1,3-取代的茚类和芳基稠合的氮杂多环化合物的制备方法

专利名称：1,3-取代的茚类和芳基稠合的氮杂多环化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的中间体1，3-取代茚类或其混合物的制备方法，其中R1、R2、R3、R4和R5如下文所定义 通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物及其混合物用于制备通式(II)的化合物 其中R2、R3和R6也如下文所定义。通式(II)化合物的制备方法如WO 99/35131中所述，该申请相当于1999年9月28日提交的美国申请顺序号09/402,010和2000年2月25日提交的美国申请顺序号09/514,002，将这两篇文献的内容引入本文作为参考。本发明提供了获得通式(II)化合物的更为有效的可供选择的途径，该途径通过使用钯催化的环化反应以制备通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的中间体化合物，然后将这些中间体化合物进一步转化成通式(II)的化合物。
通式(II)的化合物结合神经元烟碱性乙酰胆碱特异性受体位点并用于调节胆碱能功能。这类化合物用于治疗炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、痉挛性肌张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、口炎性腹泻、囊炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、时差、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、认知功能障碍、高血压、贪食症、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上麻痹、化学品依赖和成瘾(例如对烟碱(和/或烟草产品)、酒精、苯并二氮杂类、巴比妥酸盐、阿片样物质或可卡因依赖或成瘾)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强迫性神经失调(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发性运动障碍、运动过度、朗读困难、精神分裂症、多发性脑梗死性痴呆、与年龄相关的认知能力下降、包括小发作失神癫痫在内的癫痫、阿尔茨海默型老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意涣散多动症(ADHD)和图雷特综合征。
本发明的化合物还可以与诸如例如三环抗抑郁药或5-羟色胺重摄取抑制性抗抑郁药(SRI)这样的抗抑郁药联用，以治疗与AD、PD、中风、亨廷顿舞蹈病或外伤性脑损伤(TBI)相关的认知能力下降和抑郁症；与毒蕈碱性激动剂联用，以刺激中枢毒蕈碱性受体和烟碱性受体而治疗例如ALS、认知功能障碍、与年龄相关的认知能力下降、AD、PD、中风、亨廷顿舞蹈病和TBI；与诸如NGF这样的神经营养因子联用，以最大限度地强化胆碱能而治疗例如ALS、认知功能障碍、与年龄相关的认知能力下降、AD，PD、中风、亨廷顿舞蹈病和TBI；或与延缓或阻制AD的药剂诸如认知强化剂、淀粉样蛋白聚集抑制剂、分泌酶抑制剂、tau激酶抑制剂、神经元抗炎剂和雌激素样疗法联用。
发明概述本发明涉及通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的中间体1，3-取代茚类中的任意一种或其混合物的制备方法
其中R2和R3独立地选自氢、氟、氯、-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2；((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9、-SO2NR10R11、芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的芳基选自苯基和萘基；杂芳基-(C0-C3)烷基-或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的杂芳基选自含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元芳环；X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷基氨基-或((C1-C6)烷基)2氨基-，且其中所述的X2(C0-C6)烷基-或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一个碳原子，且所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分中的1-3个碳原子可以任选地被氧、氮或硫原子替代，条件是任意两个这类杂原子必须被至少两个碳原子分隔开，且其中所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的任何烷基部分可以任选地被2-7个氟原子取代，且其中所述的芳基-(C0-C3)烷基-和所述的杂芳基-(C0-C3)烷基-的每一个烷基部分中的碳原子之一可以任选地被氧、氮或硫原子替代，且其中上述芳基和杂芳基中的每一个可以任选地被一个或多个取代基优选0-2个取代基取代，这些取代基独立地选自任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基、任选被2-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氯、氟、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；或R2和R3与它们所连接的碳一起形成4-7元单环或10-14元双环碳环，它们可以是饱和或不饱和的，其中所述单环的非稠合碳原子中的1-3个和所述双环中并非通式(II)中所示苯并环组成部分的碳原子中的1-5个可任选和独立地被氮、氧或硫替代，且其中所述的单环和双环可以任选被一个或多个取代基取代、对单环而言优选0-2个取代基且对双环而言优选0-3个取代基，这些取代基独立地选自(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子总数不超过6个且其中任何的烷基部分可以任选被1-7个氟原子取代；氧、氟、氯、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R8和R9或R10和R11与它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代吗啉环或其中环硫被亚砜或砜替代的硫代吗啉环；且各X独立为(C1-C6)亚烷基；R5是C1-C6烷基或Si(R12)3；R1是选自氰基、烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基、硝基、三氟甲基和磺酰基的吸电子基团；各R4独立为H、C1-C6、H(L)3N+或金属阳离子，包括Na、K、Li或Cs的碱金属阳离子；或两个R11基团一起形成C2-C3亚烷基桥；各L独立为H、C1-C6烷基、苯基或苄基；且各R12独立为C1-C6烷基或苯基；该方法包括使通式(III)的化合物在有钯(O)催化剂和碱存在的情况下反应的步骤，所述的通式(III)的结构式如下 其中R1、R2、R3和R5如上所述；且X’是碘、溴、氯或OSO2R13，其中R13是(C1-C6)烷基、Si((C1-C6)烷基)3或Si(苯基)3。
该制备茚类的方法的优选实施方案为其中钯催化剂由钯化合物与膦配体的组合而形成，所述的钯化合物选自乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈氯化钯(II)、双苄腈氯化钯(II)、溴化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)；更优选选自乙酸钯(II)；且所述的膦配体选自二环己基苯膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三异丙基膦、三正丙基膦、三异丁基膦、三正丁基膦、三邻甲苯基膦、三苯膦、2-(二环己基膦基)-联苯或2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯；更优选三环己基膦或三叔丁基膦。另一个优选的实施方案为其中该步骤在有碱存在的情况下进行，所述的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化锂和氢化钾；更优选自叔丁醇钠和叔戊醇钠。此外，本发明的优选方面为其中上述方法在溶剂中进行，所述的溶剂选自1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二乙氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N-甲基-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺；更优选自1，2-二甲氧基乙烷和四氢呋喃。此外，优选上述方法步骤在室温-120℃、更优选在40-90℃之间的温度下进行1-48小时、更优选8小时的时间期限。
通式(Ia)、(Ib)和(Ic)中间体中的任意一种及其混合物的制备方法的另一个实施方案在于上述方法还包括使通式(IV)的化合物在有碱存在的情况下与通式(V)的化合物反应的预先步骤，其中通式IV的结构式如下 其中X’是碘、溴、氯或OSO2R13，其中R13是(C1-C6)烷基、Si((C1-C6)烷基)3或Si(苯基)3；其中通式(V)的结构式如下 其中R5如上所定义。
该缩合步骤的优选实施方案为其中该步骤在溶剂中进行，所述的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、1，4-二噁烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇和丙醇；更优选该溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1，2-二甲氧基乙烷。本发明的另一个优选的实施方案为其中该步骤中使用的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、叔戊醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基酰胺锂、双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲代甲硅烷基)酰胺钠、双(三甲代甲硅烷基)酰胺钾、氢化钠和氢化锂；更优选该碱选自叔丁醇钠、乙醇钠和甲醇钠。此外，优选方法为其中该步骤在-78℃-50℃、更优选在0℃-30℃之间的温度下进行1-24小时、更优选6小时的期限。
更优选的实施方案为其中通式(Ia)、(Ib)和(Ic)中间体中的任意一种及其混合物的制备方法为串联缩合和钯催化的环化，该方法包括使通式(IV)的化合物在有碱和钯(O)催化剂存在的情况下与通式(V)的化合物反应的单一步骤，其中通式(IV)的结构式如下 其中X’是碘、溴、氯或OSO2R13，其中R13是(C1-C6)烷基、Si((C1-C6)烷基)3或Si(苯基)3；其中通式(V)的结构式如下 其中R5如上述所定义。
优选单一步骤中的串联缩合和钯催化的环化通过下列步骤来进行首先将通式(IV)和(V)的化合物溶于溶剂，诸如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、1，4-二噁烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷；然后将该溶液加入到也处于上述溶剂之一中的含有碱和钯(O)催化剂的混合物中。优选所述的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、叔戊醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基酰胺锂、双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲代甲硅烷基)酰胺钠、双(三甲代甲硅烷基)酰胺钾、氢化钠和氢化锂组成的组；更优选该碱选自叔丁醇钠、乙醇钠和甲醇钠。优选所述的钯催化剂由钯化合物与膦配体的组合来制备，所述的钯化合物选自乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈氯化钯(II)、双苄腈氯化钯(II)、溴化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)；更优选乙酸钯(II)；且所述的膦配体诸如二环己基苯膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三异丙基膦、三正丙基膦、三异丁基膦、三正丁基膦、三邻甲苯基膦、三苯膦、2-(二环己基膦基)-联苯或2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯；更优选三环己基膦或三叔丁基膦。优选该形成茚类的单一步骤在-78℃-50℃、更优选0℃-30℃之间的温度下进行1-24小时、更优选1-5小时的期限，然后在25℃-120℃、更优选在40℃-90℃下加热1-24小时、优选8小时。
本发明的一个优选实施方案涉及通式(Ia)、(Ib)和(Ic)中任意一种的化合物及其混合物的制备方法，其中R2和R3之一或两者为H、(C1-C6)烷氧基、CF3、氟或C2F5且R1是CN。更优选的实施方案为其中R2和R3为H；R1是CN；且X’是Br。优选通式(V)化合物中的R5是甲基或乙基。
本发明还涉及式(Ia)、(Ib)和(Ic)的1，3-取代的茚化合物。本发明优选的茚化合物包括3-(羟基-甲氧基-亚甲基)-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈钠盐；3-(羟基-甲氧基-亚甲基)-3H-茚-1-腈钠盐；3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-3H-茚-1-腈钠盐；3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-5，6-二甲氧基-3H-茚-1-腈钠盐；3-(羟基-乙氧基-亚甲基)-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈钠盐；3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-7-氟-3H-茚-1-腈钠盐；3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-5-氟-3H-茚-1-腈钠盐；3-[1，3]二氧戊环-2-亚基-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈；3-[1，3]二氧戊环-2-亚基-3H-茚-1-腈；和3-苯磺酰基-3H-茚-1-甲酸乙酯。
本发明还涉及通式(VII)化合物的制备
其中R2、R3和R5如上述所定义；其包括如上所述制备通式(Ia)、(Ib)和(Ic)之任一的化合物及其混合物的过程，其中R1是CN；且进一步包括步骤(A)使通式(Ia)’、(Ib)’和(Ic)’化合物中的任意一种或其混合物经历氢解条件，其中通式(Ia)’、(Ib)’和(Ic)’的结构式如下 本发明优选的实施方案为其中步骤(A)的氢化条件优选是那些适合于实现所需还原的条件，其中氢化催化剂和条件对本领域技术人员而言是公知的，正如参考文献中所反映的，所述的参考文献诸如有《综合有机合成》(Comprehensive Organic Synthesis)，第8卷，“还原”(″Reduction，″)，主编，B.M.Trost和Ian Fleming(PergamonPress NY 1991)。不过，本发明优选的实施方案为其中使用氢化催化剂进行步骤(A)的氢解，所述的氢化催化剂选自钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳、氧化铂和氧化铂/碳；更优选选自5％钯/碳、10％钯/碳和5％铂/碳；该步骤在有酸存在的情况下进行，所述的酸选自硫酸、盐酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、磷酸和高氯酸；更优选选自硫酸、甲磺酸和任何上述酸的混合物。优选用于氢解的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲苯、乙二醇和任何这些溶剂的混合物；更优选该溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇和丙醇。氢解步骤(A)优选在高至7个大气压(约100psi)、更优选在3-4个大气压(约50psi)的氢气氛下进行优选1-24小时的时间期限、更优选进行6小时。此外，步骤(iii)优选在0-60℃、更优选在20-40℃之间的温度下进行。
本发明还涉及如上所定义的通式(VII)化合物的制备方法，其中步骤(A)被以下两个单独的步骤替代(a)使通式(Ia)’、(Ib)’和(Ic)’化合物中的任意一种或其混合物经历氢解条件而得到通式(IX)的化合物 其中R2、R3和R9如上述所定义；(b)然后使通式(IX)的化合物经历还原条件而得到通式(VII)的化合物 其中R2、R3和R9如上述所定义。
步骤(a)和(b)之任一的氢化条件优选是那些适合于实现所需还原的条件，其中氢化催化剂和条件对本领域技术人员而言是公知的，正如参考文献中所反映的，所述的参考文献诸如有《综合有机合成》(Comprehensive Organic Synthesis)，第8卷，“还原”(″Reduction，″)，主编，B.M.Trost和Ian Fleming(Pergamon PressNY 1991)。然而，本发明优选的实施方案为其中用于将通式(Ia)’、(Ib)’和(Ic)’的任意化合物或其混合物还原成通式(IX)化合物的步骤(a)中的氢解条件包括用氢化催化剂处理，所述的氢化催化剂选自由钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳、氧化铂和氧化铂/碳组成的组；更优选选自5％钯/碳、10％钯/碳和5％铂/碳；该步骤任选在有酸存在的情况下，在溶剂中在氢气氛下进行，所述的酸诸如乙酸、甲酸、苯甲酸或水杨酸；更优选甲酸或乙酸；所述的溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲苯或这些溶剂的任意混合物；更优选甲醇或乙醇；所述的氢气氛高至7个大气压(约100psi)、更优选3-4个大气压(约50psi)，该反应进行1-48小时的时间期限、优选进行12小时。此外，该步骤优选在0-60℃、更优选在20-30℃之间的温度下进行。
本发明的另一个优选实施方案为其中用于将通式(IX)的腈化合物还原成通式(VII)化合物的步骤(b)中的还原条件包括用氢化催化剂处理，所述的氢化催化剂选自由钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳、氧化铂和氧化铂/碳组成的组；更优选选自5％钯/碳、10％钯/碳和5％铂/碳；该步骤在有酸存在的情况下，在溶剂中和氢气氛下进行，所述的酸诸如硫酸、盐酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、磷酸或高氯酸；优选硫酸、甲磺酸或上述酸的任意组合；所述的溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲苯或这些溶剂的任意混合物；优选甲醇或乙醇；所述的氢气氛高至7个大气压(约100psi)、更优选3-4个大气压(约50psi)，该反应进行1-48小时的时间期限、优选进行6小时的时间期限。此外，该步骤优选在0-60℃、更优选在20-40℃的温度下进行。
本发明还涉及通式(IX)的化合物 其中R2、R3和R9如上述所定义。特别优选的通式(IX)化合物为3-氰基-茚满-1-甲酸乙酯；6-三氟甲基-3-氰基-茚满-1-甲酸乙酯；5，6-二甲氧基-3-氰基-茚满-1-甲酸乙酯；4-氟-3-氰基-茚满-1-甲酸乙酯；6-氟-3-氰基-茚满-1-甲酸乙酯；和3-苯磺酰基-3-氰基-茚满-1-甲酸乙酯。
本发明还涉及通式(VIII)化合物的制备方法
该方法包括与以上制备通式(VII)化合物相关的上述步骤；进一步包括步骤(B)使通式(VII)的化合物经历碱性条件以进行酰胺环化。
本发明优选的方法为其中步骤(B)的碱性条件由在溶剂中用碱处理组成，所述的碱选自由叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钾、乙醇钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、三乙胺、甲基咪唑、卢剔啶、吡啶、甲基吗啉、乙基吗啉或二异丙基乙胺组成的组；更优选为叔丁醇钠或甲醇钠；所述的溶剂选自由甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、水和任意这些溶剂的混合物组成的组；更优选所述的溶剂是甲醇、乙醇、丙醇或甲醇、乙醇或丙醇的任意混合物。优选步骤(iv)在0-120℃的温度、更优选在室温下进行优选30分钟-72小时、更优选6-12小时的时间期限。
本发明还涉及通式(II)化合物的制备 其中R6是氢；且R2和R3如上文所定义；该方法包括与制备通式(VIII)化合物相关的上述步骤；进一步包括步骤(C)用还原剂还原通式(VIII)化合物的羰基而得到通式(II)化合物。
