06)、化合物 4(20140305)、化合物 6 (20140508)、化合物7 (20140602)、化合物8 (20140304)来自申请人实验室的合成。化合物 2、3、4、6、7、8对荷瘤裸鼠 A549移植瘤组织中ATP含量的影响，见图20。
[0192] 从图20看出，在给药后第14天，模型组与顺铂组和化合物2、3、4、6、7、8组都可以 显著降低肿瘤组织的ATP含量，但是与顺铂组相比，化合物2、4和6抑制ATP生成的效果具 有显著性差异。
[0193] 氨基酸衍生物的抗肿瘤药效学实验
[0194] 实验动物：
[0195] 健康Balb-c裸鼠，雄雌各半，4周龄左右，体重18_22g，购自广东省医学实验动物 中心。接种2-3周后取瘤体直径约0. 5-1. 0cm的裸鼠用于实验。
[0196] 细胞系：
[0197] 人恶性肿瘤细胞株 H460、H1650、SPC-A-1、A549、!fepG2、MCF-7、HT-29、PC-3、DU145、 Hela、MGC-803。
[0198] SPCA荷瘤裸鼠模型的建立：
[0199] 健康Balb-c裸鼠70只，雄性，4~5周龄，体重18_22g。人非小细胞肺癌细胞株 H460、H1650、SPC-A-l、A549、!fepG2、MCF-7、HT-29、PC-3、DU145、Hela、MGC-803,调整细胞密 度约为1 X 107个/ml，于裸鼠前右腋下皮下接种0. 2ml/只，2-3周后待肿瘤长至1. 0X 1. 0cm 左右，处死，取肿瘤组织均匀剪碎，套管接种至受试裸鼠前右腋下皮下，接种1-2周后观察， 成瘤率达98. 6%，挑选肿瘤成长约0. 5X0. 5cm的裸鼠用于实验。
[0200] 氨基酸衍生物对H460细胞株荷瘤裸鼠的抑瘤作用
[0201] 动物分组：
[0202] 挑选肿瘤体积约为0. 5 X 0. 5cm的模型荷瘤裸鼠进行随机分组，化合物 2 (20140701)、化合物 3 (20140506)、化合物 4 (20140305)、化合物 6 (20140508)、化合物 7(20140602)、化合物8 (20140304)来自发明人实验室的合成。因此，将荷瘤动物分为八组， 模型组、阳性对照组、化合物2组、化合物3组、化合物4组、化合物6组、化合物7组、化合 物8组，每组8只动物。
[0203] 剂量设置：
[0204] 模型组：等体积生理盐水；阳性对照组：10 μΜ/kg(顺铂溶液）；化合物2组： 50 μ M/kg ;化合物3组：50 μ M/kg ;化合物4组：50 μ M/kg ;化合物6组：50 μ M/kg ;化合物7 组：50 μΜ/kg ;化合物8组：50 μΜ/kg ;每组均按照0. lml/10g来腹腔注射（ip)给药。
[0205] 给药方法：
[0206] 连续14天每天给药。均采用腹腔注射（ip)给药方式，每日给药前称重，根据每日 体重确定每次给药量。隔日称重，量算肿瘤体积。第15天将动物处死，取出心、肝、脾、肺、 肾、肿瘤，分别称重后，于10%甲醛中保存。
[0207] 检测指标：
[0208] (1)肿瘤体积（tumorvolume, TV)的计算公式为：
[0209] V = l/2XaXb2(a、b分别表示肿瘤的长和宽）
[0210] (a, b单位为mm，肿瘤体积V单位为mm3)
[0211] (2)肿瘤重量抑制率=(1-给药组平均瘤重/对照组平均瘤重）X 100%
[0212] (3)肿瘤体积抑制率=(1_(给药组给药前体积-给药后体积V (对照组给药前体 积-给药后体积））X 100%。
[0213] 氨基酸衍生物药效学实验结果
[0214] 1.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺对裸鼠体内肺癌H1650模型的抑瘤率如图21所示。
[0215] 从图21看出，化合物3和化合物8与阳性对照药顺铂相比，P>0. 05，即化合物8和 化合物2抗肺癌H1650增殖的药效与顺铂相当。
[0216] 2.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺对裸鼠体内肺癌H460模型的抑瘤率如图22所示。
[0217] 从图22看出，化合物2和6与阳性对照药顺铂相比，P>0. 05，即化合物2和6抗肺 癌H460增殖的药效与顺铂相当。
[0218] 3.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺对裸鼠体内肺癌SPC-A-1模型的抑瘤率如图23所 不。
[0219] 从图23看出，化合物2、3、4和7与阳性对照药顺铂相比，P>0. 05，即化合物2、3、4 和7抗肺癌SPC-A-1增殖的药效与顺铂相当。
[0220] 4.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺对裸鼠体内肺癌A549模型的抑瘤率如图24所示。 [0221 ] 从图24看出，化合物2、3和7与阳性对照药顺铂相比，P>0. 05，即化合物2、3和7 抗肺癌A549增殖的药效与顺钼相当。
[0222] 5.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺对裸鼠体内肝癌!fepG2模型的抑瘤率如图25所示。
[0223] 从图25看出，化合物4和6与阳性对照药顺铂相比，化合物4和6抗肝癌Η印62增 殖的药效与顺铂相当，但是，化合物2、3和7抗肝癌的药效高于顺铂（Ρ〈0. 05)。
