0104]
[0105]
[0106]
[0107]
[0108] 本发明所述苯并咪唑类衍生物，其药学上可接受的盐，包括但不限于Na、K、Li、Mg、 Ca、Zn 盐。
[0109] 本发明所述苯并咪唑类衍生物，其药学上可接受的前药，包括但不限于酯、碳酸 酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物等。
[0110] 本发明的第二个目的在于提供式I所代表的苯并咪唑类衍生物或其可药用盐的制 备方法。
[0111] 本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
[0112] (1)使式π所示化合物与式m所示化合物在碱的作用下生成式IV所示化合物：
[0113]
[0114] (2)使式IV所示化合物在还原剂作用下生成式V所示化合物：
[0115：
[0116] (3)使式V所示化合物与硫光气反应生成式VI所示化合物：
[0117]
￥ ?
Vi m VI[0120] (5)使式VI所示化合物在碱性条件下水解生成式IX所示化合物：
[0118] (4)使式VI所示化合物在碱性条件下与式λ!所示化合物反应生成式VI所示化合 物：
[0119]
[0121] VIII
1Λ
[0122] (6)使式IX所示化合物与相应的碱反应生成式X所示化合物，MHf表可药用阳离 子：
[0123] IX
X
[0124] (7)使式IX所示化合物与草酰氯反应酰化，然后与相应的醇或氨反应生成式?所 不化合物，M2代表Cl-3烷基、氣基、醋基
[0125]
[0126] 本发明的第三个目的在于提供提供一种药物组合物，含有至少一种式I所代表的 苯并咪唑类衍生物或其可药用盐。
[0127] 根据需要，本发明的药物组合物还可以加入一种或多种药学上可接受的载体或赋 形剂。
[0128] 本发明的药物组合物，式I所代表的苯并咪唑类衍生物或其可药用盐所占重量百 分比可以是〇. 1 -99.9 %，其余为药物可接受的载体。
[0129] 本发明的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型，这些剂型包括:片剂、糖衣片 剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、 丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、 滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是□服剂型，如:胶囊剂、片剂、□服液、颗粒剂、丸剂、散 剂、丹剂、膏剂等。
[0130] 本发明给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。适于 药用的口服给药制剂可以是片剂、胶囊、颗粒剂或其它适于药用的液体形式的制剂如溶液、 乳液、悬浮剂等。优选的口服制剂是片剂，并且所述片剂可以制成包衣、肠溶、缓释或定量释 放的形式。
[0131 ]本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充 剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。 [0132]适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包 括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬 脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
[0133] 可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活 性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
[0134] 口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂， 或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有 常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤 维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯 胶;非水性载体(它们可以包括食用油），例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、 丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要， 可含有常规的香味剂或着色剂。
[0135] 对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体 和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载 体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉 剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这 种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
[0136] 本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载 体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐 酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸 盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦 芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其 衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性 剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