本发明的优选实施方案为其中用还原剂进行还原步骤(C)，所述的还原剂选自由硼烷四氢呋喃复合物、乙硼烷、硼烷二甲硫复合物、氢化铝锂和硼氢化钠与三氟化硼的组合组成的组；更优选所述的还原剂是硼烷四氢呋喃复合物或硼氢化钠和三氟化硼的组合。优选所述的还原步骤在溶剂中进行，所述的溶剂选自四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷和甲基-叔丁基醚组成的组；更优选所述的溶剂是四氢呋喃。优选所述的还原反应在0-80℃、更优选在50℃的温度下进行1-24小时、优选5小时的时间期限。
在本发明优选的实施方案中，随后可以通过除去溶剂而分离通式(II)的产物。更优选通过在溶剂中结晶将该产物作为盐分离，最优选作为酸的盐分离，所述的酸诸如对甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸、草酸、柠檬酸或乙酸；更优选使用对甲苯磺酸，所述的溶剂诸如异丙醇、己烷、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮或甲苯，更优选异丙醇或乙酸乙酯。
本发明进一步涉及如上所述的通式(II)化合物的制备方法，其中R6是R6’且R6’是(C1-C6)烷基、非共轭的(C3-C6)链烯基、苄基、-(C1-C6)烷基-CHO、-(C1-C6)烷基-(C＝O)-(C1-C6)烷基或-CH2CH2-O-(C1-C4)烷基；该方法包括如上所述制备通式(II)化合物的步骤，其中R6是H；进一步包括步骤(D)使步骤(v)的产物与通式R6’-Y的化合物反应，其中Y是离去基团，诸如氯、溴、碘或甲磺酰基。
本发明还涉及如上所述的通式(II)化合物的制备方法，其中R6是(CH2)-R6”且R6”是(C1-C5)烷基、非共轭的(C3-C5)链烯基、苯基、-(C1-C5)烷基-CHO、-(C1-C5)烷基-(C＝O)-(C1-C6)烷基或-CH2-O-(C1-C4)烷基，该方法包括在还原性胺化条件下使通式(II)的化合物(其中R6是H)与通式R6”-CHO的化合物反应的步骤。优选该方法的还原性胺化条件为催化氢化或用几种氢化物试剂在反应惰性溶剂中处理。更优选所述的催化氢化在有诸如钯或阮内镍这样的金属催化剂存在的情况下进行。最优选所述的还原性胺化条件是用氢化物试剂处理，所述的氢化物试剂选自硼氢化物诸如硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)和三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OAc)3H)、硼烷类、基于铝的试剂和三烷基硅烷类，该处理在适宜的溶剂中进行，所述的适宜溶剂选自极性溶剂，诸如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、二噁烷和乙酸乙酯。优选该还原性胺化在-78℃-所述溶剂的回流温度、更优选在0℃-25℃的温度下进行5分钟-48小时、最优选进行0.5-12小时。
R2和R3定义中优选的杂芳基的实例如下噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡咯基和下列基团
其中R14和R15之一是氢或(C1-C6)烷基，而另一个是与通式(II)的苯并环连接的键。
R2和R3与通式(II)的苯并环一起可以形成的双环系的实例可以选自如下结构 其中R16和R17独立地选自H、(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子总数不超过6个且其中任何烷基部分可以任选被1-7个氟原子取代；氧、氟、氯、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R4、-CONR5R6和-SO2NR7R8；其中R4、R5、R6、R7和R8如上述所定义。
本发明的其它实施方案涉及通式(II)化合物及其药物上可接受的盐的制备方法，其中R2和R3与通式(II)的苯并环一起形成选自如下的双环或三环系
其中R16和R17如上文所定义，且m是0、1或2，且其中环A的碳原子之一可以任选被氧或N(C1-C6)烷基替代。
本发明的其它优选实施方案涉及通式(II)化合物及其药物上可接受的盐的制备方法，其中R2和R3不与通式(II)的苯并环一起形成双环或三环系。
本发明的其它优选实施方案涉及通式(II)化合物的制备方法，其中R2和R3之一或两者是(C1-C6)烷氧基、-CF3、氟或C2F5。
尽管可以制备R2和R3已经在位的通式(II)化合物，但是可供选择地可以由通过本发明方法制备的其中R2和R3均为H的通式(II)的化合物制备通式(II)化合物，进一步使其中R2、R3和R6均为H的通式(II)的化合物进行如下过程。
本发明还涉及通式(II)化合物的制备方法，该方法进一步包括下列步骤(i)将保护基Q置于按照如上所述方法制备的其中R2、R3和R6为H的通式(II)化合物的氮上 (ii)使来自步骤(i)的Q-基团保护的化合物与三氟甲磺酸(CF3SO2OH)和几个当量的硝酸反应而得到通式(XIII-Q)的化合物 和(iii)还原化合物XIII-Q上的硝基而得到通式(XIV-Q)的化合物 氮保护基Q可以选自本领域技术人员所公知的适宜基团，包括-COCF3、-COCCl3、-COOCH2CCl3、-COO(C1-C6)烷基和-COOCH2C6H5。可以通过T.W.Greene和G.M.Wuts在《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)(John Wiley &Sons，New York，1991)中分别所述的方法添加或除去这些基团。优选所述的氮保护基Q是三氟乙酰基或叔丁氧羰基。
优选步骤(ii)在4或更多当量的三氟甲磺酸(CF3SO2OH)和2-3当量的硝酸的混合物中在诸如氯仿、二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷这样的氯化烃溶剂中进行。优选使所得混合物反应约5-24小时，更优选在约-78℃-约0℃的温度下反应约2小时，然后温至室温反应剩余的时间。优选使用氢气和诸如氢氧化钯、5％钯/碳或10％钯/碳这样的钯催化剂完成步骤(iii)。
本发明还涉及通式(IA)化合物的制备方法
其中R16如上文所定义，该方法包括使按照上文所述方法制备的通式(XIV-Q)的化合物与通式(XXVIII)的化合物反应的步骤，其中通式(XIV-Q)的结构式如下 其中Q是氮保护基；其中通式(XXVIII)的结构式如下 其中R20和R21各自独立为(C1-C6)烷基，且其中R16如上文所定义；和(ii)除去保护基Q。
氮保护基Q可以选自本领域技术人员所公知的适宜基团，包括-COCF3、-COCCl3、-COOCH2CCl3、-COO(C1-C6)烷基和-COOCH2C6H5。可以通过T.W.Greene和G.M.Wuts在《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)(John Wiley &Sons，New York，1991)中分别所述的方法添加或除去这些基团。优选所述的氮保护基Q是三氟乙酰基或叔丁氧羰基。
本发明还涉及通式(IB)化合物的制备方法 其中R16和R17如上文所定义，该方法包括以下步骤(i)使按照如上文所述方法制备的通式(XIV-Q)的化合物与通式(XXVIII)的化合物反应，其中通式(XIV-Q)的结构式如下 其中Q是氮保护基；其中通式(XXVIII)的结构式如下 其中R20和R21各自独立为(C1-C6)烷基，且其中R16如上文所定义；和(ii)使步骤(i)的产物与通式R17Z的化合物在有碱存在的情况下反应，其中R17如上文所定义，且Z是离去基团；(iii)除去保护基Q。
在制备IB的该方法中优选所述的离去基团选自由卤素、卤代磺酸酯、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯组成的组且所述的碱是碱金属氢化物、氢氧化物或碳酸盐。优选所述的保护基Q是三氟乙酰基或叔丁氧羰基。
本发明还涉及通式(IB)化合物的另一种制备方法 其中R16和R17如上文所定义，该方法包括下列步骤(i)使按照如上文所述方法制备的通式(XIV-Q)的化合物与一当量的通式R17Z的化合物(其中R17如上文所定义而Z是离去基团)在有碱存在的情况下反应而形成通式(XX-Q)的化合物 其中Q是氮保护基；(ii)使通式XX-Q的化合物与通式通式(XXVIII)的化合物反应
其中R20和R21各自独立为(C1-C6)烷基，且其中R16如上文所定义；和(iii)除去保护基Q。
在制备IB的该方法中优选所述的保护基Q是三氟乙酰基或叔丁氧羰基。
本发明还涉及通式(IC)化合物的制备方法 其中R16和R17如上文所定义，该方法包括下列步骤(i)使按照如上文所述方法制备的通式(XIV-Q)的化合物 其中Q是氮保护基，与下式的化合物反应 其中Y是碱金属或碱土金属阳离子；或与下式的化合物反应 其中R16和R17如上文所定义；和(ii)除去保护基Q。
保护基Q优选是三氟乙酰基或叔丁氧羰基。本发明的优选方法为
其中使用下列通式的化合物进行步骤(i) 其中R16和R17均为H。优选步骤(i)在极性溶剂中进行，更优选在水、THF、DMF、DMSO、水与任意THF、DMF或DMSO的混合物中进行。
除非另有说明，本文所用的术语″卤素″包括氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，本文所用的术语″烷基″包括直链部分和碳原子数满足的支链和环状部分。
本文所用的术语″烷氧基″指的是″-O-烷基″或″烷基-O-，其中″烷基″如上文所定义。
本文所用的术语″亚烷基″指的是带有两个可用的键合位置的烷基(即-烷基-)，其中″烷基″如上文所定义。
除非另有说明，本文所用的术语″一个或多个取代基″指的是1个到最大数目可能的基于可用的键合位置数的取代基。
本文所用的术语″治疗″指的是使这类术语所应用的疾病或疾患或这类病症或疾患的一种或多种症状发生逆转、减轻、抑制其进展或得以预防。本文所用的术语″治疗″指治疗行为，″治疗″如上文所定义。
按照本发明制备的通式(II)化合物可以有旋光中心且由此可以以不同的对映体构型出现。本发明包括这类通式(II)化合物的所有对映体、非对映体和其它立体异构体及其外消旋混合物。本发明还涉及由本发明方法制备的通式(II)化合物的所有放射性标记形式。优选的放射性标记的通式(II)化合物是这样一些化合物，其中所述的放射性标记选自3H、11C、14C、18F、123I和125I。这类放射性标记的化合物用作代谢研究诸如药代动力学研究等和动物与人结合试验中的研究和诊断工具。
本发明还涉及使用本发明方法生成通式(II)化合物的药物上可接受的酸加成盐的方法。通式(II)化合物的药物上可接受的酸加成盐的实例是盐酸、对甲苯磺酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、草酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、苹果酸、二对甲苯酰酒石酸和扁桃酸的盐以及由本领域技术人员所公知的用于形成碱性化合物的药物上可接受的酸加成盐的其它酸所形成的盐。其它可能的酸加成盐例如含有药物上可接受的阴离子的盐，诸如氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和扑酸盐(即1.1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)盐)。
本发明还涉及本发明的方法用于制备同位素标记的化合物或其药物上可接受的盐，所述化合物与通式(II)化合物相同，但其中的一个或多个原子被具有与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子所替代。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
本发明还涉及本发明化合物、其前药和所述化合物或所述前药的药物上可接受的盐的制备方法，其含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素，属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物例如掺入了诸如3H和14C这样的放射性同位素的那些化合物用于例如药物和/或底物组织分布试验。氚化的即3H和碳-14即14C同位素特别优选，因其易于制备和可检测性。此外，用诸如氘即2H这样的较重同位素取代因较高的代谢稳定性而可以产生某些治疗优势，例如在体内的半衰期延长或所需的剂量降低，且由此在某些情况下可能是优选的。一般可以通过进行本文所述的步骤、通过用易于获得的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明通式I的化合物及其前药。
发明详述可以按照反应流程1中所示的新方法制备通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物或其混合物。反应流程2提供了另一种可选择的途径以获得这些化合物。可以按照反应流程3和4制备通式(VII)、(VIII)、(II)、(II’)和(II″)的化合物。除非另有说明，可变项R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R6”、R7、R8、R9、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R20、X、X’、L、Q和Z如上所述。
反应流程1 本发明提供了获得通式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物骨架结构的新方式，通过使芳基衍生物与烷氧基丙烯酸酯缩合以得到用于在串联或单独步骤中环化的中间体。钯催化剂实现环化得到相应的通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的茚衍生物或其混合物。反应流程1描述了用于制备茚类的本发明一般方法。
反应流程1的步骤1是缩合反应。将通式(IV)的芳基衍生物与通式(V)的烷氧基丙烯酸酯在溶剂中合并，所述的溶剂诸如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、1，4-二噁烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇或丙醇，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷；并将该反应体系加入到处于上述溶剂之一中的碱中，所述的碱诸如叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钠、叔戊醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基酰胺锂、双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲代甲硅烷基)酰胺钠、双(三甲代甲硅烷基)酰胺钾、氢化钠或氢化锂，优选叔丁醇钠或甲醇钠，该反应在-78℃-50℃、优选0℃-30℃的温度下进行1-24小时、优选6小时的期限，从而得到通式(III)的化合物，它可以是烯烃异构体的混合物。
反应流程1的步骤2是钯催化的环化反应。在溶剂中用钯源和膦配体以及碱处理通式(III)的化合物，所述的钯源诸如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈氯化钯(II)、双苄腈氯化钯(II)、溴化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，优选乙酸钯(II)；且所述的膦配体诸如二环己基苯膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三异丙基膦、三正丙基膦、三异丁基膦、三正丁基膦、三邻甲苯基膦、三苯膦、2-(二环己基膦基)联苯或2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯，优选三环己基膦或三叔丁基膦；而所述的碱诸如叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化锂或氢化钾，优选叔丁醇钠或叔戊醇钠；所述的溶剂诸如1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二乙氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺，优选1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃；反应温度在室温-120℃、优选50-90℃之间，反应时间期限为1-48小时，优选8小时，从而得到通式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物(或它们的混合物)，它可以是(Ib)和(Ic)的烯烃区域异构体的混合物。在许多文献来源中探讨了钯催化的羰基化合物的α-芳基化。Kawatsura，M.；Hartwig，J.F.《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1999，121，1473-1478；美国专利US 6,057,456；Hamann，B.C.；Hartwig，J.F.《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1997，119，12382-12383；Fox，J.M.；Huang，X.；Chieffi，A.；Buchwald，S.L.《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)2000，122，1360-1370；Palucki，M.；Buchwald，S.L.《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1997，119，11108-11109；WO00/02887。
反应流程2 作为反应流程1中两个步骤1和2的另一种选择，可以取而代之进行反应流程2的单一步骤。反应流程2的单一步骤是串联缩合和钯催化的环化。在溶剂中将通式(IV)的芳烃衍生物与通式(V)的烷氧基丙烯酸酯合并，所述的溶剂诸如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、1，4-二噁烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷；并将该反应体系加入到含有碱、钯源和膦配体的反应混合物中，所述的碱诸如叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、叔戊醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基酰胺锂、双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲代甲硅烷基)酰胺钠、双(三甲代甲硅烷基)酰胺钾、氢化钠或氢化锂，优选叔丁醇钠或甲醇钠；所述的钯源(本文可以插入钯催化剂锅炉板)诸如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈氯化钯(II)、双苄腈氯化钯(II)、溴化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，优选乙酸钯(II)；且所述的膦配体诸如二环己基苯膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三异丙基膦、三正丙基膦、三异丁基膦、三正丁基膦、三邻甲苯基膦、三苯膦、2-(二环己基膦基)联苯或2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯，优选三环己基膦或三叔丁基膦；该步骤在上述溶剂之一中在-78℃-50℃、优选0℃-30℃的温度下进行1-24小时、优选1-5小时的期限；且然后在25℃-120℃、优选50℃-90℃之间加热1-24小时、优选8小时的时间期限，从而得到通式(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物中的任意一种(或它们全体的混合物)，它也可以仅为通式(Ib)和(Ic)的烯烃区域异构体的混合物。
反应流程3
本发明还提供了如反应流程1和2中所示使用通式(Ia)’、(Ib)’和/或(Ic)’的茚衍生物或其混合物获得通式(II)化合物的骨架结构的新方式(通过通式(Ia)、(Ib)和/或(Ic)的化合物，其中R1是CN)。反应流程3提供了使用钯催化的环化方法得到通式(II)化合物的这一新途径。可以使用反应流程2的单罐环化替代反应流程3的步骤1和2。在钯催化的环化得到茚中间体后，进行氢解(反应流程4提供了可选的两步还原)并用碱处理而有效构建双环核。还原所述的环酰胺中间体而得到通式(II)化合物的核结构。
反应流程4 反应流程3的步骤1是缩合反应。在溶剂中将通式(IV)的芳基乙腈衍生物与通式(V)的烷氧基丙烯酸酯合并，所述的溶剂诸如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、1，4-二噁烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇或丙醇，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷；并将该反应体系加入到碱中，所述的碱诸如叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、叔戊醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基酰胺锂、双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲代甲硅烷基)酰胺钠、双(三甲代甲硅烷基)酰胺钾、氢化钠或氢化锂，优选叔丁醇钠或甲醇钠，该步骤在上述溶剂之一中在-78℃-50℃、优选0℃-30℃的温度下进行1-24小时、优选6小时的期限；从而得到通式(III)的化合物，它可以是烯烃异构体的混合物。
