苯并咪唑类衍生物、其制备方法和应用_5

草酰氯（12211^，0.960111111〇1)和1滴01^ 催化，室温搅拌lh，TLC检测无原料剩余，减压浓缩至干。加入无水乙醇5mL，室温搅拌30分 钟，减压浓缩至干，得白色固体213mg，收率100 %，LC-MS:m/z 446.1 [M+H] +。
[0312] 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6): δ = 1 · 31(t，J = 8·0Hz，3H)，1·60(s，3H)，1·62(s，3H)， 3.82(s，3H)，4· 10-4.15(m，2H)，6·7卜6.80(m，2H)，7.16(d，J = 8.0Hz，lH)，7.29(d，J = 2·4Ηζ，1Η)，7.66-7.71 (m，lH)，7.85-7.94(m，2H)，8.32(d，J = 8.0Hz，1H)，8.47((1, J = 7.2Hz，lH)〇
[0313] 实施例54--实施例65
[0314] 按照实施例53中所述的制备方法，可以制备下表中的化合物：
[0316]
[0317] 实施例54 2-甲基-2_[ [1-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基] 丙酸乙酯（154)
[0318] 按照实施例53所述的制备方法，只是将原料2-甲基_2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[[l-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸，收率 100%，LC-MS:m/z 416·1[Μ+Η] +。
[0319] 实施例55 2-甲基-2-[[卜(4-溴-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪挫-2-基]巯基]丙酸乙 酯(155)
[0320] 按照实施例53所述的制备方法，只是将原料2-甲基_2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘- 1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[[l-(4-溴-2-氟苯基)-1Η-苯并 [d]咪唑-2-基]巯基]丙酸，收率 100%，LC-MS:m/z 437·0[Μ+Η] +。
[0321 ] 实施例56 2-甲基-2-[[ 1 _(4-硝基-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸 乙酯（156)
[0322] 按照实施例53所述的制备方法，只是将原料2-甲基_2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[[l-(4-硝基-2-氟苯基)-1Η-苯并 [d]咪唑-2-基]巯基]丙酸，收率 100%，LC-MS:m/z 404·1[Μ+Η] +。
[0323] 实施例57 2-甲基-2_[[ 1-(4-苯腈基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸乙酯（I 57)
[0324] 按照实施例53所述的制备方法，只是将原料2-甲基_2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[[l-(4-苯腈基)-1Η-苯并[d]咪 唑-2-基]巯基]丙酸，收率100%，LC-MS:m/z 366 · 1 [M+H] +。
[0325] 实施例58 2-甲基-2-[ [1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸乙 酯(158)
[0326] 按照实施例53所述的制备方法，只是将原料2-甲基-2_[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[[l-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并 [d]咪唑-2-基]巯基]丙酸，收率 100%，LC-MS:m/z 416·1[Μ+Η] +。
[0327] 实施例59 2-甲基-2_[ [1-(4-环丙基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸 乙酯（159)
[0328] 按照实施例53所述的制备方法，只是将原料2-甲基_2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[[l-(4-环丙基萘-1-基)-1Η-苯并 [d]咪唑-2-基]巯基]丙酸，收率 100%，LC-MS:m/z 431·2[Μ+Η] +。
[0329] 实施例60 2-甲基-2-[(1-甲基-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸乙酯（160)
[0330] 按照实施例53所述的制备方法，只是将原料2-甲基_2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[(l-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基） 巯基]丙酸，收率l〇〇%，LC-MS:m/z 279·1[Μ+Η] +。
[0331] 实施例61 2-甲基-2_[[ 1-(2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸乙酯（I 61)
[0332] 按照实施例53所述的制备方法，只是将原料2-甲基_2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[[l-(2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪 唑-2-基]巯基]丙酸，收率100%，LC-MS:m/z 359.1 [M+H] +。
[0333] 实施例62 2-甲基-2-[ [1-(4-氯-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸乙 酯(162)
[0334] 按照实施例53所述的制备方法，只是将原料2-甲基_2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[[l-(4-氯-2-氟苯基)-1Η-苯并 [d]咪唑-2-基]巯基]丙酸，收率 100%，LC-MS:m/z 393·1[Μ+Η] +。
[0335] 实施例63 2-甲基-2_[ [5-溴-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基] 丙酸乙酯（163)
[0336] 按照实施例53所述的制备方法，只是将原料2-甲基_2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[[5-溴-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸，收率 100%，LC-MS:m/z 494.0[M+H] +。
[0337] 实施例64 2-甲基-2-[(l-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸乙酯（164)
[0338] 按照实施例53所述的制备方法，只是将原料2-甲基_2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[(l-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基） 巯基]丙酸，收率l〇〇%，LC-MS:m/z 341·1[Μ+Η] +。
[0339] 实施例65 2-(4-氯苯基)-2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1Η_苯并[d]咪唑-2-基]巯 基]乙酸乙酯（165)
[0340] 按照实施例53所述的制备方法，只是将原料2-甲基_2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-(4-氯苯基)-2-[[1-(4_环丙基萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]乙酸，收率 100%，LC-MS:m/z 513·1[Μ+Η] +。
[0341 ] 实施例66(5-甲基-2-氧代-1，3_二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2_[ [5-甲氧基- 1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（166)
[0342] 将(5-甲基-2-氧代-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2_[ [5-甲氧基-1-(4- 氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸（10011^，0.240111111〇1)溶于51^干燥的二氯 甲烷中，加入草酰氯(6lmg，0.480mmo 1)和1滴DMF催化，室温搅拌lh，TLC检测无原料剩余，减 压浓缩至干，将剩余物溶于5mL干燥的二氯甲烷，加入4-(羟甲基)-5-甲基-[1，3]二氧杂环 戊烯-2-酮(62mg，0.480mmol)和三乙胺(71mg，0.702mmol)，氮气保护下，加热至40°C，反应3 小时。将反应体系减压浓缩，剩余物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯= 10: l，v :v)，得83mg白色固体，收率为65%，LC-MS:m/z 530 · 1 [M+H]+。
