2Cl2的1/3无水混合物(0.87亳升)中。加入以50%在水中的10%炭载钯(49亳克)。在三次真空/氮气吹扫后，将^^应混合物置于氢气氛中直至原料物在HPLC中消失。然后将该混合物真空浓缩，然后用无水二氯甲烷共蒸发三次，然后在P20s存在下减压干燥2小时。将该脱节基化衍生物在氮气中在吡勿三氧化硫络合物(48亳克，0.30毫摩尔)存在下溶解在无水吡啶(0.43亳升)中。在环境温度下搅拌该反应混合物直至在HPLC中完全转化，然后在通过添加水处理后蒸发至干。由此获得的粗产物通过在二氧化硅上的色镨纯化(洗脱液CH2Cl2/MeOH90/10)以得到预期产物(47亳克，0.083亳摩尔55%)。MS(ES(-)):m/z[M-2*BOC-H=388卫H匪R(400MHz,MeOH國^):S(ppm)=1.52(s,18H,2xC(CHA),3.50(m，4H，N國CH，-CH画NetCH，國NHBoc),4.62(m，1H,CH陽CH，画NHBoc),4.85(d，1H,N-CH，國CH-N),7.72(s,1H，吡唑的H).步骤E:反式[[8-(#^-甲基)-4,8-二氢-6-氧代-5-(磺氧基)-4,7-亚曱基-7乐吡唑并[3，4-e[1,3二氮杂萆-6(5历-酮的钠盐和三氟乙酸盐将6克DOWEX50WX8树脂在2N苛性钠溶液(30毫升)中的混悬液搅拌1小时，然后倒在色镨柱上。用H20洗涤直至pH中性后，用THF/H20的10/卯混合物调节该柱。将实施例2的步骤D中获得的化合物(47亳克，0.08毫摩尔)溶解在最少量的甲醇中，然后置于柱上。用THF/H20的10/卯混合物洗脱后，合并含预期产物的级分，冷冻，然后冻干以得到预期钠盐。将该钠盐在氮气中溶解在无7jC二氯甲烷(1.04亳升)中，然后冷却至0。C。逐滴加入三氟乙l无水二氯曱烷的1/1溶液(2.04亳升)。然后将该反应混合物在环境温度下搅拌45分钟。在蒸发至干然后与无水二氯甲烷共蒸发后，将该化合物溶解在水(~2毫升)中，然后冷冻和冻干以得到浅黄色粉末形式的预期盐(16亳克，0.030毫摩尔，36%)。MS(ES(-)):m/z[M-H]-=288力NMR(400MHz，MeOH國rf》S(ppm)=3.37-3.69(m，4H，N國CH"CH國NetCH國CH，國NH，),4.81(dd，1H,￡S-CH2-NH2),4.98(d，1H，N-CH，國CH國N),7.79(s，1H，吡唑的H).实施例3:^€式8-(甲氨基甲基)-4,8-二氲-l-甲基-6-氧代-5-(磺氧基)-4,7-亚甲基-7W-吡唑并〖3,4-el『l,31二氮杂萆-6(5幼-酮的钠盐和三氟乙酸盐步骤A:^式'[[[4,8-二氢-l-曱基-6-氧代-5(苯基甲緣)-4，7-亚甲基-7乐吡唑并[3,4-el,3二氮杂萆-8-基]曱基]-甲^J^三曱差袭化鳞将1摩尔/升的三甲基膦溶液(1.5亳升，1.5毫摩尔)在环境温度下在氮气和搅拌下逐滴添加到实施例1的步骤E中获得的衍生物(0.5克，1.25毫摩尔)在四氢呋喃(15亳升)中的溶液中。搅拌2小时后，向该反应介质中加入碘甲烷(0.21克，3.75亳摩尔)。i2til形成浅黄色沉淀物。在环境温度下搅拌一夜后，减压浓缩反应介质。将粗产物在二氯甲烷中研制。过滤沉淀物以得到浅黄色碘盐形式的预期产物(0.42克，1.04毫摩尔，84%)。MS(ES(+)):m/z[M+H]十=402iHNMR(400MHz，CDCl3)，2种构象异构体形式8(ppm)=2.04(s,3H，CH,P),2.32(s,3H,CH,P),2.35(s，3H,C私P),3.03(s,3H,P-NCH掘誦CH，),3.05(s,3H，P國NCH"B)-CH，),3.37(m,1H，N-CH"CH國N或CH-CH，画N(CH,)P),3.44(m，1H，N-CH，画CH-N或CH國CH，國N(CH;)P),3.69(m，1H，N-CH，-CH國N或CH-CH，國腦H"P).3.82(s，3H，CH3),3.88(m，1H,N-CH，國CH画N或CH-￡g2-N(CH3)P),4.05(d，1H,N画CH，誦CH國N),4.59(d,1H，￡|J-CH2-N(CH3)P),4.88(d,1H，N-O-CH，-Ph),5.00(d,1H,N-O-CH，画Ph),7.35(s，1H,吡唑的H),7.37-7.45(多个峰,5H,Ph)步骤B:^:式8-(甲氨基曱基)-4，8-二氢-l-甲基-5-(苯基甲氧基)-4，7-亚甲基-7^-吡唑并[3，4-6[1,3二氮杂萆-6(5^)-酮向碳酸钠7JC溶液(2.5N,9亳升)中加入实施例3的步骤A中获得的衍生物(0.42克，1.04毫摩尔)。