[0137] 本发明化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组 合物可根据给药途径配成各种适宜剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋 形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式 取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制备。
[0138] 本发明的第四个目的在于提供苯并咪唑类衍生物及其可药用盐或前药在制备调 节尿酸水平和/或治疗痛风的药物中的应用。
[0139] 本发明的第五个目的在于提供以苯并咪唑类衍生物及其可药用盐或前药作为活 性成分的药物组合物在制备调节尿酸水平和/或治疗痛风的药物中的应用。
[0140] 本发明所述药物用途，其所对应的相关适应症为高尿酸血症、痛风、痛风性关节 炎、炎症性关节炎、肾病、肾石病、关节炎症、尿酸盐结晶在关节中沉积、尿石症、尿酸盐结晶 在肾实质中沉积、痛风发作、痛风石性痛风或其组合。
[0141] 本发明的第六个目的在于，本发明所述苯并咪唑类衍生物或其药学上可接受的 盐，可以第二种治疗痛风的药剂联合使用。
[0142] 本发明还可以将苯并咪唑类衍生物或其药学上可接受的盐与第二种治疗痛风的 药剂组合作为药物组合物。
[0143] 该药物组合物在制备调节尿酸水平和/或治疗痛风的药物中的应用。
[0144] 第二药剂为URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原 酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、尿酸转运体抑制剂、葡萄糖转运体抑制剂、有机阴离 子转运体(0ΑΤ)抑制剂、0AT-4抑制剂或组合，第二药剂优选为别嘌醇、非布索坦、托匹司他 或其组合。
[0145] 本发明的药物相对于现有药品而言，在治疗痛风方面治疗效果更好，药物活性更 强，用时短、见效快，副作用少，而且药物的合成过程操作简单，成本低廉，更适合大规模的 生产。
【具体实施方式】
[0146] 下面通过具体的实施方式对本发明的技术方案作进一步的说明，其中例举的实施 例是对本发明的说明，而不以任何方式限制其保护范围。
[0147] 实施例丨2-甲基-2-[[5_甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯 基]丙酸(II)
[0148]
[0149] 步骤1:4-叠氮基-1-萘甲腈
[0150] 将4-溴-1-萘甲腈（10g，43. lmmol)溶于100mL的DMS0中，加入叠氮钠（5g， 76.9mmo 1)，105 °C加热搅拌过夜，反应液用水(500ml)和乙酸乙酯（500ml)萃取，分液，乙酸 乙酯相用水(500ml*2)和饱和食盐水(500ml*2)洗涤，浓缩，柱分离，得浅黄色固体7g，收率 83%〇
[0151] 步骤2:4_氨基-1-萘甲腈
[0152] 将4-叠氮基-1-萘甲腈(6g，30.9mmol)溶于100mL四氢呋喃中，降温至0°C，分批加 入硼氢化钠（2.34g，61.8mmol)，自然生至室温，搅拌6小时，加水淬灭，加入乙酸乙酯 (200ml)和水(400ml)萃取，分液，乙酸乙酯相用饱和食盐水(200ml*2)洗涤，浓缩得红色固 体5g，收率96 %。
[0153] 步骤3:4_[ (4-甲氧基-2-硝基苯基)氨基]萘甲腈
[0154] 将4-氨基-1-萘甲腈（4g，23.8mmol)溶于120ml DMF，降温至0°C以下，加入NaH (1.2g，30.5mmol)，室温搅拌30min，重新降温至0°C以下，加入4-甲氧基-1-氟-2硝基苯 (3.3g，19 . Ommol)，室温搅拌1.5h，加入饱和氯化铵溶液（20ml)淬灭，加入饱和食盐水 (150ml)析出固体，过滤，得黄色固体8.5g，用乙醇(50ml)精制，60 °C搅拌20min，过滤，固体 晾干，得产品5.6g，收率92 %。
[0155] 步骤4:4_[ (4-甲氧基-2-氨基苯基)氨基]萘甲腈
[0156] 将4-[(4_甲氧基-2-硝基苯基)氨基]萘甲腈(3.2g，10mmol)溶于四氢呋喃（100mL) 中，加二水合氯化亚锡(9.0g，40mmol)，70-75°C下反应l小时。TLC(PE:EA = 2:l)监测原料反 应完全。加饱和碳酸钠溶液至体系PH = 8-9，大量不溶物出现，过滤。滤液浓缩，浓缩物加乙 酸乙酯（1 〇〇mL)，有机相水洗（100mL*3)，盐洗(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色粉 末1.78，收率60%。
[0157] 步骤5:4-(5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)萘甲腈
[0158] 将4-[(4_甲氧基-2-氨基苯基）氨基]萘甲腈（1.38g，4.78mmol)溶于乙酸乙酯 (30mL)中，加三乙胺（1.458，14.34臟〇1)，滴加硫光气（1.18,9.56111111〇1)，室温下下反应1小 时。TLC(PE : EA = 2 :1)监测原料反应完全。向体系中加乙酸乙酯（100mL)，有机相用水洗 (100mL*3)，盐洗(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色粉末0.71 g，收率45 %。
[0159] 步骤6:2_甲基_2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基] 丙酸乙酯
