一种富马酸Vonoprazan化合物及其药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体涉及一种新晶体形式的Vonoprazan富马酸盐化 合物及其药物组合物与制备方法。
【背景技术】
[0002] 目前，质子泵抑制剂（PPI)已经被广泛用于治疗各种酸相关性疾病，例如，胃食管 反流性疾病（GERD)，消化性溃疡，另外也被用于联合抗生素根除幽门螺杆菌。然而，在临床 中发现PPI治疗还存在一些问题：（l)PPI对酸不稳定，故需要以酸保护性制剂形式（如，肠 溶片）给药；（2)PPI起效慢，一般需要在治疗后3~5天内才能取得全效；（3)在不同患者 中，PPI疗效受CYP2C19代谢影响存在很大差异；(4)尽管有时每天用药两次，PPI在24小 时内也不能连续控制酸分泌，此外，在一些患者中发现PPI不能充分抑制夜间酸分泌。
[0003] 钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB)是一类新的酸抑制性药物，通过与H+，r-ATP酶发 生可逆的钾离子竞争性结合来抑制酶活性。与PPI相比，P-CAB预期能够更好地控制GERD、 消化性溃疡及其它酸相关性疾病的症状，并更够更快地使这些疾病痊愈。P-CAB的典型结构 类型如咪唑并吡啶类（SCH28080、AZD0865和PF-03716556)，嘧啶类（YH1885)，咪唑并萘啶 类（soraprazan)，及吡咯并哒嗪类（CS-526)，然而这些药物由于疗效不理想或者因为有肝 毒性而使临床应用受到限制。
[0004] Vonoprazan 富马酸盐（Vonoprazan Fumarate),化学名为 1-[5_(2_ 氟苯 基）-1- (3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐，又名TAK-438,是一种 新的钾离子竞争性酸阻滞剂，由武田制药开发，其化学结构如式I所示：
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[0006] Vonoprazan富马酸盐能够在胃壁细胞分泌胃酸的最后一步中，通过抑制K+对 Η+，Κ+-ΑΤΡ酶（质子泵）的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲、持久的抑制胃酸 分泌作用。Vonoprazan富马酸盐并不主要由CYP2C19代谢，同时对质子泵的抑制作用无 需酸的激活，以高浓度进入胃中，首次给药便能产生最大的抑制效应，且可持续24小时。 Vonoprazan富马酸盐在酸中稳定，无需优化配方设计（如肠溶包衣），药效及起效剂量在不 同患者中的差异并不显著。Vonoprazan富马酸盐有望成为一种新的治疗药物，以解决当前 酸相关疾病治疗中存在的问题。
[0007] CN101300229A中实施例8公开了一种1-[5-(2_氟苯基）-1-(3-吡啶基磺酰 基）-1Η-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的制备方法，未提供该化合物的晶体信息。
[0008] CN102743330A中公开了一种含有l-[5-(2-氟苯基）-1-(3-吡啶基磺酰 基）-1Η-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的药物组合物或固体制剂，申请人通过向药物 组合物中加入酸性化合物（例如特定有机酸），可以进一步提高药物组合物（药物活性组 分）的稳定性。另外，申请人还发现通过向包含药物活性组分的固体制剂中加入二氧化钛 和链状有机酸，可以提高药物活性组分在光照期间的稳定性，申请文件未提供该化合物的 晶体息。
[0009] 多晶型现象是指物质存在一种以上结晶形式。化学物质的不同结晶形式可对药物 的储存时间、溶解性、制剂性质及加工性质产生深远影响。因此，在开发一种新药物时，了解 及控制多晶型现象，选择合适的晶型制备药物制剂具有重要的意义。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于提供一种新晶体形式的Vonoprazan富马酸盐化合物，以及该 新晶体形式化合物的制备方法和含有该新晶体形式化合物的药物组合物，所述新晶体形式 Vonoprazan富马酸盐化合物具有较好的稳定性，符合药用要求，并且制备方法简单，纯度 高，适合工业化生产。
[0011] 为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
[0012] 一种式I所示的Vonoprazan富马酸盐化合物，
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[0014] 所述化合物为晶体形式，将本发明提供的晶体形式Vonoprazan富马酸盐 化合物进行X-射线粉末衍射测试，所得到的X-射线粉末衍射图具有以2 Θ角度表 示的 12·10±0·2 °、13·36±0·2 °、14·92±0·2 °、15·14±0·2 °、18·44±0·2 °、 20·26±0·2°、2L40±0.2°、22·26±0·2° 特征衍射峰。
[0015] 进一步地，该晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物的X-射线粉末衍射图还 具有以 2Θ 角度表示的 11·30±0·2°、1L58±0.2°、16·76±0·2°、17·24±0·2°、 20·56±0·2°、22·80±0·2。、24·86±0·2。、25·08±0·2°、26·74±0·2。特征衍射峰中 的一个或多个衍射峰。
