一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 达比加群酯为达比加群的前体药物，是由德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服 凝血酶抑制剂，2008年3月在欧洲获批，这是继华法林之后五十多年来上市的首个新类别口 服抗凝血药物，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程 碑意义。
[0003] 达比加群酯在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，达比加群结合于凝血 酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血网络的最 后步骤及血栓形成，达比加群可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作 用。
[0004] 专利EP0966454报道的达比加群酯的合成路线如下：以3-[(3_氨基-4-甲基氨基苯 甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯和N-(4-氰基苯基)-氨基乙酸为起始原料，经过缩合、酸解 氨化、取代反应得到达比加群酯。此路线可操作性强，所用起始物料易得，但收率较低，并且 各中间体难以进行精制提纯，影响了最终产品的质量。
[0005]
[0006] 专利W02007071742报道了另一条合成路线：以3-[(3_氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡 啶-2-基氨基]丙酸乙酯和2-[4-( 1，2，4-噁唑烷基-5-氧-3-基)苯基氨基]乙酸为起始原料， 经过缩合、氢化还原、取代得到达比加群酯。此路线需要使用钯碳和氢气进行还原反应，成 本较高，同时在安全性上存有隐患，且钯碳不易回收，不适合产业化。
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[0008] 专利US2011275824以3-[(3_氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯 和氯乙酸酐为起始原料，经过取代、环合、缩合等几步反应得到达比加群酯。
[0009] 此路线所用合成路线较短，收率也较理想，但使用了氯乙酸酐，腐蚀性和毒性较 大，同时用到了碘化钾、四丁基碘化铵，成本较高，不适合工业生产使用。
[0010]
【发明内容】
[0011]本发明针对现有达比加群酯合成工艺进行的不足，提供一种达比加群酯的制备方 法。该工艺具有操作简便、产率较高、成本低、产物纯度高、稳定性好等优点，适于大规模的 工业生产。
[0012] 本发明的目的在于提供一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法，该方法包括如下步 骤：
[0013] (1)以3-[(3_氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯（S1)和N-(4-氰 基苯基)氨基乙酸(S2)为起始原料原料，在缩合剂的作用下反应，得到中间体S3,反应如下：
[0014]
[0015] (2)中间体S3溶解于反应溶剂中，在冰醋酸的作用下经环合反应得到S4粗品，再对 其进行精制后得到中间体S4,反应如下：
[0016]
[0017] (3)中间体S4在氯化氢乙醇溶液中进行酸解，然后在氨水的作用下经氨化反应生 成S5粗品，再经重结晶得到中间体S5，反应如下：
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[0019] (4)中间体S5溶解于反应溶剂中，在碱性条件下与氯甲酸正己酯反应得到S6粗品， 再对其进行精制后得到中间体S6;
[0020]
[0021 ] (5)中间体S6在丙酮中与甲磺酸进行反应生成达比加群酯甲磺酸盐。
[00221
[0023]优选地，所述的方法，包括如下步骤：
[0024] 1)以3-[ (3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰）吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯和N-(4-氰基苯 基)氨基乙酸为起始原料在缩合剂的作用下反应，得到中间体S3;
[0025] 2)将中间体S3溶解于反应溶剂中，在冰醋酸的作用下经环合反应得到S4粗品，再 经精制得到中间体S4;
[0026] 3)中间体S4在氯化氢乙醇溶液中进行酸解，然后在氨水的作用下经氨化反应生成 中间体S5粗品，再经重结晶得到中间体S5;
[0027] 4)中间体S5溶解于反应溶剂中，在碱性条件下与氯甲酸正己酯反应得到中间体S6 粗品，向中间体S6粗品中加入四氢呋喃，升温至40~45°C搅拌溶解，滴加38°C~40°C纯化水 至其中，随后降温至〇°C~5°C搅拌析晶，过滤后得到中间体S6;
[0028] 5)中间体S6在丙酮中与甲磺酸进行反应生成达比加群酯甲磺酸盐。
[0029] 优选地，步骤1)所述3_[ (3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰）吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、 N-(4-氰基苯基)氨基乙酸和缩合剂的摩尔比为SI :S2:缩合剂=1:1.1:1.3。