[0343] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5 = 1.58(s,3H)a.61(s,3H),2.60(s,3H),3.83(s,3H), 4.70(s，2H)，6·74-6.81(m，2H)，7.15(d，J = 7.6Hz，lH)，7.32(d，J = 2.0Hz，lH)，7.68-7.72 (m,lH),7.84-7.94(m,2H),8.29(d ,J = 8.0Hz,lH),8.41(d ,J = 8.4Hz,lH)〇
[0344] 实施例67--实施例78
[0345] 按照实施例66中所述的制备方法，可以制备下表中的化合物：
[0346]
[0348]
[0349] 实施例67(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[l_(4-乙酰 氨基-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（167)
[0350] 按照实施例66所述的制备方法，只是将原料2-甲基-2-[[5_甲氧基-1-(4-氰基萘- 1- 基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[[l-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸，收率 100%，LC-MS:m/z 500.1[M+H] +。
[0351] 实施例68(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2_[ [1-(4-溴- 2- 氟苯基)-1H-苯并[d ]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（I68)
[0352] 按照实施例66所述的制备方法，只是将原料2-甲基-2-[[5_甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[[l-(4-溴-2-氟苯基)-1Η-苯并 [d]咪唑-2-基]巯基]丙酸，收率 100%，LC-MS:m/z 521·0[Μ+Η] +。
[0353] 实施例69(5-甲基-2-氧代-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[1_(4-硝 基-2-氟苯基)-1Η-苯并[d ]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（I69)
[0354] 按照实施例66所述的制备方法，只是将原料2-甲基-2-[[5_甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[[l-(4-硝基-2-氟苯基)-1Η-苯并 [d]咪唑-2-基]巯基]丙酸，收率 100%，LC-MS:m/z 488·1[Μ+Η] +。
[0355] 实施例70(5-甲基-2-氧代-1，3_二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[1_(4-苯腈 基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（170)
[0356] 按照实施例66所述的制备方法，只是将原料2-甲基-2-[[5_甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[[l-(4-苯腈基)-1Η-苯并[d]咪 唑-2-基]巯基]丙酸，收率100%，LC-MS:m/z 450.1 [M+H] +。
[0357] 实施例71 (5-甲基-2-氧代-丨，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2_[ [ 1-(4-氰基 萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（171)
[0358] 按照实施例66所述的制备方法，只是将原料2-甲基-2-[[5_甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[[l-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并 [d]咪唑-2-基]巯基]丙酸，收率 100%，LC-MS:m/z 500·1[Μ+Η] +。
[0359] 实施例72(5-甲基-2-氧代-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[1_(4-环丙 基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（172)
[0360] 按照实施例66所述的制备方法，只是将原料2-甲基-2-[[5_甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[[l-(4-环丙基萘-1-基)-1Η-苯并 [d]咪唑-2-基]巯基]丙酸，收率 100%，LC-MS:m/z 515·2[Μ+Η] +。
[0361] 实施例73(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[(1-甲基-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸酯（I73)
[0362] 按照实施例66所述的制备方法，只是将原料2-甲基-2-[[5_甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[(l-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基） 巯基]丙酸，收率l〇〇%，LC-MS:m/z 363·1[Μ+Η] +。
[0363] 实施例74(5-甲基-2-氧代-1，3_二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[[1_(2-氟苯 基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（I74)
[0364] 按照实施例66所述的制备方法，只是将原料2-甲基-2-[[5_甲氧基-1-(4-氰基萘- 1- 基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[[l-(2-氟苯基)-1Η-苯并[d]咪 唑-2-基]巯基]丙酸，收率100%，LC-MS:m/z 443.1 [M+H] +。
[0365] 实施例75(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2-[ [1-(4-氯- 2- 氟苯基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（175)
[0366] 按照实施例66所述的制备方法，只是将原料2-甲基-2-[[5_甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[[l-(4-氯-2-氟苯基)-1Η-苯并 [d]咪唑-2-基]巯基]丙酸，收率 100%，LC-MS:m/z 477·1[Μ+Η] +。
[0367] 实施例76(5-甲基-2-氧代-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2_[[5-溴-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸酯（176)
[0368] 按照实施例66所述的制备方法，只是将原料2-甲基-2-[[5_甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[[5-溴-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸，收率 100%，LC-MS:m/z 578.0[M+H] +。
[0369] 实施例77(5-甲基-2-氧代-丨，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-甲基-2_[ (l-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)巯基]丙酸酯（I77)
[0370] 按照实施例66所述的制备方法，只是将原料2-甲基-2-[[5_甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-甲基-2-[(l-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基） 巯基]丙酸，收率l〇〇%，LC-MS:m/z 425·1[Μ+Η] +。
[0371] 实施例78(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基2-(4-氯苯基)-2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]乙酸酯（178)
[0372] 按照实施例66所述的制备方法，只是将原料2-甲基-2-[[5_甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸改为2-(4-氯苯基)-2-[[1-(4_环丙基萘-1-基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]乙酸，收率100%，LC-MS:m/z 597.1 [M+H] +。
[0373] 实施例79、本发明的药效评价
[0374] 将含有全长人URAT1 基因（SLC22A12)的质粒(EX-T4563_M03，GeneCopoeia)转染到 Flp-I