[0016] 更进一步地，该晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物的X-射线粉末衍射图 还具有以 2Θ 角度表示的 16.02±0.2°、16.42±0.2°、17.68±0.2°、19.90±0.2°、 25. 42±0. 2°、27. 86±0. 2°、30. 44±0. 2°特征衍射峰中的一个或多个衍射峰。
[0017] 优选地，所述的晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物具有基本如图1所示的 X-射线粉末衍射图。图1的2 Θ角、晶面间距d值和相对强度数据见表1。2 Θ角的测定存 在误差；一般而言，2 Θ角的误差范围在±0. 2可视作测量误差。
[0018] 表1 Vonoprazan富马酸盐晶型的X-衍射数据
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[0020] 优选地，本发明所公开的晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物具有基本如图2所 示的差示扫描量热分析（DSC)图谱，在约209°C有一个明显的吸热峰。热重分析（TGA)曲线 表明样品在加热至l〇〇°C时未有失重，该晶型不含吸附水和溶剂。
[0021] 本发明还提供了一种制备上述晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物的方法，所 述方法包括以下步骤：将Vonoprazan富马酸盐粗品加入有机溶剂与水的混合溶剂中，在 50~65°C加热溶解，缓慢降至室温，搅拌lh以上，再降温至0~1(TC，搅拌析晶lh以上， 过滤干燥得到所述Vonoprazan富马酸盐化合物；所述有机溶剂选自乙醇、N，N-二甲基乙酰 胺（DMA)、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、四氢呋喃或者乙腈；所述混合溶剂中水与有机溶剂的 体积比1:3~3:1。
[0022] 优选地，所述有机溶剂选自乙醇、N，N_二甲基乙酰胺（DMA)或者N，N_二甲基甲酰 胺（DMF)。
[0023] 优选地，所述混合溶剂与Vonoprazan富马酸盐粗品的体积重量比为10~24mL/g, 更优选为10~15mL/g。
[0024] 优选地，所述制备方法包括以下步骤：将Vonoprazan富马酸盐粗品加入有机溶剂 与水的混合溶剂中，在60~65°C加热溶解，缓慢降至室温，搅拌1~6h，再降温至0~10°C， 搅拌析晶1~6h，过滤，30~50°C真空干燥得到所述Vonoprazan富马酸盐化合物；所述有 机溶剂选自乙醇、N，N-二甲基乙酰胺（DMA)或者N，N-二甲基甲酰胺（DMF);所述混合溶剂 中水与有机溶剂的体积比1:3~3:1 ;所述室温为15~30°C。
[0025] 本发明还提供了一种含有所述Vonoprazan富马酸盐化合物的药物组合物。优选 地，上述药物组合物的制剂形式可以为固体制剂、注射剂，如口服片剂、胶囊、冻干粉针剂 等。
[0026] 根据本发明，所述组合物还包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体通常 是本领域普通技术人员能够根据具体给药形式而具体选择的。例如，所述药物组合物片剂 除本发明的晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物之外还含有甘露糖醇、结晶纤维素、羟丙 基纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁。可用本领域熟知技术如常规造粒、混合、溶解、形 成胶囊、冻干等工艺制造本发明的药物组合物。可将本发明组合物制成用于各种给药途径 的形式，例如，口服给药、静脉内等。
[0027] 本发明还提供所述Vonoprazan富马酸盐化合物在制备治疗胃酸相关性疾病药物 中的应用；优选地，所述的应用为用于制备治疗胃食管反流性疾病、胃溃疡、十二指肠溃疡、 糜烂性食管炎的药物。
[0028] 本发明对获得的新晶体形式的Vonoprazan富马酸盐化合物从稳定性和引湿性方 面进行了考察，结果显示本发明提供的Vonoprazan富马酸盐晶型几乎无引湿性，在强光、 高温、高湿条件下，Vonoprazan富马酸盐晶型具有良好的稳定性，外观基本没有变化，有关 物质和活性物质含量无明显变化；而且制备方法重现性较好，操作简单方便，周期短，成本 低，对环境和人员危害很小，适合工业化大生产，具有显著的有益效果。
【附图说明】
[0029] 图1为本发明晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物的X-射线粉末衍射（XPRD) 图谱；
[0030] 图2为本发明晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物的差示扫描量热分析（DSC) 图谱；
[0031] 图3为本发明晶体形式Vonoprazan富马酸盐化合物的热重分析（TGA)图谱。
【具体实施方式】
[0032] 下面通过实施例的方式来进一步说明本发明，但本领域技术人员应该了解，本发 明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发 明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0033] 本发明中涉及的制备Vonoprazan富马酸盐晶型所使用的Vonopra