反应流程3的步骤2是钯催化的环化反应。在溶剂中用钯源和膦配体以及碱处理通式(III)的化合物，所述的钯源诸如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双乙腈氯化钯(II)、双苄腈氯化钯(II)、溴化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，优选乙酸钯(II)；且所述的膦配体诸如二环己基苯膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三异丙基膦、三正丙基膦、三异丁基膦、三正丁基膦、三邻甲苯基膦、三苯膦、2-(二环己基膦基)联苯或2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯，优选三环己基膦或三叔丁基膦；而所述的碱诸如叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化锂或氢化钾，优选叔丁醇钠或叔戊醇钠；所述的溶剂诸如1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二乙氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺，优选1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃；反应温度在室温-120℃、优选50-90℃之间，反应时间期限为1-48小时，优选8小时，从而得到通式(Ia)’、(Ib)’和/或(Ic)’的化合物(或任意的混合物)，它可以是(Ib)’和(Ic)’的烯烃区域异构体的混合物。在许多文献来源中探讨了钯催化的羰基化合物的α-芳基化。Kawatsura，M.；Hartwig，J.F.《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1999，121，1473-1478；美国专利US 6,057,456；Hamann，B.C.；Hartwig，J.F.《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1997，119，12382-12383；Fox，J.M.；Huang，X.；Chieffi，A.；Buchwald，S.L.《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)2000，122，1360-1370；Palucki，M.；Buchwald，S.L.《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1997，119，11108-11109；WO00/02887。作为反应流程3中步骤1和2的另一种选择，可以取而代之进行反应流程2的单一步骤(例如，其中R1是CN)。
反应流程3的步骤3是腈与烯烃的氢解反应。用适合于实现所需还原的氢化催化剂处理通式(Ia)’、(Ib)’或(Ic)’的茚衍生物(或这三者之任意的混合物)。这类催化剂和条件对本领域技术人员而言是公知的，正如参考文献中所反映出的，所述的参考文献诸如有《综合有机合成》(Comprehensive Organic Synthesis)，第8卷，“还原”(″Reduction，″)，主编，B.M.Trost和Ian Fleming(Pergamon PressNY 1991)。优选所述的氢化条件为其中催化剂诸如钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳、氧化铂、氧化铂/碳，更优选选自5％钯/碳、10％钯/碳和5％铂/碳；使用酸诸如硫酸、盐酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、磷酸或高氯酸，优选硫酸、甲磺酸或任意上述两种酸的混合物；该反应在溶剂中进行，所用的溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲苯或这些溶剂的任意混合物，优选甲醇或乙醇；该反应所处的氢气氛高至7个大气压(约100psi)、更优选3-4个大气压(约50psi)；该反应进行1-24小时、优选6小时的时间期限，从而得到通式(VII)的化合物，它可以是非对映体的混合物。
作为反应流程3中步骤3的另一种选择，可以取而代之进行反应流程4的步骤1和2。反应流程4的步骤1是烯烃的氢解反应。用适合于实现所需还原的氢化催化剂处理通式(Ia)’、(Ib)’或(Ic)’的茚衍生物(或这三者之任意的混合物)。这类催化剂和条件对本领域技术人员而言是公知的，正如参考文献中所反映出的，所述的参考文献诸如有《综合有机合成》(Comprehensive Organic Synthesis)，第8卷，“还原”(″Reduction，″)，主编，B.M.Trost和Ian Fleming(Pergamon Press NY 1991)。优选在这种情况中氢化条件为其中催化剂诸如钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳、氧化铂、氧化铂/碳，更优选选自5％钯/碳、10％钯/碳和5％铂/碳；使用酸诸如乙酸、甲酸、苯甲酸或水杨酸，优选甲酸或乙酸；该反应在溶剂中进行，所用的溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲苯或这些溶剂的任意混合物，优选甲醇或乙醇；该反应所处的氢气氛高至7个大气压(约100psi)、更优选3-4个大气压(约50psi)；该反应进行1-48小时、优选12小时的时间期限，从而得到通式(IX)的化合物，它可以是非对映体的混合物。反应流程4步骤1的氢化条件(即酸的选择)一般较如下的步骤2更为温和且更具选择性。
反应流程4的步骤2是腈的氢解反应。用适合于实现所需还原的氢化催化剂处理通式(VIII)的茚衍生物。这类催化剂和条件对本领域技术人员而言是公知的，正如参考文献中所反映出的，所述的参考文献诸如有《综合有机合成》(Comprehensive Organic Synthesis)，第8卷，“还原”(″Reduction，″)，主编，B.M.Trost和Ian Fleming(Pergamon Press NY 1991)。优选的氢化条件为其中催化剂诸如钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳、氧化铂、氧化铂/碳，更优选选自5％钯/碳、10％钯/碳和5％铂/碳；使用酸诸如硫酸、盐酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、磷酸或高氯酸，优选硫酸、甲磺酸或上述酸的任意组合；该反应在溶剂中进行，所用的溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲苯或这些溶剂的任意混合物，优选甲醇或乙醇；该反应所处的氢气氛高至7个大气压(约100psi)、更优选3-4个大气压(约50psi)；该反应进行1-48小时、优选6小时的时间期限，从而得到通式(VII)的化合物，它可以是非对映体的混合物。
反应流程3的步骤4是形成酰胺。在溶剂中用碱处理通式(VII)的胺，所述的碱诸如叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钾、乙醇钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、三乙胺、甲基咪唑、卢剔啶、吡啶、甲基吗啉、乙基吗啉或二异丙基乙胺，优选叔丁醇钠或甲醇钠，所述的溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、水或任意上述溶剂的混合物，优选甲醇或甲醇与乙酸乙酯的混合物；该反应在0-120℃、优选在室温下进行30分钟-72小时、优选6小时的时间期限，从而得到通式(VIII)的化合物。
反应流程3的步骤5是酰胺的还原。在溶剂中用还原剂处理通式(VIII)的酰胺，所述的还原剂诸如硼烷四氢呋喃复合物、乙硼烷、硼烷二甲硫复合物、氢化铝锂或硼氢化钠与三氟化硼的组合，优选硼氢化钠与三氟化硼的组合；所述的溶剂诸如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷或甲基-叔丁基醚，优选四氢呋喃，该反应在0-80℃、优选50℃的温度下进行1-24小时、优选5小时的时间期限。通过结晶将产物作为酸的盐分离，所述的酸诸如对甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸、草酸、柠檬酸或乙酸，优选对甲苯磺酸，该步骤在溶剂中进行，所述的溶剂诸如异丙醇、己烷、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮或甲苯，优选异丙醇，从而得到通式(II)的化合物盐。
另外，正如反应流程3中所示，然后可以通过除去溶剂分离通式(II)的产物(其中R6现为H)或可以通过结晶将其作为盐分离，优选作为酸的盐分离，所述的酸诸如对甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸、草酸、柠檬酸或乙酸，该步骤在溶剂中进行，所述的溶剂诸如异丙醇、己烷、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮或甲苯。对甲苯磺酸与异丙醇的应用产生极为有利的结果。
此外，按照反应流程3，可以通过使通式(II)的化合物(其中R6是H)与通式R6’-Y的化合物反应来回收通式(II)的产物，其中R6是R6’且R6’(或通式(II’))是(C1-C6)烷基、非共轭的(C3-C6)链烯基、苄基、-(C1-C6)烷基-CHO、-(C1-C6)烷基-(C＝O)-(C1-C6)烷基或-CH2CH2-O-(C1-C4)烷基，在通式R6’-Y的化合物中，Y是离去基团，诸如氯、溴、碘或甲磺酰基。
此外，可以通过在还原性胺化条件下使通式(II)的化合物(其中R6是H)与通式R6”-CHO的化合物反应而得到通式(II)的产物，其中R6是(CH2)-R6”且R6”(或通式(II″))是(C1-C5)烷基、非共轭的(C3-C5)链烯基、苯基、-(C1-C5)烷基-CHO、-(C1-C5)烷基-(C＝O)-(C1-C6)烷基或-CH2-O-(C1-C4)烷基。优选可以通过催化氢化或在反应惰性溶剂中使用几种氢化物试剂来进行这类还原性胺化。可以在有诸如钯或阮内镍这样的金属催化剂存在的情况下进行催化氢化。适宜的氢化物试剂包括硼氢化物诸如硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)和三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OAc)3H)；硼烷类、基于铝的试剂和三烷基硅烷类。适宜的溶剂包括极性溶剂，诸如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、二噁烷和乙酸乙酯。该反应一般在-78℃-溶剂的回流温度、优选在0℃-25℃的温度下进行5分钟-48小时、优选0.5-12小时。
可以在如上文所定义的R2和R3基团已经与通式(II)化合物连接的情况下实施本发明的方法。在可选的实施方案中，在进行反应流程3的步骤后(其中R2和R3基团之一或两者均为氢)，可以首先通过制备通式(II)的化合物，其中R2和R3基团之一或两者均为H且然后添加其它环结构(即其中R2和R3与它们所连接的碳一起形成可以是饱和或不饱和的4-7元单环或10-14元双环碳环，其中所述单环的1-3个非稠合碳原子和所述双环中并非通式(II)中所示苯并环组成部分的1-5个碳原子可以任选且独立地被氮、氧或硫替代)来制备通式(II)的化合物。
可以通过WO 99/35131中所述的步骤由其中R2和R3均为H的通式(II)的化合物制备通式(II)的一般化合物，所述的WO 99/35131相当于1999年9月28日提交的美国顺序号09/402,010和2000年2月25日提交的美国顺序号09/514,002，将这两篇文献引入本文作为参考。
可以按照如下的反应流程5-12或通过与反应流程5-12类似的方式制备所定义的R2和R3全部范围内的通式(II)化合物。
反应流程5 反应流程6
反应流程7 反应流程8 反应流程9
反应流程10 反应流程11
反应流程12 就反应流程5而言，在有吡啶存在的情况下使通式(XI)的原料与三氟乙酸酐反应而生成通式(XII)的化合物。该反应一般在约0℃-约室温的温度下在二氯甲烷中进行。本领域技术人员认可可以使用的生成三氟乙酸酯保护基的其它方法。
然后通过下列方法将通式(XII)的化合物转化成通式(XIII)的二硝基衍生物。在诸如氯仿、二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷这样的氯化烃溶剂中将通式(XII)的化合物加入到4或以上当量的三氟甲磺酸(CF3SO2OH)与2-3当量的硝酸的混合物中。使所得混合物反应约5-24个小时。上述两反应一般在约-78℃-约0℃的温度下进行约2小时然后使反应体系温至室温反应剩余的时间。
使用本领域技术人员众所周知的方法还原通式(XIII)的化合物而得到通式(XIV)的化合物。例如使用氢和诸如氢氧化钯或钯/碳这样的钯催化剂并在约室温下在甲醇中进行该反应，来完成这种还原。还可以使用除三氟乙酰基之外的本领域技术人员认为适合的氮-保护基来进行反应流程5的步骤。可用于本文所述步骤中的其它适宜氮保护基包括-COCF3、-COCCl3、-COOCH2CCl3、-COO(C1-C6)烷基和-COOCH2C6H5。可以通过在T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)(John Wiley &Sons，New York，1991)中分别所述的方法添加或除去这些基团。
就反应流程6而言，将通式(XIII)的化合物转化成相应的化合物，其中t-Boc保护基(通式(XV))替代三氟乙酰保护基，通过使其首先与碱金属或碱土金属(或铵)的氢氧化物或碳酸盐反应且然后使来自上述反应的分离产物与二叔丁基二碳酸酯反应。尽管在这种情况中使用t-Boc，可以使用本领域技术人员公知的其它合适的氮-保护基。与碱金属或碱土金属(或铵)的氢氧化物或碳酸盐的反应一般在约室温-约70℃、优选在约70℃下在含水醇、二噁烷或四氢呋喃(THF)中进行约1-约24小时。来自上述反应的分离的未保护的胺或这类胺的酸加成的盐与二叔丁基二碳酸酯的反应优选在约0℃-约室温下在诸如THF、二噁烷或二氯甲烷这样的溶剂中进行。该反应可以在有或没有碱存在的情况下进行。当反应物是所述胺的盐时，优选使用碱。可以使用上述用于将通式(XIII)的二硝基化合物转化成相应的通式(XIV)的二氨基化合物的步骤或本领域技术人员公知的其它通常接受的硝基还原方法例如锌、锡或铁介导的还原等，而将所得的通式(XV)的化合物转化成相应的通式(XVI)的二氨基衍生物。
可以通过使通式(XVI)的化合物与通式(XXVIII)的化合物反应而将通式(XVI)的化合物转化成所需的通式(XVII)的化合物，其中通式(XXVIII)的结构式如下 其中R16是氢；任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基；芳基-(C0-C3)烷基，其中所述的芳基选自苯基和萘基；或杂芳基-(C0-C3)烷基，其中所述的杂芳基选自含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元芳环；且其中上述芳基和杂环基各自可以任选被一个或多个取代基、优选0-2个取代基取代，这些取代基独立地选自任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基、任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基。用于该反应的优选溶剂是乙醇/乙酸的10∶1混合物。反应温度可以在约40℃-约100℃的范围，优选约60℃。其它适宜溶剂包括乙酸、乙醇和异丙醇。
通式(XVII)和通式(XVI)化合物的可选制备方法由Segelstein等在《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)，1993，34，1897中描述。
从通式(XVII)化合物中除去t-Boc保护基产生相应的通式(IA)的化合物。可以使用本领域技术人员众所周知的方法除去该保护基。例如，可以用诸如盐酸、氢溴酸、甲磺酸或三氟乙酸、优选盐酸的乙酸乙酯溶液这样的无水酸在约0℃-约100℃、优选约室温-约70℃的温度下将通式(XVII)的化合物处理约1-24小时。
可以通过在有碱存在的情况下在溶剂中使通式(XVII)的化合物与其中R17如上述所定义而Z为离去基团如卤素或磺酸酯(例如氯、溴、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)的通式R17Z的化合物反应且然后如上所述除去保护基而将通式(XVII)的化合物转化成相应的通式(IB)的化合物，其中所用的碱诸如碱金属氢化物、氢氧化物或碳酸盐，优选氢氧化钾；所用的溶剂为极性溶剂诸如水、二甲亚砜(DMSO)、THF或DMF，优选DMSO与水的混合物。与R17Z的反应一般在约室温-约100℃、优选约50℃的温度下进行约5小时。
反应流程7例示了由通式(XV)的化合物制备通式(IB)的化合物的可选方法。该方法是制备通式(IB)化合物的优选方法，其中R17是大基团，诸如含有芳基或杂芳基的基团，或当如反应流程6中所示R17不能通过烷基化或芳基取代方法连接时。就反应流程7而言，在约室温-约100℃的温度下、优选在回流温度下，在极性溶剂诸如THF、DMF或DMSO、优选THF中，使通式(XV)的化合物与通式R17NH2的适宜化合物反应约4-18小时。然后使用本领域技术人员众所周知的方法通过将硝基还原成氨基而将所得通式(XIX)的化合物转化成相应的通式(XX)的化合物。这类方法在上文反应流程1中将通式(XIII)的化合物转化成通式(XIV)的化合物中有所涉及且在实验实施例22B和28B中例示。然后可以通过使来自上述反应的通式(XX)的化合物与通式(XXVIII)的化合物反应来封闭咪唑环而形成相应的通式(XXI)化合物，其中通式(XXVIII)的结构式如下 其中R16如上文所定义，该步骤如上文将通式(XVI)的化合物转化成通式(XVII)的化合物所述。
从通式(XXI)的化合物上除去保护基得到相应的通式(IB)的化合物。可以使用本领域中众所周知的方法例如如上用于由相应的通式(XVII)化合物形成通式(IA)化合物所述的方法完成该步骤。
反应流程8例示了通式(IC)化合物的制备方法，其中R16和R17如上文所定义。就反应流程8而言，使通式(XVI)化合物或类似地使反应方案5中的通式(XIV)化合物在水或诸如THF、DMF或DMSO优选水与水可混溶溶剂如THF的混合物这样的另一种极性溶剂中与下列通式的化合物(亚硫酸氢钠乙二酮加合物)反应约1-4小时 反应温度可以从约40℃-约100℃且优选在约回流温度下。
另一方面，可以使通式(XVI)的化合物在诸如THF、水或乙酸、优选水与THF的混合物这样的极性溶剂中与下列通式的化合物反应 (双缩合反应)。该反应一般在约40℃-约100℃、优选在回流温度下进行约2-4小时。然后可以使用上述用于将通式(XVII)化合物转化成通式(IA)化合物所述的方法通过使上述反应之任一中形成的化合物脱保护而形成所需的通式(IC)的喹喔啉(quinoxoline)。或者，可以按照反应流程6中所述脱保护/再保护(即将(XIII)转化成(XV)的过程)在该程序中类似地使用反应流程5中的化合物(XIV)取代反应流程8中的化合物(XVI)，以最终获得化合物(IC)。一般来说，可选的氮保护基同样适合于反应流程8中的步骤。
反应流程9例示了通式(II)化合物的制备方法，其中R2和R3与它们所连接的苯并环一起形成苯并噁唑环系。在反应流程9中将其中R1是氢的这类化合物描述为化学通式(IE)。就反应流程9而言，使通式(XXII)的化合物(其中Y’是硝基，、卤素、三氟甲磺酸酯或重氮盐)与乙酸钾或另一种碱金属或碱土金属羧酸盐在诸如二甲亚砜(DMSO)、DMF或乙腈、优选DMSO的溶剂中反应。一般使该反应进行约12-24小时。适宜的反应温度在约70℃-约140℃。优选约100℃。
上述反应生成通式(XXIII)的化合物，然后可通过下列步骤将其转化成所需的具有通式(IE)的化合物。首先通过在约0℃-约70℃、优选约室温下在甲醇中与氢和诸如氢氧化钯这样的钯或铂催化剂反应将通式(XXIII)的化合物还原成相应的氨基衍生物。然后使该反应产物与通式R16COCl的酰基氯或通式(R16CO)2O的酸酐(其中R16是(C1-C6)烷基)或通式R16C(OC2H5)3的化合物在诸如萘烷、氯苯或二甲苯类这样的适宜惰性溶剂中反应。优选二甲苯类的混合物。该反应一般在约120-150℃、优选在约140℃的温度下进行。当将R16COCl用作反应物时，优选向反应混合物中加入化学计算量的三乙胺(TEA)或另一种有机叔胺碱和催化量的吡啶鎓对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTs)。当将R16C(OC2H5)3用作反应物时，优选向反应混合物中加入催化量的PPTs。
除去三氟乙酰基氮保护基得到所需的通式(IE)的化合物。可以使用本领域技术人员众所周知的方法完成该步骤，例如在约50℃-约100℃、优选在约70℃的温度下使被护化合物与低级烷醇和碱金属或碱土金属(或铵)氢氧化物或碳酸盐水溶液如碳酸钠水溶液反应约2-6小时。