[0160] 将4-(5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)萘甲腈(0.668,2.0臟〇1)溶于01^ (301111^)中，加碳酸钾(0.558,4.01]11]1〇1)，加2-溴异丁酸乙酯(0.398,2.01]11]1〇1)，45-50°〇下反 应2小时。TLC (PE: EA = 2:1)监测原料反应完全。加乙酸乙酯（100mL)萃取，有机相用水洗涤 (100mL*3)，饱和食盐水洗涤（50mL*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物经硅胶柱分离纯化 (洗脱剂，石油醚:乙酸乙酯=5:1^、），得白色结晶状物0.48 8，收率54%。
[0161] 步骤7:2_甲基_2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基] 丙酸(II)
[0162] 将2-甲基-2-[ [5-甲氧基-1-(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸 乙酯(0.45g，1. Ommol)溶于5ml THF中，加入1N的氢氧化钠水溶液5ml，室温搅拌2小时。TLC 检测原料反应完全，加2N盐酸调节pH值至4~5,加乙酸乙酯萃取，浓缩，剩余物经硅胶柱分 离纯化（洗脱剂，石油醚：乙酸乙酯= 2:l，v:v)，得白色固体355mg，收率85%，LC-MS:m/z 418.1[M+H] + 〇
[0163] ΧΗ NMR(400MHz,DMSO-de) ： δ = 1.59(s,3H),1.61(s,3H),3.83(s,3H),6.76-6.82 (m，2H)，7.16(d，J = 8.4Hz，lH)，7.31(d，J = 2.0Hz，lH)，7.69-7.73(m，lH)，7.85-7.94(m， 2H)，8.31(d，J = 8.0Hz，lH)，8.42(d，J = 7.6Hz，lH)，12.95(s，lH)。
[0164] 实施例2 2-甲基-2-[[l_(4-氰基萘-1-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸（I 2)
[0165] 根据实施例1中所述的合成方法，以临氟硝基苯代替4-甲氧基-1-氟-2硝基苯为原 料，可制备该化合物（12)，LC-MS:m/z 388 · 1 [M+H] +。
[0166] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5 = 1.61(s,3H)a.62(s,3H),6.87(d,J = 8.4Hz,lH), 7· 15-7.20(m，2H)，7.28-7.32(m，lH)，7.69-7.77(m，2H)，7.89-7.95(m，2H)，8.32((1, J = 8.4Hz，lH)，8.44(d，J = 7.6Hz，lH)，12.92(s，lH)。
[0167] 实施例3 2-甲基-2_[[5-溴-1-(4-氰基萘-1-基)-lH_苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙 酸(13)
[0168] 根据实施例1中所述的合成方法，以4-溴-1-氟-2硝基苯代替4-甲氧基-1-氟-2硝 基苯为原料，可制备该化合物（I3)，LC-MS:m/z 466.0[M+H] +。
[0169] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5 = 1.63(s,3H)a.64(s,3H),6.86(d,J = 8.8Hz,lH), 7.17(d ,J = 8.4Hz,lH),7.31(dd ,J=1.6Hz,8.4Hz,lH) ,7.70-7.74(m, 1H), 7.91-7.97(m, 3H)，8.32(d，J = 8.0Hz，lH)，8.43(d，J = 7.6Hz，lH)，12.99(s，lH)。
[0170] 实施例4 2-甲基-2_[[ 1-(4-苯腈基)-lH_苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸（14)
[0171] 根据实施例2中所述的合成方法，以对氰基苯胺为原料，可制备该化合物（13)儿(：-MS:m/z 338.1[M+H]+。
[0172] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5 = 1.62(s,6H),7.21(d,J = 7.2Hz,lH),7.24-7.32(m, 2H)，7.70(dJ = 8.0Hz，lH)，7.76(d，J = 8.4Hz，2H)，8.12(d，J = 8.4Hz，2H)，12.86(s，lH)。
[0173] 实施例5 2-甲基-2-[[l_(4-环丙基萘-1-基)-lH_苯并[d]咪唑-2-基]巯基]丙酸 (15)
[0174] 根据实施例2中所述的合成方法，以1-溴-4-环丙基萘代替4-溴-1-萘甲腈为原料， 可制备该化合物（15)，LC-MS:m/z 403 · 1 [M+H] +。
[0175] 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6): δ = 0 · 84-0 · 87(m，2H)，1 · 13-1 · 17(m，2H)，2 · 53-2 · 60(m， 1H)，6·76(d，J = 8.4Hz，lH)，6.96(d，J = 8.4Hz，lH)，7.10-7.14(m，lH)，7.23-7.27(m，lH)， 7.45(d，J = 7.6Hz，lH)，7.49-7.57(m，2H)，7.67-7.73(m，2H)，8.58(d，J = 8.4Hz，lH)，12.89 (s，lH)〇
[0176] 实施例6 2-(4-氯苯基)-2-[[l_(4-环丙基萘-1-基)-lH_苯并[d]咪唑-2-基]巯 基]乙酸（16)
[0177]根据实施例5中所述的合成方法，以2-溴-2-(4-氯苯基）乙酸乙酯替代2-溴异丁酸 乙酯为原料，可制备该化合物（I6)，LC-MS:m/z 485.1 [M+H] +。
[0178] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5 = 0.87-0.88(m,2H)a.l5-1.17(m,2H),