将该及JI介质在55。C下搅拌330小时30分钟。在环境温度下冷却后，>^应<^质在乙酸乙酯(25亳升)存在下用氯化钠饱和。水相用乙酸乙酯(3x25亳升)萃取。有^M目用硫酸镁干燥，然后减压浓缩以得到黄色油(0.26克)。通过在二氧化硅柱上的色谱纯化>^应粗产物(洗脱液二氯曱烷100%,然后甲醇梯度2%至10%)以得到预期衍生物(0.084克，0.256毫摩尔，26%)。MS(ES(+)):m/z[M+H+=328&醒R(400MHz,CDC13):5(ppm)=2.97-3.00(dd,1H，N-CH，國CH-N),3.00(CH画CH，画NCHA3.15(dd,1H,CH-CH，-NCH丄3.9(dd，1H,N画CH，-CH-N),3.75(s,3H,CH3),3.98(d，1H，￡g-CH2-N(CH3)Boc),4.72(dd，1H,N-CH，國CH画N),4"0(d,1H,N-O画CH，隱Ph),5.03(d，1H,N画O画CH，-Ph),7.30(s,1H，吡唑的H)，7.34-7.44(多个峰，5H,Ph)步骤C:^式[[4,8-二氢-l-甲基-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-4,7-亚甲基-7^-吡唑并[3，4-el[1,3二氮杂萆-8-基]甲基]-甲基-絲甲酸1,1-二甲基乙基酯将实施例3的步骤B中获得的衍生物(80亳克，0.244亳摩尔)溶解在二氯甲烷(l毫升)中，然后在环境温度下相继加入三乙胺(60微升，0.488亳摩尔)和二碳酸二叔丁酯(106亳克，0.488亳摩尔)。在环境温度下搅拌4小时后，向反应介质中加入用氯化钠饱和的溶液(5亳升)。水相用二氯甲烷(3x20亳升)萃取。有^目在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩以得到无定形白色粉末(157毫克)。该>^应粗产物在二氧化珪柱上经过色镨处理(^液二氯甲烷100%,然后乙酸乙酯梯度20%至30%)以得到预期衍生物(0.068克，0.159毫摩尔，60%)。MS(ES(+)):m/zM+H+=428工HNMR(400MHz，CDC13):S(ppm)=1.59(s,9H，C(CHA),3.05(s，3H，湿NBoc-CH2),3.10(m，3H,N画CH，-CH画N,CH画CH，-NBoc),3.75(m，1H,N画CH，-CH-N),3.85(s,3H,CH3),3.99(s,1H，N誦CH，-CH-N),4.75(m，1H，￡M-CH2-N(CH3)Boc)，4.卯(d,1H，N画O画CH，-Ph),5.02(d，1H,N画O國CH，-Ph),7.37(s,1H,吡唑的H),7.40-7.46(多个峰,5H，Ph)步骤D:^式[[4，5,6,8-四氢-l-甲基-6-氧代-5-(磺氧基)-4，7-亚甲基-7H-吡唑并[3,4-e[1,3二氮杂萆-8-基曱基卜曱基-樣甲酸l，l-二曱基乙基酯的吡咬鐵盐按实施例1的步骤G中所示的进行的同时，实施例3的步骤C中获得的化合物(0.068克，0.159毫摩尔)在甲醇(5亳升)中在10%碳载钯(25亳克)存在下生成脱千基化产物。MS(ES(+)):m/z[M+H十=337该脱节基化中间体、吡啶(1毫升)、吡力三氧化石危^物(50亳克，0.318亳摩尔)生成预期盐(0.045克，0.090亳摩尔，100%)。MS(ES(國))m/z[M-H]-=416力NMR(400MHz，MeOH-^)，2种构象异构体形式S(ppm)=1.53(s,9H,aCHA,3.09(s,3H,CH掘NHBoc),3.10(s,3H,C私(B腿Boc),3.37(m,1H,BocN(CH,)-CH，-CH或N-CH，-CH画N),3.58(m，1H,Boc匿BU、-CH，-CH或N-CH，-CH-N),3.75(s,3H，CH3)，3.84(m，1H，BocN(CH,)-CH，國CH或N画CH，-CH-N),3.