反应流程10例示了通式(II)化合物的制备，其中R1为氢而R2和R3与它们所连接的苯并环一起形成苯并噻唑环系。就反应流程10而言，使通式(XI)的化合物与三氟乙酸酐反应而生成相应化合物，其中环氮被三氟乙酰基保护；且然后使所得的氮保护的化合物与2当量的三氟甲磺酸酐和1当量的硝酸反应而生成相应的通式(XXIV)的化合物，其中苯并环上存在单硝基取代基。与三氟乙酸的反应一般在有吡啶存在的情况下进行。上述两反应一般均在约0℃-约室温、优选在约室温的温度下在诸如氯化烃溶剂，优选二氯甲烷这样的反应惰性溶剂中进行。
还可以使用本领域技术人员所公知的其它硝化方法完成上述转化。可如上所述将硝基还原成胺基团而得到通式(XXV)的化合物。
然后使通式(XXV)的化合物与通式R16COX″’或(R16CO)2O的羧酸酰基卤或酸酐(其中X″’是卤素且R16是氢或(C1-C6)烷基)和吡啶、TEA或另一种叔胺碱反应，从而生成通式(XXVI)的化合物，然后可以通过使其与以下Lawesson’s试剂反应而将其转化成所需的具有通式(XXVII)的化合物 与R16COX″’(其中X″’是卤素)或(R16CO)2O的反应一般在约0℃-约室温、优选在约室温的温度下进行。与Lawesson’s试剂的反应一般在约室温-约该反应混合物的回流温度、优选在约回流温度的温度下在诸如苯或甲苯、优选甲苯这样的反应惰性溶剂中进行。
可以在约50℃-约70℃、优选在约60℃的温度下通过使通式(XXVII)的化合物与铁氰化钾和氢氧化钠在水与甲醇中的混合物(NaOH/H2O/CH3OH)反应约1.5小时来封闭苯并噻唑环并进行氮脱保护而得到所需的通式(IF)的化合物。
反应流程11和12例示了通式(II)化合物的制备方法，其中R1是氢且R2和R3代表如上文所定义的各种不同的取代基，但不形成环。
反应流程11例示了通式(II)化合物的制备方法，其中(a)R1是氢且R2是R7R8NO2S-；(b)R1和R2均为氯；和(c)R1是氢，而R2是R13C(＝O)。在反应流程11中这些化合物分别称作通式IJ、IK和IL的化合物。
就反应流程11而言，可以通过在约0℃-约室温的温度下使通式(XII)的化合物与2或以上当量的卤代磺酸、优选氯磺酸反应来制备通式(IJ)的化合物。使由此形成的氯磺酸衍生物与具有通式R7R8NH的胺反应，其中R7和R8如上文所定义，随后除去氮保护基，从而得到所需的通式(IJ)的化合物。
可以通过使通式(XII)的化合物在氯化烃溶剂中与三氯化碘反应、随后除去氮保护基来制备通式(IK)的化合物。与三氯化碘的反应一般在约0℃-约室温的温度下进行且优选在约室温下进行。按照类似方式，可以通过使通式XII的化合物与N-碘琥珀酰胺或N-溴琥珀酰亚胺在三氟甲磺酸溶剂中反应、随后如上所述除去氮保护基来制备类似的一溴化或二溴化或者一碘化或二碘化化合物。
在约0℃-约100℃的温度下，使用或不使用反应惰性溶剂诸如氯化烃溶剂优选二氯甲烷，在有路易斯酸诸如氯化铝存在的情况下，使通式XII的化合物与通式R18COCl的酰基氯或通式(R18CO)2O的酸酐反应，其中R18是H或(C1-C6)烷基，随后进行氮脱保护，得到通式(IL)的化合物。可以使用其它公知的路易斯酸或其它本领域中公知的Friedel-Crafts酰化方法进行与酰基卤或酸酐的反应。
可以对任意类似的化合物(其中R2是氢、(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基或-NHCONR7R8)进行本文所述的反应，其中如反应流程11中所示和如上所述将-NO2、-SO2NR7R8、-COR18、I、Br或Cl引入通式(XII)的化合物，从而生成通式(II)的化合物，其中R2和R3如上述定义通式(II)化合物中所定义。
可以使用本领域技术人员众所周知的Baeyer-Villiger方法将与通式(IL)化合物相同、但保留了氮保护基的化合物转化成相应的O-酰基取代的化合物，即这样一些化合物，其中通式(IL)的-C(＝O)R18基团被-OC(＝O)R18基团替代。可以部分水解所得的化合物而生成相应的羟基取代的化合物且然后烷基化而形成相应的烷氧基-取代的化合物。此外，可以将这类O-酰基取代的化合物用于制备可变取代的苯并异噁唑类。
反应流程12例示了通式(II)化合物的制备方法，其中(a)R1是氢且R2是氯；(b)R1是氢且苯并环被氰基取代；(c)R1是氢且苯并环被氨基取代；和(d)R1是氢且苯并环被R18C(＝O)N(H)-取代。在反应流程12中这些化合物分别称作通式(IM)、(IN)、(IP)和(IQ)的化合物。
可以通过与例如碱金属亚硝酸盐和强无机酸(例如盐酸、硫酸、氢溴酸)在水中形成重氮盐、随后与卤化铜盐如氯化铜(II)反应而由通式(XXV)的化合物制备通式(IM)的化合物。由上述方法的氮脱保护产生所需的通式(IM)的化合物。还可以使用本领域技术人员公知和实施的用于生成重氮盐的或选方法。一般在约0℃-约60℃、优选约60℃的温度下使上述反应进行约15分钟-1小时。
使如上所述制备的重氮盐与碘化钾在含水介质中反应而得到类似的碘衍生物。该反应一般在约0℃-约室温、一些在约室温下进行。可以通过在约50℃-约180℃、优选约150℃的温度下与氰化酮(II)和氰化钠在DMF、N，N-二甲基丙基脲(DMPU)或DMSO、优选DMF中反应而将所得化合物或其类似的N-叔丁基碳酸酯保护形式用于制备相应的氰基衍生物。如上所述进行氮脱保护而得到所需的通式(IM)的化合物。
还可以使用本领域技术人员所公知的钯和镍催化的方法、诸如Heck，Suzuki和Stille偶联和Hec羰基化而将上述碘衍生物用于得到多种其它取代基诸如芳基、乙炔和乙烯基取代基以及相应的羰基酯类和酰胺类。可以类似地使这些化合物和其它化合物(其中R2是卤素、烷基、烷氧基等)官能化而生成R2和R3如上文所定义的化合物。
对通式(XXV)的化合物进行氮脱保护而得到通式(IP)的化合物。可以使用上述方法使通式(XXV)的化合物与具有通式R18COCl或(R18CO)2O的酰基反应、随后进行氮脱保护而得到通式(IQ)的化合物。按照类似方式，用具有通式R18SO2X″″的化合物处理被护胺，此时X″″是氯或溴，随后进行氮脱保护而得到相应的磺酰胺衍生物。
如上所述，可以在本文所述步骤中可供选择地使用的合适的胺保护基包括-COCF3、-COCCl3、-COOCH2CCl3、-COO(C1-C6)烷基和-COOCH2C6H5。可以通过上述引用的Greene等的《有机化学中的保护基》(Protective Groups in Organic Chemistry)中分别所述的方法除去这些基团。在保护基可以在反应条件下被修饰的情况下，诸如例如硝化过程中的-COOCH2C6H5基团，所述步骤仍然可以如所述修饰保护基所述进行。如果合适，也可以改变引入保护基的顺序和/或引入或修饰官能基团的方法。
在上面讨论或上述反应流程5-12中所例示的各反应中，除非另有说明，压力并不关键。约0.5大气压-约5个大气压的压力一般是可接受的，为方便起见，优选环境压力，即约1个大气压。
生物试验通过下列程序测定本发明方法制备的活性化合物在抑制烟碱与特异性受体位点结合方面的有效性，所述的程序是对Lippiello，P.M.和Fernandes，K.G.(“大鼠脑膜中L-[3H)烟碱与单一类别高亲和性位点的结合”(The Binding of L-[3H]Nicotine To A Single Classof High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes)-《分子药物学》(Molecular Pharm.)，29，448-54，(1986))和Anderson，D.J.与Arneric，S.P.(“大鼠大脑中3H-Cystisine、3H-烟碱和3H-甲基氨基甲酰胆碱的烟碱性受体结合”(Nicotinic Receptor Bindingof3H-Cystisine，3H-Nicotine and3H-methylcarmbamylcholine InRat Brain)-《欧洲药学杂志》(European J.Pharm.)，253，261-67(1994))方法的修改。
可以通过口服、经皮(例如通过应用贴剂)、鼻内、舌下、直肠、非肠道或局部途径给予由本发明方法制备的通式(II)的化合物及其药物上可接受的盐(下文的″活性化合物″)。优选经皮和口服给药。最理想的情况是以约0.01mg-约1500mg/天、优选约0.1-约300mg/天的剂量单剂或分多剂给予这些化合物，不过，有必要取决于所治疗的受试者的体重和健康情况以及所选择的特定给药途径而作变动。然而，最理想的是使用约0.001mg-约10mg/kg体重/天范围内的剂量水平。尽管如此，仍可以发生改变，这取决于所治疗者的体重和健康情况及其对所述药物的个体反应以及所选择的药物制剂的类型和进行这类给药过程的时间期限与间隔。在某些情况中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够，而在其它情况中，可使用更大的剂量而不产生任何有害的副作用，条件是首先将这类更大剂量分成几个小剂量在全天内给药。
可以单独或与药物上可接受的载体或稀释剂一起经上述几种途径中的任何途径给予本发明方法制备的活性化合物。更具体地说，可以以多种不同剂型给予活性化合物，例如可以将它们与各种药物上可接受的惰性载体组合制成片剂、胶囊、经皮贴剂、糖锭、锭剂、硬糖、粉剂、喷雾剂、霜剂、油膏剂、栓剂、凝胶剂、凝胶、糊剂、洗剂、软膏剂、含水混悬剂、可注射溶液、酏剂、糖浆剂等。这类载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌含水介质和各种无毒的有机溶剂。此外，可以对口服药物组合物适当增甜和/或调味。一般来说，活性化合物在这类剂型中所存在的浓度水平为约5.0％-约70％(重量)。
就口服给药而言，可以使用含有诸如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸这样的赋形剂与各种崩解剂诸如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐以及成粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶的片剂。另外，可以将诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石这样的润滑剂用于压片目的。还可以将相似类型的固体组合物用作明胶胶囊中的填充物；在这方面优选的物质还包括乳糖以及高分子量聚乙二醇类。当需要将含水混悬剂和/或酏剂用于口服给药时，可以将活性成分与各种增甜剂或调味剂、着色物质且如果需要与乳化剂和/或悬浮剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其多种组合这样的稀释剂合并。
就非肠道给药而言，可以使用活性化合物溶于芝麻油或花生油或含水丙二醇所得到的溶液。如果必要，应将该水溶液适当缓冲(优选pH大于8)，且首先使液体稀释剂等渗。这些水溶液适合于静脉内注射目的。油溶液适合于关节内、肌内和皮下注射目的。所有这些溶液均易于通过本领域技术人员众所周知的标准制药技术在无菌条件下进行制备。
还可局部给予通过本发明方法制备的活性化合物且这可以使用霜剂、贴剂、凝胶剂、凝胶、糊剂、软膏剂等按照标准药物实施方式来进行。
可以使用对本领域技术人员而言显而易见的上述反应的组合来制备在前述实验部分中未具体描述的本发明的其它化合物。上文涉及的本发明中间体化合物可以含有手性中心且由此可以以不同的对映体和非对映体形式存在；本发明涉及所述中间体化合物的所有这类旋光和立体异构体及其混合物。
实施例通过下列实施例来例示本发明。然而，应理解本发明并非限于这些实施例的具体描述。
实施例1 4-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-丁-3-烯酸甲酯0℃下在45分钟内向叔丁醇钠(3.28g，34.2mmol)溶于四氢呋喃(20mL)所得到的溶液中逐滴加入3-甲氧基丙烯酸甲酯(2.65g，22.8mmol)和(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙腈(5.00g，22.8mmol)溶于四氢呋喃(20mL)所得到的溶液。将该红色溶液在0℃下搅拌3小时且然后使其在2小时内温至10℃。随后用0.2M柠檬酸水溶液(50mL)处理该反应体系并用甲基叔丁基醚与己烷的2∶1混合物(75mL)提取。用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤有机层。使该有机溶液通过短硅胶柱，再用甲基叔丁基醚洗涤通过滤垫的残余物。在真空中浓缩滤液而得到4-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-丁-3-烯酸甲酯、为红色油状物(6.74g，97％)。主要烯烃异构体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.58(d，1H，J＝8.3)，7.49(d，1H，J＝8.3)，6.89(t，1H，J＝7.1)，3.78(s，3H)，3.69(d，2H，J＝7.1)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.4，145.9，136.1，133.7，133.0(q，J＝33.5)，131.5，127.6(q，J＝3.8)，124.5(q，J＝3.8)，123.2(q，J＝292)，115.4，114.7，52.7，36.7；IR(ATR，净)2957，2224，1740，1438，1395，1319，1268，1172，1128，1080，1010，963，892，831，719，655cm-1.次要烯烃异构体1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.61(d，1H，J＝7.8)，7.43(d，1H，J＝7.8)，7.02(t，1H，J＝7.8)，3.71(s，3H)，3.11(d，2H，J＝7.8).
实施例2 3-(羟基-甲氧基-亚甲基)-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈钠盐在室温和氮气氛下将4-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-氰基-丁-3-烯酸甲酯(1.00g，3.29mmol)、乙酸钯(II)(37.0mg，0.165mmol)和三环己基膦(55mg，0.197mmol)溶于乙二醇二甲醚(8.0mL)所得到的溶液搅拌10分钟且然后加入叔丁醇钠(791mg，8.23mmol)。将该反应混合物加热至回流状态下48小时。将该反应体系冷却至室温并使之分配在甲基叔丁基醚(25mL)与0.25M磷酸二氢钾水溶液(25mL)之间。分离水层并用乙酸乙酯(30mL)和4.0M盐酸水溶液(3mL)处理。用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤乙酸乙酯提取物、用甲醇(10mL)稀释并与碳酸钾(25mg，0.181mmol)一起搅拌1小时。在真空中浓缩该有机溶液而得到3-(羟基-甲氧基-亚甲基)-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈钠盐、为泡沫状红色固体(727mg，83％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，7.73(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.3)，7.12(d，1H，J＝8.3)，3.82(s，3H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ169.1，138.7，134.7，132.2，127.9(q，J＝270)，123.4，121.8(q，J＝30.5)，118.5(q，J＝4.3)，118.3，115，7(q，J＝3.8)，105.2，81.0，50.9；IR(ATR，净)2953，2179，1612，1466，1325，1389，1325，1283，1194，1153，1101，1073，1014，900，838，814，777，753，708，644cm-1.
实施例3 4-(2-溴-苯基)-4-氰基-丁-3-烯酸甲酯在0℃下氮气流中在10分钟内将2-溴-苯基乙腈(6.62mL，51.0mmol)和3-甲氧基丙烯酸甲酯(5.32mL，49.5mmol)溶于四氢呋喃(10ml)所得到的溶液加入到叔丁醇钠(5.05g，51.0mmol)溶于四氢呋喃(70mL)所得到的混悬液中。将该反应混合物温至室温并在15分钟后用甲基叔丁基醚(240mL)稀释。向该混合物中加入0.2N柠檬酸水溶液至水层具有的pH为2为止(80mL)。分离有机层并用饱和氯化钠水溶液(2×80mL)洗涤、用无水硫酸钠干燥、通过C盐与硅胶(4∶1)垫过滤并在真空中浓缩而得到4-(2-溴-苯基)-4-氰基-丁-3-烯酸甲酯、为浅黄色油状物(13.8g，96％)。主要异构体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(dd，1H，J＝7.6，1.2)，7.57-7.19(m，3H)，6.71(t，1H，J＝7.1)，3.71(s，3H)，3.61(d，2H，J＝7.1)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ169.7，144.4，133.7，131.4，131.1，128.3，122.5，118.1，117.3，115.3，52.7，36.6；IR(ATR，净)1737，1434，1319，1199，1171，1026，755cm-1.次要异构体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(dd，1H，J＝7.6，1.0)，7.57-7.19(m，3H)，6.9(t，1H，J＝7.5)，3.64(s，3H)，3.06(d，2H，J＝7.5).
实施例4
3-(羟基-甲氧基-亚甲基)-3H-茚-1-腈钠盐用氮气吹扫4-(2-溴-苯基)-4-氰基-丁-3-烯酸甲酯(12.4g，44.4mmol)溶于乙二醇二甲醚(100mL)所得到的溶液10分钟并加入三环己基膦(311mg，1.11mmol)、随后加入乙酸钯(II)(199mg，0.890mmol)。将该混合物在室温下搅拌至反应体系为均匀溶液并加入叔丁醇钠(11.0g，111mmol)。将该反应混合物加热至85℃并搅拌5小时，然后冷却至室温并用甲基叔丁基醚(300mL)稀释。向该浑浊混合物中加入0.25M磷酸二氢钾水溶液(300mL)并分离水层且用4.0M盐酸水溶液(50mL)酸化，然后用乙酸乙酯(300mL)提取。分离有机层并用饱和氯化钠水溶液(2×200mL)洗涤、用甲醇(150mL)稀释并用碳酸钾(2.00g)干燥。2小时后通过C盐垫过滤非均相混悬液并在真空中浓缩粗产物而得到3-(羟基-甲氧基-亚甲基)-3H-茚-1-腈钠盐、为深棕色固体(6.80g，77％)。将该粗固体溶于无水MeOH(30mL)并作为溶液保存。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.82-7.30(m，5H)，3.66(s，3H)；13C NMR(100MHz，d4-MeOH)δ168.3，135.7，132.3，131.9，123.2，120.2，119.3，118.6，117.2，102.7，79.4，49.6；IR(ATR，净)2175，1608，1453，1385，1322，1256，1189，1065，1013，751，632cm-1.
实施例5 3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-3H-茚-1-腈钠盐在氮气氛下向三环己基膦(21.5mg，0.0770mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)所得到的溶液中加入乙酸钯(II)(11.5mg，0.0510mmol)。将该反应体系在室温下搅拌至溶液呈均匀状(约15分钟)、冷却至0℃并加入叔丁醇钠(2.53g，25.5mmol)。5分钟后，在10分钟内逐滴加入2-溴-苯基乙腈(1.32mL，10.2mmol)和3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.47mL，10.2mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)所得到的溶液。在添加完成时，将该反应体系温至室温，然后加热至85℃ 1小时。将该反应体系冷却至室温，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释并倾入pH＝7的磷酸二氢钾水溶液(0.25M，50mL)。通过添加固体氯化钠饱和水层并分离有机层且用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩而得到3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-3H-茚-1-腈钠盐、为深棕色油状物(1.74g，84％)，其静置固化。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.04(d，1H，J＝6.0)，7.58(s，1H)，7.43(d，1H，J＝6.0)，6.98-6.91(m，2H)，4.25(q，2H，J＝7.2)，1.35(t，3H，J＝7.2)；13C NMR(100MHz，CD3CN)δ166.7，135.5，132.3，131.3，122.8，120.5，119.0，118.4，117.7，103.3，79.2，58.2，14.6；IR(ATR，净)2176，1597，1465，1257，1195，1068，1029，754cm-1.