[0030] 优选地，所述的方法，包括如下步骤：
[0031] 1)以3_[ (3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰）吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯和N-(4_氰基苯 基)氨基乙酸为起始原料在缩合剂的作用下反应，得到中间体S3;所述3-[(3_氨基-4-甲基 氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、N-(4-氰基苯基)氨基乙酸和缩合剂的摩尔比为1: 1.1:1.3；
[0032] 2)将中间体S3溶解于反应溶剂中，在冰醋酸的作用下经环合反应得到S4粗品，再 经精制得到中间体S4;
[0033] 3)中间体S4在氯化氢乙醇溶液中进行酸解，然后在氨水的作用下经氨化反应生成 中间体S5粗品，向中间体S5粗品中加入溶剂，加热至70~75°C，搅拌至全部溶解，随后逐渐 降温至0 °C~5 °C搅拌析晶，过滤得到中间体S5;
[0034] 4)中间体S5溶解于反应溶剂中，在碱性条件下与氯甲酸正己酯反应得到中间体S6 粗品，向中间体S6粗品中加入四氢呋喃，升温至40~45°C搅拌溶解，滴加38°C~40°C纯化水 至其中，随后降温至〇°C~5°C搅拌析晶，过滤后得到中间体S6;
[0035] 5)中间体S6在丙酮中与甲磺酸进行反应生成达比加群酯甲磺酸盐。
[0036]优选地，步骤1)所述缩合剂，选自二环己基碳二亚胺和N，N-羰基二咪唑中的一种。 [0037]优选地，步骤2)所述反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯中的一种， 更优选为乙酸正丁酯。
[0038] 优选地，步骤2)所述精制，采用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或一种以 上的混合物，更优选为体积比为5:1的乙醇和甲醇混合溶剂，精制时析晶温度为0°C~10°C。
[0039] 优选地，步骤3)所述氯化氢乙醇溶液浓度为32%~37% ;更优选为35%~37%。
[0040] 优选地，步骤3)所述溶剂，为水、乙腈和四氢呋喃中的一种或几种混合溶剂，更优 选为体积比为2:1:1的水、乙腈、四氢呋喃混合溶剂。
[0041] 优选地，步骤4)所述反应溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈中的任意一种与等体积水 的混合物;更优选为体积比为1:1的四氢呋喃、水混合溶剂;步骤4)所述析晶，时间为2h。
[0042] 优选地，步骤5)所述中间体S6和甲磺酸的摩尔比为1:0.95-1: 0.98，更优选为1: 0.96〇
[0043] 优选地，步骤5)所述反应，温度为30°C~35°C。
[0044] 更优选地，所述的方法，包括如下步骤：
[0045] 1)以3_[ (3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰）吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯和N-(4_氰基苯 基)氨基乙酸为起始原料在二环己基碳二亚胺或N，N_羰基二咪唑的作用下反应，得到中间 体S3;所述3-[(3_氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、N-(4-氰基苯基)氨 基乙酸和缩合剂摩尔比依次为1:1.1:1.3;
[0046] 2)将中间体S3溶解于乙酸正丁酯中，在冰醋酸的作用下经环合反应得到S4粗品， 向S4粗品中加入体积比为5:1的乙醇和甲醇混合溶剂，加热搅拌后缓慢降温至0°C~10°C搅 拌析晶，过滤、真空干燥得中间体S4;
[0047] 3)向36%氯化氢乙醇溶液中加入中间体S4进行酸解，然后在氨水的作用下经氨化 反应生成S5粗品，向S5粗品中加入体积比为2:1:1的纯化水、乙腈、四氢呋喃的混合溶剂，加 热至70~75°C，搅拌至全部溶解，随后降温至0~5°C搅拌，过滤，真空干燥得中间体S5;
[0048] 4)将中间体S5溶解于等体积的四氢呋喃和纯化水的混合溶液中，在碱性条件下与 氯甲酸正己酯反应得到中间体S6粗品，向中间体S6粗品中加入四氢呋喃，升温至40~45°C 搅拌溶解，滴加38°C~40°C纯化水至其中，随后降温至0°C~5°C搅拌析晶，过滤后得到中间 体S6;
[0049] 5)将中间体S6溶解，然后在30~35 °C下按照中间体S6和甲磺酸的摩尔比为1:0.96 滴加甲磺酸，保持温度反应，得到达比加群酯甲磺酸盐。
[0050]最优选地，所述的方法，具体步骤如下：
[0051 ] 1)将缩合剂溶解，加入N_(4_氰基苯基)_氨基乙酸，搅拌后加入3_[ (3_氨基_4_甲 基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯，反应后经减压浓缩和真空干燥，获得中间体S3; 所述缩合剂为二环己基碳二亚胺或N，N-羰基二咪唑;所述3-[(3_氨基-4-甲基氨基苯甲酰） 吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯、N-(4-氰基苯基)氨基乙酸和缩合剂摩尔比依次为1:1.1:1.3; [0052] 2)向中间体S3中加入乙酸正丁酯和冰醋酸，升温反应后减压蒸馏，降至室温加入 二氯甲烷，然后再加入碳酸钠溶液，分出二氯甲烷层，水洗、减压浓缩至粘稠，再加入体积比 为5:1的乙醇、甲醇混合溶剂，