[0224] 6.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺对裸鼠体内乳腺癌MCF-7模型的抑瘤率如图26所 不。
[0225] 从图26看出，化合物2、3和7与阳性对照药顺铂相比，抗乳腺癌MCF-7增殖的药 效与顺钼相当。
[0226] 7.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺对裸鼠体内结肠癌ΗΤ-29模型的抑瘤率如图27所 不。
[0227] 从图27看出，化合物2、3、4和7与阳性对照药顺铂相比，抗乳腺癌MCF-7增殖的 药效与顺钼相当。
[0228] 8.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺对裸鼠体内前列腺癌PC-3模型的抑瘤率如图28所 不。
[0229] 从图28看出，化合物2、3和7与阳性对照药顺铂相比，其抗前列腺癌PC-3增殖的 药效与顺钼相当。
[0230] 9.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺对裸鼠体内前列腺癌DU145模型的抑瘤率如图29 所示。
[0231] 从图29看出，化合物2、3、4和7与阳性对照药顺铂相比，抗前列腺癌DU145增殖 的药效与顺钼相当。
[0232] 10.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺对裸鼠体内宫颈癌Hela模型的抑瘤率如图30所 不。
[0233] 从图30看出，化合物2、3和4与阳性对照药顺铂组相比，抗Hela增殖的药效与顺 铂相当，但是，化合物7与顺铂组相比，抗Hela增殖的药效高于顺铂。
[0234] 11.氨基酸衍生物氨基酸草酰胺对裸鼠体内胃癌MGC-803模型的抑瘤率如图31所 不。
[0235] 从图31看出，化合物2、3、7和8与阳性对照药顺铂组相比，抗胃癌MGC-803增殖 的药效与顺钼相当。
【主权项】
1. 氨基酸衍生物，其结构通式如式I~VI所示，式中： X选自草酷基及其简单修饰物，或含有草酷基的化合物与氨基酸偶联反应后的残基及 其简单修饰物； R或R'独立选自组成人体蛋白质的k型氨基酸，或D-型氨基酸的侧链取代基及其简 单修饰物，或构成各种人体内天然氨基酸代谢的中间体的侧链取代基； Υ、Υι、Υ2独立为多肤； 所述氨基酸衍生物还包括其药用盐、醋或酸； 所述氨基酸衍生物不包巧2. 根据权利要求1所述的氨基酸衍生物，其特征在于：R、R'独立选自谷氨酸、谷氨酷 胺、瓜氨酸、鸟氨酸、脫氨酸、天冬氨酸、天冬酷胺、苏氨酸、丝氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨 酸、半脫氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、鄉氨酸、赖氨酸、径赖氨酸、径脯氨酸、 脯氨酸、赖氨酸、组氨酸的侧链取代基及其简单修饰物。3. 根据权利要求1所述的氨基酸衍生物，其特征在于：氨基酸衍生物的结构式为及其简单修饰物。4. 根据权利要求1~3所述的氨基酸衍生物，其特征在于：Υ、Υ ι、Υ2独立为2~12肤。5. 根据权利要求4所述的氨基酸衍生物，其特征在于：Υ、Υ 1、Υ2独立为2~12的肿瘤 祀向肤。6. 根据权利要求1~3所述的氨基酸衍生物，其特征在于：氨基酸衍生物的药用盐选 自其钢、钟、巧、锋、裡、铁、儀盐、横酸盐；氨基酸衍生物的药用醋选自其C2~C4之间的醋； 氨基酸衍生物的药用酸选自其C2~C4之间的酸。7. 氨基酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述氨基酸衍生物的结构通式如式I~ VI所示，式中： X选自草酷基及其简单修饰物，或含有草酷基的化合物与氨基酸偶联反应后的残基及 其简单修饰物； R或R'独立选自组成人体蛋白质的k型氨基酸，或D-型氨基酸的侧链取代基及其简 单修饰物，或构成各种人体内天然氨基酸代谢的中间体的侧链取代基； Υ、Υι、Υ2独立为多肤； 所述氨基酸衍生物还包括其药用盐、醋或酸； 或如权利要求2~6任意一项所示。8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于：肿瘤选自肺癌、肝癌、结肠癌、食管癌、胃 癌、胆囊癌、卵巢癌、鼻咽癌、舌癌、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、皮肤癌、粒细胞白 血病、淋己细胞白血病、骨肉瘤、淋己肉瘤。9. 一种抗肿瘤药物，其活性成分为权利要求1~6任意一项所示的氨基酸衍生物中的 至少一种。10. 氨基酸衍生物的合成工艺，包括如下合成路线：在合成的过程中，根据需要对-OH、-畑2或R基团进行保护和脱保护； 式中：X选自草酷基及其简单修饰物，或含有草酷基的化合物与氨基酸偶联反应后的 残基及其简单修饰物。
【专利摘要】本发明公开了氨基酸衍生物及其应用，氨基酸衍生物含有草酰基，该氨基酸衍生物可干扰细胞的能量代谢，诱导细胞凋亡，具有广泛的应用。
【IPC分类】A61K31/197, C07C231/12, C07C237/10, A61P35/00, A61K31/194, A61K31/198, C07C233/56, A61P35/02
【公开号】CN105566145
【申请号】CN201510618183
【发明人】臧仕宁, 范恒梅, 朱伟, 廖瑞斌
【申请人】广州德汇行医药科技有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年9月24日
【公告号】WO2016070712A1