实施例6 3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-3H-茚-1-腈钠盐在氮气氛下向三环己基膦(204mg，0.720mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)所得到的溶液中加入乙酸钯(II)(148mg，0.660mmol)。将该反应体系在室温下搅拌至溶液呈均匀状(约25分钟)、冷却至0℃并加入叔丁醇钠(1.63g，16.6mmol)。10分钟后，在5分钟内逐滴加入2-氯苯基乙腈(1.00g，6.60mmol)和3-反式乙氧基丙烯酸乙酯(953uL，6.60mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)所得到的溶液。在添加完成时，将该反应体系温至室温，然后加热至85℃ 22小时。将该反应体系冷却至室温，然后用甲基叔丁基醚(30mL)稀释并倾入pH＝7的磷酸二氢钾水溶液(0.25M，40mL)。分离水层然后通过添加固体氯化钠饱和并用乙酸乙酯(1×50mL)提取。分离有机层且用饱和氯化钠水溶液(1×30mL)洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩而得到3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-3H-茚-1-腈钠盐、为浅橙色油状物(1.06g，5.0mmol，75％)。物理数据参见上文的实施例5。
实施例7 3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-5，6-二甲氧基-3H-茚-1-腈钠盐在氮气氛下向三环己基膦(82.0mg，0.293mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)所得到的溶液中加入乙酸钯(II)(43.7mg，0.195mmol)。将该反应体系在室温下搅拌至溶液呈均匀状(约15分钟)、再搅拌5分钟然后冷却至0℃并加入叔丁醇钠(996mg，9.75mmol)。5分钟后，在10分钟内逐滴加入2-溴-4，5-二甲氧基苯基乙腈(1.00g，3.90mmol)和3-乙氧基丙烯酸乙酯(0.564ml，3.90mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)所得到的溶液。在添加完成时，将该反应混合物温至室温，然后加热至85℃ 16小时。将该反应体系冷却至室温，然后用甲基叔丁基醚(50mL)稀释并倾入磷酸二氢钾水溶液(0.25M，100mL)。分离水层并向其中添加固体氯化钠至水层饱和。用乙酸乙酯(1×125mL)提取水层并用饱和氯化钠水溶液(12×35mL)洗涤有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩而得到3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-5，6-二甲氧基-3H-茚-1-腈钠盐、为深棕色油状物(906mg，3.3mmol，85％)，其静置结晶。
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.64(s，1H)，7.46(s，1H)，6.99(s，1H)，4.56(q，2H，J＝7.1)，3.86(s，6H)，1.38(t，3H，J＝7.05)；13C NMR(100MHz，d4-MeOH)δ167.8，145.0，144.5，130.2，129.4，126.4，123.3，112.5，104.0，102.6，100.7，79.0，58.4，55.6，14.1；IR(ATR，净)3499，2164，1629，1482，1449，1282，1207，1157，1124，1076，845，769cm-1.
实施例8
3-(羟基-乙氧基-亚甲基)-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈钠盐室温下在氮气氛下将乙酸钯(II)(102mg，0.454mmol)和三环己基膦(153mg，0.546mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)所得到的溶液搅拌15分钟且然后加入叔丁醇钠(2.19g，22.8mmol)。将该反应混合物冷却至0℃并逐滴加入2-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙腈(2.00g，9.11mmol)和3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.45mL，10.0mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)所得到的溶液。一旦添加完成，则将该反应混合物温至室温并搅拌4小时。然后将该反应体系加热至60℃ 18小时。将该反应体系冷却至室温并使之分配在甲基叔丁基醚(45mL)、己烷(20mL)和0.25M磷酸二氢钾水溶液(60mL)之间。分离水层、用氯化钠饱和并用乙酸乙酯(60mL)提取。将该乙酸乙酯提取物用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩而得到3-(羟基-乙氧基-亚甲基)-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈钠盐、为泡沫状红色固体(1.86g，67％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，7.70(s，1H)，7.49(d，1H，J＝7.9)，7.11(d，1H，J＝7.9)，4.28(q，2H，J＝7.1)，1.39(t，3H，J＝7.1)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ167.6，137.4，133.4，131.0， 126.7(q，J＝201)，122.1，120.5(q，J＝22.7)，117.3(q，J＝3.3)，117.1，114.3(q，J＝2.5)，104.2，79.6，58.7，14.0；IR(ATR，净)2986，2943，2180，1606，1465，1326，1284，1197，1156，1105，1076，1027，900，853，814，778，753，708，645cm-1.
实施例9 3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-7-氟-3H-茚-1-腈钠盐在氮气氛下向三环己基膦(248mg，0.880mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)所得到的溶液中加入乙酸钯(II)(132mg，0.590mmol)。将该反应体系在室温下搅拌至溶液呈均匀状(约15分钟)、冷却至0℃并加入叔丁醇钠(1.46g，14.7mmol)。5分钟后，在5分钟内逐滴加入2-氯-6-氟苯基乙腈(1.00g，5.90mmol)和3-乙氧基丙烯酸乙酯(877μL，5.90mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)所得到的溶液。在添加完成时，将该反应体系温至室温，然后加热至60℃ 17小时。将该反应体系冷却至室温，然后用甲基叔丁基醚(30mL)稀释并倾入pH＝7的磷酸二氢钾水溶液(0.25M，40mL)。分离水层然后通过添加固体氯化钠饱和且用乙酸乙酯(1×40mL)提取。分离有机层并用饱和氯化钠水溶液(2×25mL)洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩而得到3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-7-氟-3H-茚-1-腈钠盐、为浅橙色油状物(1.21g，4.8mmol，81％)，其静置固化。在CH2Cl2(10ml)中研磨2小时并过滤而得到3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-7-氟-3H-茚-1-腈钠盐、为白色固体(1.09g，4.4mmol，74％)。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.81(d，1H，J＝7.9)，7.46(s，1H)，6.82(q，1H，J＝2.5)，6.52(dd，1H，J＝7.5，11.2)，4.20(q，2H，J＝7.5)，1.32(t，3H，J＝7.1)；13C NMR(100MHz，d4-MeOH)167.8，156.3，135.8，132.8，123.5，122.3，119.3，116.2，104.0，102.8，75.5，58.6，14.0；IR(ATR，净)2194，1628，1546，1484，1462，1238，1219，1095，1019，925，788，737cm-1.
实施例10 3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-5-氟-3H-茚-1-腈钠盐在氮气氛下向三环己基膦(248mg，0.880mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)所得到的溶液中加入乙酸钯(II)(132mg，0.590mmol)。将该反应体系在室温下搅拌至溶液呈均匀状(约15分钟)、冷却至0℃并加入叔丁醇钠(1.46g，14.7mmol)。5分钟后，在5分钟内逐滴加入2-氯-6-氟苯基乙腈(1.00g，5.90mmol)和3-乙氧基丙烯酸乙酯(877μL，5.90mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)所得到的溶液。在添加完成时，将该反应体系温至室温，然后加热至60℃ 16小时。将该反应体系冷却至室温，然后用甲基叔丁基醚(30mL)稀释并倾入pH＝7的磷酸二氢钾水溶液(0.25M，40mL)。分离水层然后通过添加固体氯化钠饱和且用乙酸乙酯(1×40mL)提取。分离有机层并用饱和氯化钠水溶液(2×25mL)洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩而得到3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-5-氟-3H-茚-1-腈钠盐、为浅橙色油状物(1.29g，5.1mmol，86％)，其静置固化。在CH2Cl2(10ml)中研磨3小时并过滤而得到3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-5-氟-3H-茚-1-腈钠盐、为黄白色固体(1.21g，4.8mmol，82％)。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.63(dd，1H，J＝2.5，11.4)，7.60(s，1H)，7.32(dd，1H，J＝5.2，8.5)，6.67(dt，1H，J＝2.5，7.1)，4.26(q，2H，J＝7.1)，1.38(t，3H，J＝7.1)；13C NMR(100MHz，d4-MeOH)168.1，159.2，132.65，131.92，122.92，117.7，112.5，106.4，105.2，102.8，79.8，58.7，14.1.IR(ATR，净)2179，1602，1558，1465，1250，1196，1108，1061，1026，775cm-1；mp 250-260℃.
实施例11 3-[1，3]二氧戊环-2-亚基-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈室温下在氮气氛下将乙酸钯(II)(79.2mg，0.353mmol)和三环己基膦(148mg，0.527mmol)溶于四氢呋喃(5mL)所得到的溶液搅拌30分钟且然后加入叔丁醇钠(1.69g，17.5mmol)。将该反应混合物冷却至0℃并逐滴加入2-溴-4-三氟甲基-苯基)-乙腈(2.00g，7.04mmol)和3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.12g，7.77mmol)溶于四氢呋喃(5mL)所得到的溶液。一旦添加完成，则将该反应混合物温至室温并搅拌41/2小时。然后将该反应体系加热至60℃ 18小时。将该反应体系冷却至室温并加入乙二醇(20mL)，随后逐滴添加浓硫酸(3mL)。在将该反应混合物搅拌过夜后，产物从溶液中沉淀。过滤该反应混合物以分离所述固体并将该固体与15mL甲苯一起研磨(以便除去颜色)。得到3-[1，3]二氧戊环-2-亚基-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈、为淡黄色固体(1.22g，62％)。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.15(d，1H，J＝0.9)，7.90(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.1)，7.57(dd，1H，J＝8.1，0.9)，5.06-5.00(m，2H)，4.94-4.88(m，2H)；13C NMR(100MHz，d8-THF)169.5，141.4，138.5，134.6，127.5(q，J＝271)，127.4(q，J＝31.6)，121.6(q，J＝3.8)，121.3，119.1(q，J＝4.1)，117.9，100.8，94.6，72.6，71.4；IR(ATR，净)2205，1605，1330，1268，1235，1216，1161，1101，1065，1015，985，914，859，828，704，639，545，531cm-1.
实施例12 3-[1，3]二氧戊环-2-亚基-3H-茚-1-腈在氮气氛下向三环己基膦(536mg，1.91mmol)溶于四氢呋喃(25mL)所得到的溶液中加入乙酸钯(II)(287mg，1.27mmol)。1小时后将该反应混合物冷却至0℃并加入叔丁醇钠(31.6g，319mmol)。5分钟后，在15分钟内逐滴加入2-溴-苯基乙腈(25.0g，128mmol)和β-乙氧基丙烯酸乙酯(18.4mL，128mmol)溶于四氢呋喃(75mL)所得到的溶液。将该反应体系加热至60℃。2小时30分钟后，将该反应混合物冷却至室温并在5分钟内加入乙二醇(200mL)且然后在15分钟内逐滴加入硫酸(18.8M，36mL)。15小时后，将该反应体系用水(90ml)稀释并通过玻璃料过滤固体产物。将该固体在真空中干燥而得到3-[1，3]二氧戊环-2-亚基-3H-茚-1-腈(21.6g，102mmol，80％)、为淡黄褐色固体。将该粗物质在异丙醇(50mL)中拌浆2小时、过滤并在真空中干燥而得到3-[1，3]二氧戊环-2-亚基-3H-茚-1-腈(20.8g，98.5mmol，77％)、为淡黄褐色固体。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.75(s，1H)，7.74(d，1H，J＝7.9)，7.50(d，1H，J＝7.1)，7.22(m，2H)，4.97(t，2H，J＝7.8)，4.85(t，2H，J＝7.8)；13C NMR(100MHz，d6-DMSO)167.4，136.7，135.7，133.1，124.7，123.9，121.1，119.4，118.1，97.8，92.7，71.1，69.9；mp(分解)228℃.
实施例13
3-苯磺酰基-3H-茚-1-甲酸乙酯在氮气氛下向三环己基膦(46mg，0.164mmol)溶于四氢呋喃(2.5mL)所得到的溶液中加入乙酸钯(II)(24.5mg，0.109mmol)。将该反应混合物搅拌45分钟，然后冷却至0℃并加入叔丁醇钠(270mg，2.73mmol)。5分钟后，在2分钟内逐滴加入β-乙氧基丙烯酸乙酯(158μL，1.09mmol)和2-溴苄基苯基砜(340mg，1.09mmol)溶于四氢呋喃(2.5mL)所得到的溶液。在添加完成时，将该反应体系温至室温且然后加热至60℃ 2小时。该反应体系冷却至室温，然后用甲基叔丁基醚(25mL)稀释并倾入pH＝7的磷酸二氢钾水溶液(0.25M，25mL)。分离水层并通过添加固体氯化钠饱和且用乙酸乙酯(2×50mL)提取。分离有机层并用饱和氯化钠水溶液洗涤两次(2×30mL)、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩而得到3-苯磺酰基-3H-茚-1-甲酸乙酯、为淡橙色油状物(304mg，0.925mmol，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.86(m，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.49-7.43(m，3H)，7.36-7.32(m，2H)，7.27-7.25(m，3H)，5.15(d，1H，J＝2.1)，4.27(q，2H，J＝7.1)，1.34(t，3H，J＝7.1)；IR(ATR，净)1709，1649，1463，1444，1314，1271，1247，1188，1133，1081，1044，773，752，722，686，575，528.
实施例14 2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-2-氧-1H-3-苯并氮杂用氮气将压力反应器中溶于MeOH(30mL)中的3-氰基-1H-茚-1-甲酸甲酯(6.40g，32.2mmol)溶液吹扫5分钟并加入5％钯/碳(6.84g，1.61mmol)和浓硫酸(3.57mL，64.3mmol)。给压力反应器中充氮气并排空三次，然后充氢气并排空三次，此后高压气体贮罐充氢气至压力为50psi(3.4个大气压)并以机械方式振动。5分钟后，使氢气压力下降至15psi(约1个大气压)并给该反应容器充氢气以将压力增加至50psi(3.4个大气压)。16小时后，排空反应器并用氮气吹扫三次，此后通过尼龙盘过滤该反应混合物。用异丙醇替代甲醇并用异丙醇汽提至干三次以除去水。将该浓缩溶液溶于无水甲醇并在0℃下加入叔丁醇钠(15.9g，161mmol)且在氮气氛下搅拌该混悬液，同时逐步温至室温。在室温下24小时后，在真空中浓缩该反应混合物并将所得固体溶于乙酸乙酯(60mL)且用0.5M磷酸二氢钾水溶液(100mL)终止反应。用饱和氯化钠水溶液(2×125mL)洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。真空浓缩该有机溶液而得到2，3，4，5-四氢-1，5-亚甲基-2-氧-1H-3-苯并氮杂、为棕色固体(4.02g，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，1H，J＝7.6)，7.31(d，1H，J＝7.6)，7.22(t，1H，J＝7.6)，7.18(t，1H，J＝7.6)，5.62(s，1H)，3.68(dd，1H，J＝11.2，4.1)，3.55(d，1H，J＝3.7)，3.43-3.37(m，1H)，3.18(d，1H，J＝11.2)，2.52-2.45(m，1H)，2.32(d，1H，J＝11.2)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.6，144.7，144.6，128.0，127.7，123.2，122.9，49.3，47.9，39.1，38.4；IR(净)3218，2949，2872，1666，1485，1459，1400，1328，1303，1288，1250，1215，1122，1104，1045，1004，946，910，756，730，643，613cm-1.
实施例15 3-氰基-茚满-1-甲酸乙酯用氮气吹扫压力反应器中溶于乙醇(40mL)的3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-3H-茚-1-腈钠盐(1.00g，4.70mmol)溶液5分钟并在反应开始时加入5％钯/碳(1.00g，0.230mmol)和pH＝5的甲酸(0.180mL，4.70mmol)。给该压力反应器充氮气并排空三次，然后充氢气并排空三次，此后高压气体贮罐充氢气至压力为50psi(3.4个大气压)并以机械方式振动。2小时后，排空反应器并用氮气吹扫三次，此后通过尼龙盘过滤该反应混合物。在真空中与乙醇共沸除去甲酸并在真空中浓缩而得到3-氰基-茚满-1-甲酸乙酯、为淡黄色固体(880mg，87％)。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.47-7.45(m，2H)，7.37-7.35(m，2H)，4.28(t，1H，J＝8.0)，4.20(m，2H)，4.16(t，1H，J＝3)，2.80(m，1H)，2.60(m，1H)，1.27(t，3H，J＝7.2)；13C NMR(100MHz，CD3CN)δ172.3，140.8，138.5，129.0，128.7，125.4，124.7，117.6，61.3，48.9，33.4，33.3，13.8；13C NMR(100MHz，d4-MeOH)δ172.6，140.4，138.1，129.0，128.8，125.4，124.7，120.9，61.4，48.9，33.2，33.1，13.4；IR(ATR，净)1732，1478，1457，1370，1324，1263，1208，1180，1035，747.
实施例16 10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯甲苯磺酸酯A)9-氧-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯向3-氨基甲基-茚满-1-甲酸甲酯(设定为20.0mmol，1当量)溶于50mL甲醇所得到的溶液中加入3.84g叔丁醇钠(40.0mmol，2.0当量)。将该反应混合物加热至回流状态2小时。将该反应体系冷却至室温并在真空中浓缩。使残余物分配在60mL乙酸乙酯和40mL 5％碳酸氢钠水溶液之间。再用50mL乙酸乙酯将水层提取两次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩至得到固体物质。使该固体从10mL甲苯中重结晶而得到标题化合物白色结晶(1.78g，51％)。
mp＝172-173℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，5.62(s，1H)，3.68(dd，J＝11.2，4.1Hz，1H)，3.55(d，J＝3.7Hz，1H)，3.43-3.37(m，1H)，3.18(d，J＝11.2Hz，1H)，2.52-2.45(m，1H)，2.32(d，J＝11.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.6，144.7，144.6，128.0，127.7，123.2，122.9，49.3，47.9，39.1，38.4；IR(净，cm-1)3218，2949，2872，1666，1485，1459，1400，1328，1303，1288，1250，1215，1122，1104，1045，1004，946，910，756，730，643，613；对C11H121NO的分析计算值C，76.28；H，6.40；N，8.09；测定值C，75.94；H，6.27；N，7.99。
B)10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯甲苯磺酸酯向1.38g的9-氧-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯(8.00mmol，1当量)溶于8mL四氢呋喃所得到的溶液中加入603mg硼氢化钠(16.0mmol，2.0当量)，随后缓慢加入2.77mL乙醚合三氟化硼(21.6mmol，2.7当量)。一旦泡腾消退，则将该反应混合物加热至50℃ 5小时。然后将该反应体系冷却至室温以便加入10mL甲醇(最初逐滴加入)和0.125mL浓盐酸。继续加热至回流状态12小时。然后将该反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物用20mL的20％氢氧化钠水溶液、随后用30mL甲基叔丁基醚稀释。将该混合物搅拌30分钟且然后再用30mL甲基叔丁基醚提取水层。将合并的有机层用40mL饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。在真空中浓缩后，加入1.67g对甲苯磺酸一水合物(8.80mmol，1.1当量)以及20mL异丙醇。将该溶液加热至均匀，然后逐步冷却至室温，同时搅拌。形成标题化合物的白色结晶并通过过滤收集(2.17g，81％)。
mp207-208℃；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.69(d，J＝7.9Hz，2H)，7.43-7.32(m，4H)，7.23(d，J＝7.9Hz，2H)，3.37(d，J＝11.2Hz，4H)，3.30(bs，2H)，3.15(d，J＝12.4Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.40-2.35(m，1H)，2.08(d，J＝11.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CD3OD)δ140.8，140.5，139.1，127.2，127.2，124.3，122.3，45.1，39.7，37.3，18.7；IR(KBr，cm-1)3438，3021，2958，2822，2758，2719，2683，2611，2424，1925，1606，1497，1473，1428，1339，1302，1259，1228，1219，1176，1160，1137，1122，1087，1078，945，914，876，847，829，818，801，710，492；对C18H21NO3S的分析计算值C，65.23；H，6.39；N，4.23；测定值C，65.05；H，6.48；N，4.26。
实施例174-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐A)1-(10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮在CH2Cl2(200mL)中搅拌10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐(12.4g，63.9mmol)。将该体系冷却(冰浴)并在10分钟内用用来自加液漏斗的吡啶(12.65g，160mmol)和随后的三氟乙酸酐(TFAA)(16.8g，11.3mL，80mmol)处理。～3小时后，将该溶液倾入0.5N HCl水溶液(200mL)并分层。将水层用CH2Cl2(3×50mL)提取并用0.5N HCl水溶液(50mL)、H2O(2×50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤合并的有机层。将该溶液通过棉花塞干燥，然后用～3％乙酸乙酯稀释并通过2英寸硅胶垫过滤，用～3％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱。浓缩得到澄清油状物，其结晶得到白色针状结晶(15.35g，60.2mmol，94％)。(TLC 30％乙酸乙酯/己烷 Rf0.53)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(m，4H)，4.29(br d，J＝12.6Hz，1H)，3.84(br d，J＝12.6Hz，1H)，3.51(dd，J＝12.6，1.5Hz，1H)，3.21(br s，1H)，3.10(br s，1H)，3.10(br d，J＝12.6Hz，1H)，2.37(m，1H)，1.92(d，J＝10.8Hz，1H).GCMS m/e 255(M+).M.p.67-68℃.