卯(m，1H,BocN(CH3)-￡|J2-CH或N國CH，國CH-N),4.卯(m,2H,N画CH-CH，-N,N-CH，-CH-N+signalH20)，7.54(s，1H，吡唑的H)，8.16(dd，2H,吡咬),8.70(dd,2H，吡咬)，8.94(d，1H，吡咬)步骤E:^式[[4，5，6,8-四氢-l-甲基-6-氧代-5-(磺氧基)-4，7-亚甲基-7乐吡唑并[3，4-e[1,3]二氮杂萆-8-基甲基-甲基-絲曱酸1,1-二曱基乙基酯的钠盐如实施例1的步骤H中所示进行的同时，实施例3的步骤D中获得的盐(0.045克，O.O卯亳摩尔)、DOWEX50WX8树脂(30克)和2N苏打(150亳升)生成预期钠盐(0.039克，O.O卯亳摩尔，100%)。MS(ES(-)):m/z[M画H-=416iHNMR(400MHz，MeOH-^)，2种构象异构体形式S(ppm)=1.56(s,9H,C(CH^),3.09(s,3H,CH"A)NHBoc),3.10(s,3H，CHJB画Boc),3.37(m,1H,BocN(CH3)-￡g2-CH或N画CH，-CH國N),3.64(m,1H,BocN(CH3)-￡S2-CH或N-CH，-CH國N),3.75(s,3H,CH",3.84(m,1H,BocN(CH3)-￡|J2-CH或N-CH，隱CH画N),3.93(m，1H，BocN(CH3)-￡g2-CH或N-CH，-CH-N),4.卯(m，2H,N-CH-CH2-N,N-CH2-CH-N+H20的信号),7.55(s，1H,吡唑的H).步骤F:^式8-(曱猛甲基)-4，8-二氢-1-曱基-5(磺緣)-4，7-亚甲基-7乐吡唑并[3,4-e[l,3二氮杂萆-6(5^)-酮的钠盐和三氟乙酸盐如实施例1的步骤I中所示进行的同时，实施例3的步骤E中获得的钠盐(0.039克，0.088亳摩尔)、二氯甲烷(5亳升)和三氟乙^/无水二氯甲烷的1/1混合物(4亳升)生成预期产物(39亳克，0.08亳摩尔，100%)。MS(ES(-)):m/z[M画H=315力醒R(400MHz，DMSO誦A):S(ppm)=2.76(s，3H，CH3NH+"CH，),3.30-3.50(m，4H,N國CH，-CH画N,NHVCH!-CH),3.75(s,3H，CH3),4.74(m，1H,N國CH，國CH画N),4.82(d，1H,CH-CH，-NH+，CH",7.43(s，1H,吡唑的H),8.67(m，2H，NH3+)实施例4:药物组合物制备注射用组合物，其包含-实施例1的化合物500亳克画无菌水性赋形剂q.s.p.5cm3本发明的产品的药理学研究体外活性，在液体介质中的稀释法准备一系列试管，其中放置等量无菌营养培养基，并在各试管中放置递增量的研究产品，然后在各试管中加入菌林。37。C下在烘箱中孵育24小时后，通过透照评估生长抑制，这使得可以测定以微克/亳升表示的最小抑制浓度(C.M.I)。以此方式对实施例1和2的产物进行试验，并与申请WO02/100860的实施例18和19的产物进行比较。结果表明，实施例1和2的产物对抵抗铜绿假单胞菌非常具有活性，对比产物完全不这样。抗铜绿假单胞菌活性(与其它实施例的比较)(<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>权利要求1.具有通式(I)的化合物，其呈游离形式、两性离子形式和与可药用无机或有机碱和酸所成的盐形式其中R1代表(CH2)n-NH2或(CH2)n-NHR基团，其中R是(C1-C6)烷基，n等于1或2；R2代表氢原子；R3和R4一起形成含1、2或3个氮原子的具有5个顶点的芳族氮化杂环，其任选被一个或几个R′基团取代，R′选自氢原子和具有1至6个碳原子的烷基。2.根据权利要求1的化合物，其特征在于议3和R4—起形成任选取代的吡喳基或三喳基。3.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于&选自(CH2)n-NH2和(CH2VNHCH3基团，其中n如权利要求l中所定义，由R3和Rt形成的杂环被(d-C6)烷基取代。、4.根据权利要求1或3的化合物，其特征在于&代表(CH2)n-NH2或(CH2VNHCH3基团，其中n如权利要求1中所定义，R3和R4形成被(C广C6)烷基取代的吡哇基环。