治疗孕酮依赖性病况的方法和组合物的制作方法
【专利说明】治疗孕酮依赖性病况的方法和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2012年11月2日提交的美国临时申请61/722，095的权益，通过引用将其内容并入本文。
发明领域
[0003]在几个实施方式中，本发明涉及用于治疗孕酮依赖性病况的改进的抗孕素施用方案，包括同时局部和全身施用抗孕素。
[0004]发明背景
[0005]类固醇激素孕酮对生殖系统的影响已经被很好地证明。例如，孕酮对于建立和维持怀孕至关重要，并且对生殖系统的各种组织发挥作用。孕酮对生殖系统外面组织的作用已经有报道，但是没有得到很好表征。
[0006]抗孕素一一抑制孕酮作用的化合物一一用于药理学调节生育力以及各种病况和疾病例如乳腺癌和子宫内膜异位具有可观的潜力。第一个报道的抗孕素米非司酮(RU 486)是许多19-去甲睾酮衍生物中的一种，对孕酮和糖皮质激素受体都具有强亲合力，并且具有抗孕酮和抗糖皮质激素活性。也已经合成了多种基于19-去甲孕酮骨架的抗孕素。
[0007]当前的抗孕素施用方案具有几个缺点。如果能够改善与抗孕素治疗相关的这些和其他局限，则会产生激素依赖性病症治疗的显著进步。
[0008]发明概述
[0009]在几个实施方式中，本发明提供预防或治疗激素(例如雌激素和/或孕酮)依赖性病况的方法，包括全身施用抗孕素到需要这种治疗的患者以及同时局部施用抗孕素到该患者。在相关实施方式中，全身施用每天或每隔天进行，并且局部施用抗孕素按每天周期性或间歇给药方案进行。在所述方法中使用的优选的抗孕素是CDB-4124(21-甲氧基-17α -乙酰氧基-11β-(4Ν，Ν-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯_3，20_ 二酮；特拉司酮(telapristone))。用于所述方法的⑶B-4124的优选的盐是醋酸盐(醋酸特拉司酮
[0010]在一些实施方式中，通过口服施用，全身施用抗孕素。在优选的实施方式中，本发明提供治疗或预防激素依赖性病症的方法，包括口服施用抗孕素以及同时局部施用抗孕素到患者，其中:口服施用抗孕素的期间开始于对象的月经周期的黄体期并且终止于后一周期的月经期之后至少一周，以及局部施用抗孕素的期间开始于后一周期的月经期之后少于一周并且继续直到治疗期间结束。口服施用抗孕素优选地按每天施用大约Img至大约25mg的剂量进行，优选地大约3mg至大约12.5mgo
[0011]在其他实施方式中，通过施用至阴道粘膜或乳房组织，局部施用抗孕素。在优选的实施方式中，本发明提供治疗或预防激素依赖性病症的方法，包括口服施用抗孕素和同时施用抗孕素至患者的阴道粘膜或乳房组织。优选地，通过每天施用大约Img至大约25mg的剂量进行局部施用，优选地大约3至大约20mg，更优选地大约3mg至大约15mg，更优选地大约3、6或12mg。在一些实施方式中，局部施用的抗孕素为栓剂、凝胶、乳霜、透皮贴剂或生物粘合剂载体的形式。
[0012]在特别优选的实施方式中，本发明提供用于治疗或预防激素依赖性病症的方法，包括口服施用抗孕素和同时阴道内施用抗孕素至患者，其中:口服施用抗孕素的期间开始于对象的月经周期的黄体期并且终止于后一周期的月经期之后大约1-3周，剂量为每天大约3mg至大约25mg，以及阴道内施用抗孕素的期间开始于后一周期的月经期之后少于一周并且继续直到治疗期间结束，剂量为每天大约3mg至大约25mg。
[0013]在几个实施方式中，治疗期间是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月，2、3、4或5年，或者之间的任何范围。
[0014]可以通过本发明组合物治疗的激素依赖性病况包括但不限于子宫内膜异位和与之相关的疼痛、子宫腺肌病、卵巢的子宫内膜异位、痛经、内分泌激素依赖性肿瘤、子宫肌瘤、子宫内膜增生、卵巢癌、宫颈癌和乳腺癌。本发明的组合物也可用于诱导月经、诱导分娩和用于避孕。
[0015]附图简述
[0016]图1图解了在小猎犬中以25mg剂量口服和阴道施用⑶B-4124或⑶B-4453之后Cmax (血清浓度峰值)和曲线下方面积(AUC)的比较。