B)1-(4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(基于Coon，C.L.；Blucher，W.G.；Hill，M.E.在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1973，25，4243中所述的方法。)向在0℃下搅拌的三氟甲磺酸(2.4ml，13.7mmol)溶于CH2Cl2(10ml)所得到的溶液中缓慢加入硝酸(0.58ml，27.4mmol)，生成白色沉淀。10分钟后，将所得混合物冷却至-78℃并在5分钟内用来自加液漏斗的逐滴加入的1-(10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(3.5g，13.7mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液处理。将该反应体系在-78℃下搅拌30分钟、然后温至0℃ 1小时。将该反应混合物倾入剧烈搅拌的冰(100g)。分离各层并用CH2Cl2(3×30ml)提取水层。合并有机层并用H2O(3×30ml)洗涤。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和H2O(20mL)洗涤、然后通过棉花塞干燥并浓缩至得到橙色油状物，其静置固化(4.2g)。层析得到纯产物、为结晶固体(3.2g，78％)。(TLC 30％乙酸乙酯/己烷 Rf0.23)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(br d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(br s，1H)，7.37(br d，J＝8.0Hz，1H)，4.38(br d，J＝12.6Hz，1H)，3.94(br d，J＝12.6Hz，1H)，3.59(br d，J＝12.6Hz，1H)，3.43-3.35(m，2H)，3.18(br d，J＝12.6Hz，1H)，2.48(m，1H)，2.07(d，J＝10.8Hz，1H).GCMS m/e 300(M+).
C)4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐在70℃下将1-(4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(182mg，0.61mmol)与Na2CO3(160mg，1.21mmol)的甲醇(3mL)和H2O(1mL)溶液一起搅拌18小时。浓缩该混合物，加入水并用CH2Cl2提取产物。用1N HCl水溶液(3×20mL)提取有机层并用CH2Cl2(2×20mL)洗涤酸性层。用Na2CO3(s)将水层碱化至pH～10并用CH2Cl2(3×30mL)提取产物。将有机层通过棉花塞干燥并浓缩至油状物。将其溶于甲醇并用1N HCl的甲醇溶液处理、浓缩至得到固体，使其从甲醇/Et2O中重结晶而得到产物、为白色固体(73mg，50％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.38)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，8.18(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，3.43(br s，2H)，3.28(m，2H)，3.07(dd，J＝13.0，13.0Hz，2H)，2.24(m，1H)，2.08(d，J＝11.5Hz，1H).APCI MS m/e 205.1[(M+1)+]M.p.265-270℃.
实施例18
4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐在1，4-二噁烷(40mL)中搅拌4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯(500mg，2.08mmol)并用饱和Na2CO3水溶液(15mL)处理。向其中加入二叔丁基二碳酸酯(1.8g，8.31mmol)。在搅拌18小时后将该反应体系用H2O(50mL)处理、用CH2Cl2(4×30mL)提取、通过棉花塞干燥并浓缩得到油状物(500mg，91％)。
将这种油状物(500mg，1.64mmol)溶于甲醇(30mL)、用10％Pd/C(～50mg)处理并在氢气环境中(45psi，或约3个大气压)氢化1小时。将该混合物通过C盐垫过滤并浓缩至得到澄清油状物(397mg，88％)。
将这种油状物(50mg，0.18mmol)在3N HCl的乙酸乙酯(3mL)溶液中搅拌2小时，然后浓缩至得到白色固体(25mg，56％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38-7.10(3H)，3.60(br s，2H)，3.25(m，2H)，2.98(m，2H)，2.18(m，1H)，1.98(d，J＝11.5Hz，1H).APCI MS m/e 175.1[(M+1)+]M.p.189-192℃.
实施例19N1-[10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基]-乙酰胺盐酸盐A)1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮在1.5小时内在氢气氛下(40psi或约2.7个大气压)与10％Pd/C(200mg)在甲醇中氢化1-(4-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(2.0g，6.66mmol)、通过C盐垫过滤并浓缩而得到黄色油状物(1.7g)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.27)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(m，1H)，6.64(br s，1H)，6.57(m，1H)，4.25(m，1H)，3.82(m，1H)，3.50(m，1H)，3.17-3.07(m，3H)，2.35(m，1H)，1.90(d，J＝10.8Hz，1H).GCMS m/e 270(M+).
B)N-(10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-乙酰胺在CH2Cl2(5mL)中搅拌1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(850mg，3.14mmol)并用三乙胺(0.53mL，3.76mmol)和乙酰氯(0.23mL，3.2mmol)处理，然后搅拌18小时。标准NaHCO3处理得到油状物，使其进行层析而得到澄清油状物(850mg，87％)。(50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.28)。
C)N1-[10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基]乙酰胺盐酸盐在70℃下将N-(10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-乙酰胺(100mg，0.32mmol)与Na2CO3(70mg，0.64mmol)的甲醇(10mL)和H2O(2mL)溶液一起搅拌18小时。浓缩该混合物，加入水并用乙酸乙酯提取产物。用1N HCl水溶液(3×20mL)提取有机层并用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤酸性层。用Na2CO3(s)将水层碱化至pH～10并用乙酸乙酯(3×20mL)提取产物。干燥有机层(硫酸钠(Na2SO4))并浓缩至得到油状物。将该物质溶于甲醇并用3N HCl乙酸乙酯(3mL)处理、浓缩并使其从甲醇/Et2O中重结晶而得到固体(40mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，9.02(br m，NH)，7.65(s，1H)，7.55(br s，NH)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，3.33(m，4H)，2.96(m，2H)，2.13(m，1H)，2.00(s，3H)，1.96(d，J＝10.5Hz，1H).APCI MS m/e 217.2[(M+1)+].M.p.225-230℃.
实施例206-甲基-5-硫杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐
A)N-(10-三氟硫代乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-硫代乙酰胺在甲苯(10mL)中合并N-(10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-乙酰胺(850mg，2.72mmol)和2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物(Lawesson’s试剂)(1.1g，2.72mmol)并使该体系达到回流状态1.5小时。冷却后将该反应体系用乙酸乙酯/饱和NaHCO3水溶液处理。干燥有机层(Na2SO4)、过滤、浓缩并进行硅胶层析而得到产物(410mg，44％)。(50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.38)。
B)6-甲基-5-硫杂-7.13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐将上述油状物2，2，2-三氟-N-(10-三氟硫代乙酰基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-硫代乙酰胺(360mg，1.05mmol)溶于甲醇(10mL)和1N NaOH(5mL)并加入到铁氰化钾(K3Fe(CN)6)(1.72g，5.23mmol)H2O溶液(10mL)中。将该混合物温至60℃ 1.5小时、冷却、浓缩并用乙酸乙酯/H2O处理。将该物质在二噁烷(20mL)中搅拌并用H2O(50mL)和Na2CO3处理至达到pH10。向该体系中加入二叔丁基二碳酸酯(436mg，2.0mmol)并将该混合物搅拌18小时。浓缩该反应体系、用H2O处理并用CH2Cl2提取。对产物进行层析(硅胶30％乙酸乙酯/己烷 Rf0.41)而得到油状物(100mg)。
将上述产物用3N HCl/乙酸乙酯(3mL)处理并温至回流状态～15分钟，然后浓缩至得到固体，将其与CH2Cl2一起共沸(两次)。将这些固体溶于最少量甲醇，然后用Et2O饱和并搅拌。通过过滤收集所得白色结晶粉末(40mg，14％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，NH)，7.65(s，1H)，7.82(s，1H)，7.65(br m，NH)，3.36(m，2H)，3.24(m，2H)，3.02(m，2H)，2.76(s，3H)，2.23(m，1H)，2.06(d，J＝10.8Hz，1H).APCI MS m/e 231.1[(M+1)+].M.p.183-184℃.
实施例214，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯A)1-(4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(基于Coon，C.L.；Blucher，W.G.；Hill，M.E.在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1973，25，4243中所述的方法。其它相关的二硝化的实例参见Tanida，H.；Ishitobi，H.；Irie，T.；Tsushima，T.《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1969，91，4512.)。
在0℃下向搅拌的三氟甲磺酸(79.8ml，902.1mmol)溶于CH2Cl2(550ml)所得到的溶液中缓慢加入硝酸(19.1ml，450.9mmol)，生成白色沉淀。10分钟后，在30分钟内从加液漏斗逐滴加入1-(10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(50g，196mmol)的CH2Cl2(300ml)溶液。将该反应体系在0℃下搅拌2.5小时且然后在室温下搅拌24小时。将该反应混合物倾入剧烈搅拌的H2O(500mL)与冰(400g)的混合物。分离各层并用CH2Cl2(3×300ml)反提取水层。合并有机层并用H2O(3×300ml)洗涤。将合并的水层用CH2Cl2(2×100ml)再次提取。合并有机层并用饱和NaHCO3水溶液(200mL)和H2O(200mL)洗涤、然后通过棉花塞干燥并浓缩至得到固体。与乙酸乙酯/己烷一起研磨产生灰白色固体，将其过滤并干燥(52g，151mmol，77％)。使母液进行层析而又得到4.0g，总计为56.0g(82.8％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.29)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.75(s，1H)，4.39(br d，J＝13.0Hz，1H)，3.98(br d，J＝13.0Hz，1H)，3.65(d，J＝13.0Hz，1H)， 3.49(br s，1H)，3.44(br s，1H)，3.24(br d，J＝12.6Hz，1H)，2.53(m，1H)，2.14(d，J＝11.5Hz，1H).GCMS m/e 345(M+).
B)4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯在甲醇(50mL)和H2O(20mL)中合并1-(4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(3.7g，10.7mmol)和Na2CO3(2.3g，21.4mmol)，然后温至回流状态18小时。将该反应体系冷却、浓缩、用H2O处理并用CH2Cl2(3×50mL)提取、然后通过棉花塞干燥。浓缩后使残余物进行层析而得到棕色固体(1.9g，71％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.36)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，2H)，3.17(br s，2H)，3.11(d，J＝12.6Hz，2H)，2.53(m，1H)，2.07(d，J＝11.0Hz，1H).GCMSm/e 249(M+).
实施例226-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐A)4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯在1，4-二噁烷(75mL)中搅拌4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯(1.9g，7.6mmol)并用饱和Na2CO3水溶液(10mL)处理。向其中加入二叔丁基二碳酸酯(3.31g，15.2mmol)。在搅拌6小时后将该反应体系用H2O(50mL)处理并用乙酸乙酯(4×25mL)提取、干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩并进行层析至得到产物(1.9g，71％)。(TLC 30％乙酸乙酯/己烷(NH3) Rf0.58)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(br s，1H)，7.72(br s，1H)，4.08(m，1H)，3.92(m，1H)，3.39(br s，1H)，3.27(br s，1H)，3.25(m，1H)，3.18(m，1H)，2.46(m，1H)，2.02(d，J＝11.0Hz，1H).
B)4，5-二氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯在H2气氛下(45psi，或约3个大气压)在甲醇中用10％ Pd/C(100mg)将4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(1.9g，5.44mmol)氢化1.5小时，然后通过C盐垫过滤并浓缩至得到白色固体(1.57g，100％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.14)。
C)6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯(对于条件，参见Segelstein，B.E.；Chenard，B.L.；Macor，J.E.；Post，R.J.《四面体通讯》(TetrahedronLett.)1993，34，1897。)4，5-二氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(700mg，2.42mmol)溶于乙醇(10mL)和乙酸(HOAc)(1mL)并用1-乙氧基亚乙基丙二腈(1-ethoxyethylenemalononitrile)(329mg，2.42mmol)处理。将所得混合物温至60℃并搅拌18小时。将该反应体系冷却、浓缩、用H2O和饱和Na2CO3水溶液处理并应用乙酸乙酯(3×50mL)提取、然后干燥(Na2SO4)。过滤并浓缩后，使残余物进行层析而得到棕色固体(247mg，36％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3)Rf0.28)。
D)6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯(对于条件，参见Pilarski，B.Liebigs Ann.Chem.1983，1078。)在50％NaOH水溶液(3mL)和DMSO(1mL)中搅拌6-甲基-5，7，13三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯(80mg，0.267mmol)，然后用1-碘丙烷(0.03mL，0.321mmol)处理。将该混合物温至40℃ 2小时、然后冷却、用H2O处理并用乙酸乙酯提取。用H2O洗涤有机层(3次)、然后干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至得到油状物(90mg，0.253mmol)。(TLC 5％甲醇/CH2ClX(NH3) Rf0.15)。
E)6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐将6-甲基-7-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯(90mg，0.253mmol)溶于3N HCl乙酸乙酯(5mL)并温至100℃ 1/2小时。将该混合物冷却、浓缩、在乙酸乙酯中拌浆并过滤而得到白色固体(25mg，34％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，NH)，7.91(s，1H)，7.83(br m，NH)，7.74(s，1H)，4.38(m，2H)，3.48(m，2H)，3.32(m，2H)，3.10(m，2H)，2.87(s，3H)，2.28(m，1H)，2.15(d，J＝11.0Hz，1H)1.85(m，2H)，0.97(m，3H).M.p.147-150℃.
实施例235，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐A)5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯(对于条件，参见Segelstein，B.E.；Chenard，B.L.；Macor，J.E.；Post，R.J.《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)1993，34，1897。)将4，5-二氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(1.0g，3.45mmol)溶于乙醇(10mL)和HOAc(1mL)并用乙氧基亚甲基丙二腈(421mg，3.45mmol)处理。将所得混合物温至60℃并搅拌18小时。将该反应体系冷却、浓缩、用H2O和饱和Na2CO3水溶液处理并用乙酸乙酯(3×50mL)提取，然后干燥(Na2SO4)。过滤并浓缩后，对残余物进行层析而得到棕色固体(580mg，56％)。(TLC5％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.28).
B)5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐通过实施例22E中所述的方法将5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2-(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯转化成标题化合物。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.95(s，1H)，7.67(s，2H)，3.45(br s，2H)，3.31(d，J＝12.5Hz，2H)，3.13(d，J＝12.5Hz，2H)，2.30(m，1H)，1.99(d，J＝11.5Hz，1H).APCI MSm/e 200.1[(M+1)+].M.p.＞250℃.
实施例247-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐使用实施例22D中所述的方法，通过与碘甲烷反应、随后如实施例12E中所述进行脱保护而将5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯转化成标题化合物。
1H NMR(400MHz，D2O)δ8.97(s，1H)，7.71(s，1H)，7.67(s，1H)，3.94(s，3H)，3.48(m，2H)，3.33(d，J＝12.2Hz，2H)，3.14(d，J＝12.2Hz，2H)，2.34(m，1H)，2.03(d，J＝11.5Hz，1H).APCI MS m/e 214.2[(M+1)+].
实施例256-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐通过实施例22E中所述的方法将6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2-(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯转化成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.40(br m，NH)，7.77(br m，NH)，7.70(s，1H)，3.44(m，2H)，3.30(m，2H)，3.05(br d，J＝11.0Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.23(m，1H)，2.10(d，J＝10.8Hz，1H).GCMS m/e 213.5(M+).
实施例266，7-二甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐使用实施例22D中所述的方法，通过与碘甲烷反应、随后如实施例22E中所述进行脱保护而将6-甲基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2-(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯转化成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(s，NH)，7.84(s，1H)，7.82(br m，NH)，7.72(s，1H)，3.90(s，3H)，3.45(m，2H)，3.28(m，2H)，3.04(m，2H)，2.82(s，3H)，2.23(m，1H)，2.12(d，J＝11.0Hz，1H).APCI MS m/e 228.2[(M+1)+].M.p.225-230℃.