5.游离形式、两性离子形式和与可药用无机或有机碱和酸所成的盐形式的-反式8-(絲曱基)-4，8-二氢-l-甲基-6-氧代-5(磺猛)-4,7-亚甲基-7H-吡唑并[3,4-e[1,3二氮杂萆-6(5H)-酮，國反式8画(猛甲基)画4，8画二氢画6画氧代画5画(磺|1&)画4,7画亚甲基國711-吡唑并[3,4-e[1,3二氮杂萆-6(5H)-酮和画反式8國(曱氨基曱基)-4，8-二氢画6誦氧代-5-(磺氧基)画4，7國亚甲基一7H-吡唑并[3,4-e][1，3二氮杂革-6(5H)-酮。6.—种制备式(I)的化合物的方法，其特征在于其包括a)使式(II)的化合物与M化剂反应的步骤，如果必要，在碱的存在下反应其中R、代表CN、被保护的COOH、COOR或(CH2)nR，5基团，R's是被保护的OH、CN、NH;j或被保护的NHR、被保护的C02H、C02R基团，n、R、R3和R4定义如上，如果必要，在由R3和Rt形成的杂环上任选存在的JL&烷^^RJ^C保护，ZH代表被保护的-NHOH基团，以获得具有式(III)的中间化合物R、、R3和R4具有如上相同的含义，并且或者&是氢原子或保护基团，X2代表-Z^CO-X3基团，X3代表该g化剂的其余部分，或者X2是-ZH基团，Xi代表CO-X3基团，X3定义如上；b)在碱的存在下将如上获得的中间体环化的步骤；以及特征在于c)如果必要，在步骤a)之前和/或在步骤b)之后，以适当顺序进行一其中:个或几个下面的反应-反应性官能团的保护，-反应性官能团的脱保护，-酯化，—皂化，—硫酸化，-酉旨还原，-烷基化，-甲氨酰化，-叠氮基的形成，—叠氮^原成胺，—成盐，—离子交^^,—拆分或分离非对映异构体。7.根据权利要求6的方法，其特征在于n化剂选自光气、双光气、三光气、氯甲酸芳基酯、氯甲酸芳烷基酯、氯曱酸烷基酯和氯甲酸烯基酯、二碳i^基酯、g-二咪喳及其混合物。8.根据权利要求6或7的方法，其特征在于n化反应在胺存在下进行。9.根据权利要求6至8中任一项的方法，其特征在于式(II)的化合物通过下述方法获得，其中用还原剂处理式(IV)的化合物其中RVR3和R4如权利要求6中所定义，A代表氢原子或保护氮的基团，以获得式(V)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中A、R、、R3和R4具有如上所述的含义，其中如果必要，OH基团被离去基团替代，以获得式(VI)的化合物其中A、RVR3和R4具有如上所述的含义，R9代表离去基团，将式(VI)化合物用式ZiH2的化合物处理，然后如果必要，将其用合适氮原子的脱保护剂处理，其中Zi代表被保护的-HN-OH基团。10.根据权利要求6至8中任一项的方法，其特征在于式(II)的化合物通过下述方法获得，其中将如上所述式(IV)的化合物用羟基被保护的羟胺处理，以获得式(VII)的化合物被保护的OH其中A、RVR3和R4如权利要求9中所定义，使式(VII)的化合物与还原剂反应以获得式(VIII)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中A、RVR3、R4、n"和ZH定义如上，如果必要，用合适氮原子的脱保护剂处理式(VIII)的化合物。11.如权利要求1至4中任一项所述的产品及其与可药用酸和碱所成的盐，用作药物。12.如权利要求5所述的产物，用作药物。13.含至少一种根据权利要求11或12中任一项的药物作为活性成分的药物组合物。全文摘要本发明涉及氮化杂环化合物，它们的制备和作为抗菌药物的用途，游离形式、两性离子形式和与可药用无机或有机碱和酸所成的盐形式的通式(I)的化合物其中R₁代表(CH₂)n-NH₂或(CH₂)n-NHR基团，其中R是(C₁-C₆)烷基且n等于1或2；R₂代表氢原子；R₃和R₄一起形成含1、2或3个氮原子的具有5个顶点的芳族氮化杂环，其任选被一个或几个R′基团取代，R′选自氢原子和具有1至6个碳原子的烷基。文档编号C07D241/00GK101687870SQ200880017827公开日2010年3月31日申请日期2008年4月11日优先权日2007年4月12日发明者伯努瓦·勒杜萨尔,卡米耶·皮埃雷斯,大卫·阿伦·罗兰兹,阿德尔·克布西,马克西姆·兰皮拉斯申请人:诺菲赛尔股份有限公司