[0017]图2图解了在以12.5mg、25mg和50mg剂量口服施用CDB-4124之后观察到的Proellex (CDB-4124)及其单去甲基化代谢物CDB-4453的实际Cmax，以及对于3mg、6mg和9mg剂量设计的(projected)Cmax。图2也图解了在以12.5mg、25mg和50mg剂量阴道施用CDB-4124之后观察到的Proellex (CDB-4124)及其单去甲基化代谢物CDB-4453的实际Cmax0
[0018]图3图解了在皮下注射和口服施用⑶B-4124之后在喂足雌二醇的未成年兔中抑制孕酮诱导的子宫内膜增生的比较。
[0019]图4比较了在孕酮存在下当口服递送时较之当递送至喂足雌二醇的未成年兔阴道内膜时的三种剂量⑶B-4124的抗孕酮作用，通过McPhaiI指数的下降测量。只用孕酮治疗(载体对照)提供孕酮活性的基线测量。
[0020]发明详述
[0021]虽然本发明能够具体化为各种形式，但是下面几个实施方式的描述是基于下述理解做出:本公开应当视为本发明的示范而不旨在限制本发明为阐明的【具体实施方式】。提供标题仅仅是为了方便而绝不应当被解释为限制本发明。在任何标题下方阐明的实施方式可以与在任何其他标题下方阐明的实施方式结合。
[0022]应当理解，可以由本文呈现的任何数字或数据形成的任何范围、比例以及比例范围代表本发明的进一步的实施方式。这包括可以形成的包括或不包括有限上边界和/或下边界的范围。因此，本领域技术人员将理解，许多这样的比例、范围和比例范围可以毫无疑义地从本文提供的数据和数字推出，并且都代表本发明的实施方式。
[0023]在公开和描述本化合物、组合物和方法之前，应当理解，本文使用的术语仅用于描述【具体实施方式】的目的，并且不意欲是限制性的。必须注意，如本说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the) ”包括复数指代物，除非文中清楚地另外指明。
[0024]定义
[0025]术语“ 口服”施用是指活性剂为这样的制剂，其被设计用于咽下，即被设计用于递送至肠胃系统进行吸收。
[0026]术语“有效剂量”指足以治疗具体病况的组合物活性组分的量。
[0027]术语“选择性孕酮受体调节剂”指以组织特异性方式影响孕酮受体的功能的化合物。所述化合物在一些组织(例如乳房组织)中作为孕酮受体拮抗剂起作用，在其他组织(例如子宫)中作为孕酮受体激动剂。
[0028]术语“治疗”如本文所用指的是任何激素依赖性病症或病况的任何治疗，包括但不限于抑制病症或疾病，阻止病症或疾病的发展；缓解病症或疾病，例如，引起病症或疾病的衰退；或者缓解疾病或病症造成的病况，缓解疾病或病症的症状。
[0029]与激素依赖性病症或疾病相关，术语“预防”指如果什么都没有发生则预防病症或疾病发展的开始，或者如果病症或疾病已经存在，则预防进一步的病症或疾病发展。例如，本发明的组合物可用于预防肿瘤的复发。肿瘤的复发可以是因为残留的肿瘤细胞微小组或群后来扩散成为临床可检测肿瘤而复发。
[0030]本发明提供治疗或预防激素依赖性病况的方法，包括但不限于，子宫内膜异位和与之相关的疼痛，功能失调性子宫出血，子宫腺肌病，卵巢的子宫内膜异位，痛经，内分泌激素依赖性肿瘤，子宫肌瘤，子宫内膜增生，卵巢癌，宫颈癌以及乳腺癌。所述方法尤其可用于治疗子宫内膜异位(和与之相关的疼痛)、功能失调性子宫出血和子宫肌瘤。
[0031]在几个实施方式中，本方法利用一种或多种孕酮拮抗剂，其在本文中限定为与孕酮受体结合并抑制孕酮作用的化合物。孕酮拮抗剂包括所谓“纯”抗孕素，例如米非司酮，以及选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，例如asoprisnil和⑶B-4124，其在某些组织中作为孕酮受体激动剂起作用，在其他组织中作为孕酮受体拮抗剂起作用。所述方法尤其可用于长期(慢性)施用选择性孕酮受体。
[0032]孕酮拮抗剂的非限制性实例包括在美国专利6，861，415和6，900，193中公开的类固醇化合物，通过引用将其内容并入本文。在优选的实施方式中，类固醇化合物是CDB-4124(21-甲氧基-17 α -乙酰氧基-11 β-(4N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9- 二烯-3，20- 二酮；特拉司酮)或CDB-4453 (21-甲氧基-17 α -乙酰氧基-11 β -(4-Ν-甲基氨基苯基)-1