实施例277-丙基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐使用实施例22D中所述的方法，通过与碘甲烷反应、随后如实施例22E中所述进行脱保护而将5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯转化成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，9.45(br s，NH)，7.97(s，1H)，7.85(s，1H)，7.83(br m，NH)，4.43(m，2H)，3.49(m，2H)，3.33(m，2H)，3.08(m，2H)，2.28(m，1H)，2.15(d，J＝11.0Hz，1H)，1.92(m，2H)，0.93(m，3H).APCI MS m/e 242.2[(M+1)+].M.p.170-171℃(升华)。
实施例287-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐A)4-丁氨基-5-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(对于条件，参见Senskey，M.D.；Bradshaw，J.D.；Tessier，C.A.；Youngs，W.J.《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)1995，36，6217。)在THF(5mL)中合并4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(500mg，1.43mmol)与1-丁胺(1.42mL，14.3mmol)并搅拌4小时。将该混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用H2O(3×30mL)洗涤、然后干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至得到油状物。使该油状物通过硅胶过滤柱以除去基线杂质，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱(510mg，1.41mmol，99％)。
B)4-丁氨基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯在甲醇(20mL)中用甲酸铵(850mg，12.7mmol)和10％Pd(OH)2/C(50mg)处理4-丁氨基-5-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(460mg，1.27mmol)并使该体系达到回流状态1小时，然后通过C盐垫过滤并浓缩。将固体用饱和Na2CO3水溶液处理、用CH2Cl2(3×30mL)提取并通过棉花塞过滤干燥而得到油状物(440mg，100％)。
C)7-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯将4-丁氨基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(440mg，1.27mmol)溶于乙醇(20mL)和HOAc(2mL)并用乙氧基亚甲基丙二腈(186mg，1.52mmol)处理。将所得混合物温至60℃并搅拌18小时。将该反应体系冷却、浓缩、用H2O和饱和Na2CO3水溶液处理、然后用乙酸乙酯(3×50mL)提取并干燥(Na2SO4)。过滤并浓缩后，对残余物进行层析而得到黄色油状物。(400mg，89％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.70)。
D)7-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐通过实施例22E中所述的方法将7-丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯转化成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(brs，NH)，9.68(s，1H)，7.99(s，1H)，7.92(br m，NH)，7.87(s，1H)，4.50(m，2H)，3.49(m，2H)，3.30(m，2H)，3.08(m，2H)，2.26(m，1H)，2.15(d，J＝11.0Hz，1H)，1.88(m，2H)，1.32(m，2H)，0.82(t，J＝7.0Hz，3H).APCI MSm/e 256.2[(M+1)+].M.p.204-208℃.
实施例297-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐使用实施例28A-D中所述的方法将4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯和异丁胺转化成标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.52(s，1H)，7.14(s，1H)，3.90(dd，J＝7.5，2.0Hz，2H)，3.04-2.97(m，4H)，2.70(dd，J＝12.8，2.3Hz，2H)，2.42(m，1H)，2.19(m，1H)，1.98(d，J＝10.5Hz，1H)，0.93(m，6H).APCI MS m/e 256.2[(M+1)+].M.p.147-150℃(升华)。
实施例306-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐A)6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯将来自实施例29B的4-氨基-5-异丁氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(250mg，0.74mmol)溶于乙醇(10mL)和HOAc(2mL)并用1-乙氧基亚乙基丙二腈(118mg，0.87mmol)处理。如实施例28C中所述进行该反应(18小时)并以类似方式进行操作而得到产物(TLC 3％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.57)。
B)6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐通过实施例22E中所述的方法将6-甲基-7-异丁基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯-13-甲酸叔丁酯转化成标题化合物。APCI MS m/e 270.3[(M+1)+].M.p.129-130℃(升华).
实施例317-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐使用实施例28A中所述的方法在75℃下偶联步骤中将4，5-二硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯和苯胺转化成4-苯基氨基-5-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯，持续4小时。然后使用实施例28B、C、D中所述的方法将该化合物转化成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(1H)，7.78-7.57(m，7H)，3.47-3.00(m，6H)，2.23(m，1H)，2.09(d，J＝11.5Hz，1H).APCI MS m/e 276.2[(M+1)+].M.p.210-213℃.
实施例326-甲基-7-苯基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]-十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐使用实施例31和实施例30中所述的方法将4，5-二硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯和苯胺转化成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.73-7.56(m，5H)，7.32(s，1H)，3.46-2.99(m，6H)，2.66(s，3H)，2.23(m，1H)，2.08(d，J＝11.0Hz，1H).APCI MS m/e 290.2[(M+1)+].M.p.＞250℃.
实施例337-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐使用实施例28A-D中所述的方法将4，5-二硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯和新戊胺转化成标题化合物。t-Boc前体GCMS m/e 369(M+).(HCl盐)M.p.＞250℃.
实施例346-甲基-7-新戊基-5，7，13-三氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，5，8-四烯盐酸盐使用实施例21和20中所述的方法将4，5-二硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯和新戊胺转化成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(s，1H)，7.27(s，1H)，7.02(br s，NH)，4.41(t，J＝13.0Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.47-3.26(m，6H)，2.20(m，1H)，2.00(d，J＝11.5Hz，1H)，0.90(s，9H).t-Boc 前体APCI MS m/e 384.2[(M+1)+].M.p.＞250℃.
实施例356，7-二甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐(基于下列方法Jones，R.G.；McLaughlin，K.C.Org.Syn.1963，4，824.b)Ehrlich，J.，Bobert，M.T.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1947，522。)在H2O(5mL)中将4，5-二氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(100mg，0.35mmol)温至80℃。在N2下向其中加入2，3-丁二酮(0.034mL，0.38mmol)2小时。将该反应体系冷却至室温并用乙酸乙酯(3×40ml)提取。将合并的有机层用H2O(2×30ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩并进行硅胶层析而得到油状物(120mg，100％)。将该油状物溶于2N HCl甲醇(5mL)并温至回流状态30分钟、然后浓缩。从甲醇/Et2O中重结晶而得到白色粉末(50mg，43％)。(TLC 乙酸乙酯 Rf0.14)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(s，2H)，3.50(br s，2H)，3.32(d，J＝12.5Hz，2H)，3.10(d，J＝12.5Hz，2H)，2.64(s，6H)，2.24(m，1H)，2.13(d，J＝11.0Hz，1H).t-Boc前体APCI MS m/e 340.3[(M+1)+].
实施例365，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]-十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐A)1-(4，5-二氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮在氢气氛下(45psi，或约3个大气压)在甲醇(30ml)中用Pd(OH)2(300mg的20wt％/C，10％wt)氢化1-(4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(3.0g，8.70mmol)。2.5小时后，将该反应体系通过C盐垫过滤并用甲醇(30ml)冲洗。将该溶液浓缩至得到淡棕色油状物，使其结晶(2.42g，96％)。(TLC 10％甲醇/CH2Cl2Rf0.56)。
APCI MS m/e 286.2[(M+1)+].M.p.129-131℃.
B)1-(5，8，14-三氮杂四环[ 10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯)-2，2，2-三氟-乙酮在THF(2ml)中搅拌1-(4，5-二氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(500mg，1.75mmol)。将该混合物用H2O(2mL)和乙二醛亚硫酸氢钠加成化合物水合物(931mg，3.50mmol)处理、然后在55℃下搅拌2.5小时。将该反应体系冷却至室温并用乙酸乙酯(3×40ml)提取。将合并的有机层用H2O(2×30ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩并进行硅胶层析而得到灰白色粉末(329mg，60％)。(TLC 25％乙酸乙酯/己烷 Rf0.40)。M.p.164-166℃.
C)5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐将1-(5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯)-2，2，2-三氟-乙酮(320mg，1.04mmol)在甲醇(2.0ml)中拌浆并用Na2CO3(221mg，2.08mmol)的H2O(2.0ml)溶液处理。将该混合物温至70℃ 2小时。然后浓缩、用H2O(20mL)处理并用CH2Cl2(3×10ml)提取。将有机层通过棉花塞干燥并浓缩至得到淡黄色油状物(183mg，83％)，其静置固化(M.p.138-140℃)。将该物质溶于甲醇(10mL)、用3M HCl/乙酸乙酯(3ml)处理、浓缩并与甲醇(2×20mL)一起共沸而得到固体，使其从甲醇/Et2O中重结晶而得到产物、为白色固体(208mg，97％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.26)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.94(s，2H)，8.12(s，2H)，3.70(m，2H)，3.54(d，J＝12.5Hz，2H)，3.35(d，J＝12.5Hz，2H)，2.49(m，1H)，2.08(d，J＝11.0Hz，1H).GCMS m/e 211(M+).M.p.225-230℃.
实施例3714-甲基-5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐用37％福尔马林水溶液(1mL)和甲酸(1mL)处理5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯(207mg，0.98mmol)、然后温至80℃ 1小时。将该反应体系倾入水、使之呈碱性(NaOH，pH～11)并用乙酸乙酯提取。干燥有机层(Na2SO4)、浓缩并进行硅胶层析而得到黄色固体。将其在甲醇(2mL)中搅拌并用3N HCl乙酸乙酯(2mL)处理。浓缩后使固体从甲醇/Et2O中重结晶而得到产物、为白色固体(70mg，27％)。(2％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.47)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，2H)，7.80(s，2H)，3.37(br s，2H)，3.03(m，2H)，2.47(m，2H)，2.32(m，1H)，2.18(br s，3H)，1.84(d，J＝11.0Hz，1H).APCI MS m/e 226.2[(M+1)+].M.p.＞250℃.
实施例385-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐A)2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮将1-(4，5-二硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(900mg，2.61mmol)和乙酸钾(KOAc)(2.6g，26.1mmol)溶于DMSO(10mL)并在搅拌的同时温至100℃ 16小时。将该混合物冷却并用H2O(50mL)稀释、然后用80％乙酸乙酯/己烷(6×25mL)提取。将有机层用H2O(3×20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩且通过层析法纯化而得到油状物(575mg，70％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷(NH3) Rf0.56)B)2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮在H2气氛下(45psi，或约3个大气压)在甲醇中用10％Pd/C(80mg)氢化2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-硝基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(575mg，1.82mmol)持续1.5小时，然后通过C盐垫过滤并浓缩至得到白色固体(450mg，86％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.6)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.67-6.59(m，2H)，4.12(m，1H)，3.73(m，1H)，3.73(m，1H)，3.51(m，1H)，3.07(m，2H)，2.24(m，1H)，1.94(d，J＝10.5Hz，1H).GCMS m/e 286(M+).
C)2，2，2-三氟-1-(5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯)-乙酮(Goldstein，S.W.Dambek，P.J.《杂环化学杂志》(J.Het.Chem.)1990，27，335。)
在氮气氛下将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(150mg，0.524mmol)、原甲酸三甲酯(0.19mL，1.73mmol)、吡啶鎓-对甲苯磺酸(PPTS，18mg，0.07mmol)和二甲苯(10mL)合并，并在135℃搅拌18小时。将该混合物冷却、用H2O处理并用乙酸乙酯提取。干燥该提取物(Na2SO4)、过滤、浓缩并通过层析法纯化而得到油状物(110mg，71％)。(TLC 20％乙酸乙酯/己烷 Rf0.40)。
D)5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐在甲醇(5mL)中搅拌2，2，2-三氟-1-(5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯)-乙酮(110mg，0.37mmol)并用Na2CO3(78mg，0.74mmol)的H2O(2mL)溶液处理。将该搅拌的混合物温至80℃ 2小时、浓缩至固体、用H2O稀释并用乙酸乙酯(3×40mL)提取。将产物提取入1N HCl水溶液(2×40mL)，将其用乙酸乙酯洗涤、然后用饱和Na2CO3水溶液中和至pH～10。将产物用乙酸乙酯(3×40mL)提取、干燥(Na2SO4)、浓缩并进行硅胶层析而得到油状物(TLC 5％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.19)。
将该油状物溶于甲醇并用3N HCl乙酸乙酯(4mL)处理、然后浓缩、在最少量CH2Cl2中搅拌并用己烷饱和。18小时后，通过过滤收集产物(55mg，63％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(s，1H)，7.70(s，1H)，7.65(s，1H)，3.41(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(d，J＝12.5Hz，2H)，2.47(m，1H)，2.15(d，J＝11.0Hz，1H).APCI MS m/e 201.03[(M+1)+].
实施例396-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐A)2，2，2-三氟-1-(6-甲基5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8四烯)-乙酮在氮气氛下将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(150mg，0.524mmol)、原乙酸三乙酯(0.34mL，1.83mmol)、吡啶鎓-对甲苯磺酸(PPTS，20mg，0.08mmol)和二甲苯(10mL)合并并在135℃搅拌18小时。如实施例38C中所述进行操作、分离并纯化而得到标题化合物(90mg，55％)。
B)6-甲基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐在甲醇(5mL)中搅拌2，2，2-三氟-1-(6-甲基5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯)-乙酮(90mg，0.30mmol)并用Na2CO3(61mg，0.58mmol)的H2O(2mL)溶液处理。将该搅拌的混合物温至80℃ 2小时、浓缩至得到固体、用H2O稀释并用乙酸乙酯(3×40mL)提取。将该溶液干燥(Na2SO4)、浓缩并进行硅胶层析而得到油状物(TLC 10％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.18)。
1H NMR(游离碱)(400MHz，CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.26(s，1H)，3.05-2.98(m，4H)，2.72(d，J＝12.8Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.46(m，1H)，1.98(d，J＝10.5Hz，1H).
将该油状物溶于甲醇并用3N HCl乙酸乙酯(4mL)处理、然后浓缩、在最少量CH2Cl2中搅拌并用己烷饱和。18小时后，通过过滤收集产物(10mg，13％)。APCI MS m/e 215.2[(M+1)+].M.p.＞250℃.
实施例402-氟-N-(4-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]-十二-2(7)，3，5-三烯-5-基)-苯甲酰胺盐酸盐在氮气氛下将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(150mg，0.524mmol)、2-氟苯甲酰氯(0.07mL，0.576mmol)、吡啶鎓-对甲苯磺酸(PPTS，20mg，0.08mmol)、吡啶(0.046mL，0.576mmol)和二甲苯(5mL)合并并在135℃搅拌18小时。24小时后，再加入PPTS(50mg)并在135℃将该物质再搅拌24小时。如上所述操作而得到粗产物(145mg，0.375mmol)，将其与Na2CO3(s)(80mg，0.75mmol)在甲醇(5mL)和H2O(2mL)中合并并加热至回流状态。3小时后，将该反应体系冷却并用水稀释、然后用CH2Cl2(4×40mL)提取、通过棉花塞干燥、然后层析以除去基线杂质(5％甲醇/CH2Cl2(NH3))。将该粗物质用过量3NHCl乙酸乙酯处理并浓缩、然后溶于最少量甲醇并将该溶液用Et2O饱和并搅拌。搅拌4小时后，通过过滤收集产物(85mg，68％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99(m，2H)，7.59(m，1H)，7.36-7.23(m，2H)，6.82(s，1H)，2.99(m，4H)，2.78(m，2H)，2.35(m，1H)，1.96(d，J＝10.5Hz，1H).APCI MS m/e 313.1[(M+1)+].M.p.125-130℃(升华).
实施例414-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐A)1-(4-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮如下制备氯化铜(I)(CuCl)将CuSO4(4.3g)和NaCl(1.2g)溶于热H2O(14mL)。将亚硫酸氢钠(NaHSO3)(1g)和氢氧化钠(NaOH)(690mg)溶于H2O(7mL)并在5分钟内加入所述热酸性溶液。过滤沉淀的白色固体并用水洗涤。
将1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(460mg，1.7mmol)溶于H2O(2mL)和浓HCl溶液(1mL)、然后冷却至0℃并用亚硝酸钠(NaNO2)(275mg)的H2O(1mL)溶液逐滴处理。在10分钟内向所得溶液中加入CuCl(202mg，如上所述制备，2.04mmol)的浓HCl溶液(2mL)(观察到有气体放出)。将所得溶液温至60℃ 15分钟、然后冷却至室温并用乙酸乙酯(4×30mL)提取。用Na2SO4干燥后，过滤溶液并浓缩至得到油状物，将其通过硅胶垫过滤以除去基线物质，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱而得到油状物(470mg，95％)。
B)4-氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐将在甲醇(30mL)和H2O(10mL)中的1-(4-氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(470mg，1.62mmol)和Na2CO3(344mg，3.24mmol)加热至回流状态。2小时后，将该反应体系冷却并用水稀释、然后用乙酸乙酯(4×40mL)提取、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至得到黄色油状物。将该粗物质用过量3N HCl乙酸乙酯处理并浓缩、然后溶于最少量CH2Cl2并将该溶液用己烷饱和且搅拌。在搅拌4小时后，通过过滤收集产物(155mg，42％)。
1H NMR(游离碱)(400MHz，CDCl3)δ7.15(m，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，3.00-2.94(m，4H)，2.68，(m，2H)，2.38(m，1H)，1.92(d，J＝10.5Hz，1H).1H NMR(HCl盐)(400MHz，DMSO-d6)δ7.30-7.20(m，3H)，3.30-3.15(m，6H)，2.37(m，1H)，1.89(d，J＝11.0Hz，1H).APCI MS m/e 194.1[(M+1)+].
实施例4210-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物盐酸盐A)1-(4-碘-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮将1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(500mg，1.85mmol)溶于H2O(5mL)和浓H2SO4溶液(0.5mL)、然后冷却至0℃并用亚硝酸钠(NaNO2)(140mg，2.04mmol)的H2O(2mL)溶液逐滴处理。在10分钟内加入溶于1N H2SO4溶液(0.5mL)的碘化钾(460mg，2.78mmol)(反应体系变成深红色)。将所得溶液温至室温并搅拌18小时。用NaHSO3和水(pH2.5)使该反应终止、然后用乙酸乙酯(4×30mL)提取。干燥(Na2SO4)后，过滤该溶液并浓缩至得到黄色油状物，对其进行硅胶层析而得到黄色油状物。(260mg，37％)。(TLC 30％乙酸乙酯/己烷 Rf0.70)。(如上所述进行5.4g规模可得到5g，67％)。
B)4-碘-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯将1-(4-碘-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(5g，13.1mmol)和37％饱和NH4OH水溶液(50mL)在甲醇(250ml)中搅拌2小时、然后浓缩并与甲醇(2×50mL)一起共沸。将所得产物在1，4-二噁烷(75mL)中搅拌并用饱和Na2CO3溶液(15mL)处理。向其中加入二叔丁基二碳酸酯(5.71g，26.2mmol)。在搅拌18小时后，将该反应体系用H2O(50mL)处理并用CH2Cl2(4×30mL)提取、干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩并进行硅胶层析(TLC 20％乙酸乙酯/己烷)而得到产物、为油状物(4.9g，98％)。
C)4-氰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(使用下列文献中所述的方法House，H.O.；Fischer，W.F.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1969，3626。)在无水DMF(6mL)中合并CuCN(108mg，1.21mmol)和NaCN(59mg，1.21mmol)并在N2气氛下温至150℃。20分钟内发生溶解。向其中加入4-碘-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(232mg，0.6mmol)的DMF(3.5mL)溶液并将混合物于150℃搅拌18小时。将反应体系冷却并用50％饱和NaCl水溶液稀释且用50％乙酸乙酯/己烷(3×30mL)提取。干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩后通过层析法分离产物(86mg，50％)。(TLC 20％乙酸乙酯/己烷 Rf0.28)。
D)10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氰化物盐酸盐用3N HCl乙酸乙酯(6mL)处理4-氰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯并温至回流状态2小时、然后浓缩、溶于最少量甲醇，用Et2O饱和并搅拌18小时。通过过滤收集产物(49mg，73％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66(br s，NH)，7.86(br s，NH)，7.74-7.70(m，2H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，3.33-2.97(m，6H)，2.17(m，1H)，2.01(d，J＝11.0Hz，1H).GCMS m/e 184(M+).M.p.268-273℃.
实施例433-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑盐酸盐在乙醇(10mL)中搅拌4-氰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(300mg，1.1mmol)。向其中加入羟基胺盐酸盐(382mg，5.5mmol)和NaOH(242mg，6.05mmol)并将该混合物温至回流状态。45分钟后，将该反应体系冷却、用H2O稀释并用乙酸乙酯提取。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩至得到黄色固体(110mg，0.35mmol)。将该固体溶于吡啶(1mL)并用乙酰氯(0.03mL，0.415mmol)处理且温至100℃ 18小时。将该反应体系冷却、用H2O处理并用乙酸乙酯提取。将有机提取物用水和饱和NaCl水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。进行硅胶层析而得到产物(50mg，0.15mmol)。(25％乙酸乙酯/己烷 Rf0.18)。将该产物用2N HCl甲醇(10mL)处理、加热至70℃ 1小时、冷却、浓缩并从甲醇/Et2O中重结晶而得到产物(15mg)。APCI MS m/e 242.2[(M+1)+]。
实施例441-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮盐酸盐A)1-(4-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮将1-(10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(253mg，1.0mmol)和AcCl(0.68mL，10mmol)溶于DCE(3mL)并用氯化铝(AlCl3)(667mg，5.0mmol)处理。将所得黄色混合物搅拌30分钟、然后倾在冰和饱和NaHCO3水溶液上。在搅拌20分钟后，将该混合物用CH2Cl2(3×30mL)处理。将有机层通过棉花塞干燥、然后浓缩至得到橙黄色油状物(255mg，86％)。
B)4-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯在甲醇(30ml)中将1-(4-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(1.3g，4.37mmol)和37％NH4OH水溶液(10mL)搅拌3小时，然后浓缩并与甲醇(2×50mL)一起共沸。(可以将该产物直接转化成HCl盐；参见下一实施例。)将所得产物在1，4-二噁烷(20mL)中搅拌并用饱和Na2CO3水溶液(5mL)处理。向其中加入二叔丁基二碳酸酯(1.91g，8.74mmol)。在搅拌2小时后，将该反应体系用H2O(50mL)处理并用CH2Cl2(4×30mL)提取、干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩并进行层析而得到油状物(1.3g，100％)。(TLC 40％乙酸乙酯/己烷 Rf0.56)。
C)1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-1-乙酮盐酸盐用过量3N HCl乙酸乙酯处理4-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯(190mg，0.63mmol)并温至70℃ 1小时，然后浓缩并溶于最少量甲醇。将所得溶液用Et2O饱和并搅拌。18小时后，通过过滤收集白色结晶产物(81mg，54％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.75(br s，NH)，7.89(s，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(br s，NH)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，3.33(br s，2H)，3.22(brs，2H)，3.00(br m，2H)，2.54(s，3H)，2.17(m，1H)，2.02(d，J＝11.0Hz，1H).GCMS m/e 201(M+).M.p.198-202℃.
实施例4510-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇盐酸盐A)乙酸10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基酯在CH2Cl2(20mL)中搅拌1-(4-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(2.5g，8.41mmol)和3-氯过苯甲酸(m-CPBA)(7.5g，42mmol)并温至40℃18小时。将该混合物冷却至室温，然后用二甲硫(Me2S)(3mL，40.8mmol)处理并搅拌24小时。将所得混合物倾入冰和饱和Na2CO3水溶液(100mL)、然后用Et2O(4×40mL)提取。用饱和Na2CO3水溶液(3×40mL)洗涤有机层、然后干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至得到油状物(1.83g，69％)。(TLC 乙酸乙酯 Rf0.80)。
B)2，2，2-三氟-1-(4-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)乙酮在甲醇(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)中将乙酸10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基酯(900mg，2.87mmol)搅拌48小时。将该混合物浓缩、用H2O稀释并用CH2Cl2(3×20mL)提取、然后通过棉花塞干燥。进行硅胶层析而得到纯产物(420mg，54％)。(TLC 5％甲醇/CH2Cl2Rf0.44)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(m，1H)，6.70(m，1H)，6.62(m，1H)，4.32(m，1H)，3.84(m，1H)，3.48(m，1H)，3.21(br s，1H)，3.16(br s，1H)，3.09(m，1H)，2.38(m，1H)，1.97(d，J＝11.0Hz，1H).
C)10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-醇盐酸盐将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(50mg，0.184mmol)溶于甲醇/H2O(3/1，5mL)、用Na2CO3(s)(40mg，0.369mmol)处理并温至65℃ 2小时。将该混合物浓缩、用H2O稀释并用CH2Cl2(3×20mL)提取、然后通过棉花塞干燥。通过硅胶塞过滤而得到油状物(10％甲醇/CH2Cl2)，将其用3N HCl乙酸乙酯(3mL)处理、然后浓缩、溶于最少量甲醇，用Et2O饱和并搅拌。18小时后，通过过滤收集白色结晶产物(10mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDOD3)δ7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝2.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.32-3.28(4H)，3.09(dd，J＝14.5，12.0Hz，2H)，2.32(m，1H)，2.03(d，J＝11.0Hz，1H).APCI MS m/e 176.2[(M+1)+].M.p.308(分解)℃.
实施例467-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，6，9-四烯盐酸盐A)1-(4-乙酰基-5-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮将乙酸10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基酯(800mg，2.55mmol)与AlCl3(1.0g，7.65mmol)合并并温至170℃ 2小时。将该混合物冷却并用1N HCl水溶液(20mL)处理、用乙酸乙酯提取并干燥(Na2SO4)。进行层析而得到油状物(190mg，24％)。(TLC 乙酸乙酯 Rf0.75)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.58(s，0.5H)，12.52(s，0.5H)，7.53(s，1H)，6.86(s，1H)，4.33(m，1H)，3.91(m，1H)，3.56(m，1H)，3.28(br s，1H)，3.24(br s，1H)，3.14(m，1H)，2.35(m，1H)，1.97(br d，J＝11.2Hz，1H).
B)2，2，2-三氟-1-[4-羟基-5-(1-羟基亚氨基-乙基)-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-乙酮在甲醇(4mL)和H2O(1mL)中合并1-(4-乙酰基-5-羟基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(190mg，0.605mmol)、羟基胺HCl(99mg，1.21mmol)和乙酸钠(118mg，1.21mmol)并温至65℃ 18小时。将该混合物冷却、用H2O稀释并用乙酸乙酯提取，将其干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩而得到黄色油状物(177mg，93％)。
C)2，2，2-三氟-7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，6，9-四烯-乙酮将上述油状物2，2，2-三氟-1-[4-羟基-5-(1-羟基亚氨基-乙基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-乙酮(177mg，0.54mmol)在DCE(3mL)中搅拌、用三乙胺(0.4mL，2.8mmol)和乙酐(Ac2O)(0.3mL，2.8mmol)处理、然后搅拌18小时。将该反应体系用H2O处理并用乙酸乙酯提取。干燥(Na2SO4)提取物、过滤并浓缩至得到黄色油状物，将其溶于无水DMF(3mL)并用60％NaH的油溶液(32mg，1.08mmol)处理。搅拌18小时后，再引入60％NaH油溶液(33mg)并将该混合物搅拌2小时。用H2O(5mL)使该反应终止并用80％乙酸乙酯/己烷(3×30mL)提取。用H2O(3×20mL)洗涤有机层、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩且进行层析而得到油状物(40％乙酸乙酯/己烷Rf0.56)。
D)7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，6，9-四烯盐酸盐使用实施例19C中所述的方法，将2，2，2-三氟-7-甲基-5-氧杂-6，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，6，9-四烯-乙酮转化成标题化合物。将其用3N HCl乙酸乙酯(3mL)处理、浓缩并溶于最少量CH2Cl2，将其用己烷饱和并搅拌。18小时后，通过过滤收集白色结晶产物(18mg，总计13％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H)，7.63(s，1H)，3.42-2.98(m，6H)，2.50(s，3H)，2.23(m，1H)，2.08(d，J＝10.5Hz，1H).APCI MS m/e 215.2[(M+1)+].
实施例474-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐和4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐将1-(4-乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(1.0g，3.3mmol)和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMF-DMA)(4.0g，33.6mmol)温至140℃ 18小时。冷却后，过滤结晶沉淀并用乙酸乙酯冲洗(690mg，58％)。
将上述固体3-二甲氨基-1-(10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-丙烯酮(200mg，0.56mmol)溶于乙醇(2mL)并用5N HCl乙醇(0.1mL)处理、随后用甲基肼(0.6mmol)处理。将所得混合物温至70℃ 4小时。将该混合物冷却、用水稀释并用乙酸乙酯提取、干燥(Na2SO4)并浓缩。进行硅胶层析而得到区域异构体产物的3/1混合物(130mg，68％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷Rf0.40)。
将上述油(130mg，0.388mmol)和Na2CO3(s)(82mg，0.775mmol)在甲醇(10mL)和H2O(5mL)中搅拌18小时。冷却后将该反应体系用水稀释、用CH2Cl2提取、通过棉花塞干燥并浓缩。通过硅胶层析纯化产物并浓缩至得到油状物。与2N HCl甲醇成盐、浓缩并从甲醇/乙酸乙酯中重结晶而得到区域异构体吡唑的3/1混合物(85mg，58％)。(5％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.25)。TFA-前体APCI MS m/e 336.2[(M+1)+]。
实施例484，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐A)1-(4，5-二氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(基于Campaigne，E.；Thompson，W.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1950，72，629。)在CH2Cl2(5mL)中搅拌1-(10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(539mg，2.1mmol)并用ICl3(s)(982mg，4.21mmol)处理。将所得橙色溶液搅拌0.5小时、倾入饱和NaHSO3水溶液(25mL)、用CH2Cl2(3×25mL)提取、通过棉花塞干燥并浓缩至得到油状物(570mg，84％)(TLC 50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.62)。
B)4，5-二氯-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐在甲醇(25mL)中搅拌1-(4，5-二氯-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(570mg，1.75mmol)并用Na2CO3(s)(5g，47mmol)的H2O(5mL)溶液处理。将搅拌的混合物温至70℃ 4小时、浓缩至得到固体、用H2O稀释并用乙酸乙酯(3×40mL)提取。将产物提取入1N HCl水溶液(2×40mL)，用乙酸乙酯洗涤、然后用饱和Na2CO3水溶液中和至pH～10。用CH2Cl2(3×40mL)提取产物、通过棉花塞过滤并浓缩至得到油状物(400mg，100％)。
将该油状物溶于甲醇并用3N HCl乙酸乙酯(4mL)处理且浓缩、然后溶于最少量甲醇并将其用Et2O饱和且搅拌18小时。通过过滤收集产物(210mg，45％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷(NH3) Rf0.08)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(s，2H)，3.33-2.97(m，6H)，2.18(m，1H)，1.99(d，J＝10.5Hz，1H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ141.02，130.60，126.58，45.54，40.55，38.30.GCMS m/e 227，229(M+).M.p.283-291℃.
实施例49N4，N4-二甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰胺盐酸盐A)10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰氯将1-(10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(530mg，2.1mmol)加入到氯磺酸(2mL，30mmol)中并搅拌5分钟。将该混合物用冰骤冷、用乙酸乙酯提取、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩至得到油状物(640mg，87％)。(TLC 30％乙酸乙酯/己烷 Rf0.15)。
B)N4，N4-二甲基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰胺盐酸盐在THF(10mL)中搅拌10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰氯(320mg，0.9mmol)并用40％Me2NH/H2O(1.5mL)处理。10分钟后，浓缩该混合物并进行硅胶层析(TLC30％乙酸乙酯/己烷 Rf0.31)而得到油状物(256mg，78％)。将该物质溶于甲醇(6mL)和NH4OH(2mL)并搅拌18小时。将该混合物浓缩并从甲醇中共沸(3次)。将所得油状物溶于甲醇并用3N HCl乙酸乙酯(4mL)处理、浓缩、溶于最少量甲醇并用Et2O饱和且搅拌18小时。通过过滤收集产物、为白色粉末(163mg，59％)。(TLC 10％甲醇/CH2Cl2(NH3)Rf0.54)。
1HNMR(数据，游离碱)(400MHz，CDCl3)δ7.64(m，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，3.30(m，2H)，3.20(d，J＝12.5Hz，2H)，3.07(dd，J＝12.5，2.2Hz，2H)，2.69(s，6H)，2.45，(m，1H)，2.00(d，J＝11.0Hz，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ128，43，124.16，122，75，46.67，46.55，42.11，39，44，37，81.GCMS m/e 266(M+).(数据，HCl盐)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68-7.52(3H)，3.38(m，2H)，3.24(m，2H)，3.04(m，2H)，2.58(s，6H)，2.22(m，1H)，2.04(d，J＝11.0Hz，1H).GCMS m/e 266(M+).分析值C13H18N2O2HClC，51.56；H，6.32；N，9.25测定值C，51.36；H，6.09；N，9.09.
实施例504-(1-吡咯烷基磺酰基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯盐酸盐通过在实施例49B中所述的偶联步骤中取代吡咯啉而由10-三氟乙酰基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-磺酰氯(320mg，0.9mmol)制备吡咯烷类似物。分离TFA产物为油状物(314mg，89％)。如实施例49B中所述脱保护并转化成盐而得到白色粉末(189mg，63％)。(TLC 10％甲醇/CH2Cl2(NH3) Rf0.60)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.65)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，3.30-3.15(m，8H)，3.00(m 2H)，2.39(m，1H)，1.98(d，J＝11.5Hz，1H)，1.72(m，4H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ146.91，144.08，136.65，127.90，124.18，122.36，50.43，47.87，46.80，46.63，42.11，39.63，25.10.APCI MS m/e 293[(M+1)+].(数据，HCl盐)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(br s，NH)，8.1(br s，NH)，7.73(d，J＝1.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，3.39-3.01(10H)，2.21(m，1H)，2.04(d，J＝11.0Hz，1H)，1.66(m，4H).GCMS m/e 292(M+).
对C13H18N2O2HCl·1/2甲醇的分析值C，54.07；H，6.47；N，8.51。测定值C，53.98；H，6.72；N，8.12。
实施例515，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2，4(8)，9-三烯-6-酮盐酸盐(按照Quallich，G.J.；Morrissey，P.M.在《合成》(Synthesis)1993，51-53中所述的过程制备标题化合物，将4，5-二硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁酯作为邻氟苯基部分的等同物进行处理。)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，NH)，9.88(br s，NH)，7.52(br s，1H)，7.15(s，1H)，6.79(s，1H)，3.41(d，J＝5.0Hz，2H)，3.35-3.13(m，4H)，2.93(m，2H)，2.12(m，1H)，1.95(d，J＝11.5Hz，1H).APCI MS m/e 215.2[(M+1)+].
实施例526-氧-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐(关于参考文献，参见Nachman，R.J.《杂环化学杂志》(J.Het.Chem.)1982，1545。)在THF(10mL)中搅拌2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮(317mg，1.11mmol)、用羰基二咪唑(269mg，1.66mmol)处理并温至60℃ 18小时。将该混合物浓缩、用CH2Cl2(50mL)稀释并用1N HCl水溶液(3×10mL)洗涤。通过棉花塞干燥有机层、浓缩并进行硅胶层析(50％乙酸乙酯/己烷)而得到油状物(130mg)。通过实施例19C中所述的方法将该物质转化成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.78(s，NH)，9.56(br s，NH)，7.63(br s，NH)，7.24(s，1H)，7.07(s，1H)，3.26(br s，2H)，3.16(br t，J＝9.5Hz，1H)，2.93(br s，1H)，2.18(m，1H)，1.97(d，J＝11.0Hz，1H).APCI MS m/e 217.2[(M+1)+].
实施例53
6-苄基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐按照实施例54中所述的过程将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮和苯基-乙酰氯转化成标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.36-7.24(5H)，4.29(s，2H)，3.46(d，J＝2.5Hz，2H)，3.39(d，J＝12.0Hz，2H)，3.18(2H)，2.42(m，1H)，2.15(d，J＝11.5Hz，1H).APCI MS m/e 291.2[(M+1)+].
实施例546-乙基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐按照实施例40和Goldstein，S.W.；Dambe k，P.J.在《杂环化学杂志》(J.Het.Chem.)1990，27，335中所述的方法将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮和丙酰氯转化成标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.64(s，1H)，7.62(s，1H)，3.48(d，J＝2.5Hz，2H)，3.41(d，J＝12.0Hz，2H)，3.20(2H)，3.01(q，J＝7.5Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.17(d，J＝11.5Hz，1H)，1.42(t，J＝7.5Hz，3H).APCI MS m/e 229.2[(M+1)+].
实施例556-异丙基-5-氧杂-7，13-二氮杂四环[9.3.1.02，10.04，8]十五-2(10)，3，6，8-四烯盐酸盐按照实施例54中所述的过程将2，2，2-三氟-1-(4-羟基-5-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-乙酮和异丁酰氯转化成标题化合物。(TLC 25％乙酸乙酯/己烷 Rf0.14)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(2H)，3.49(br s，2H)，3.41(d，J＝12.0Hz，2H)，3.33-3.19(3H)，2.45(m，1H)，2.18(d，J＝11.5Hz，1H)，1.45(d，J＝7.0Hz，6H).APCI MS m/e 243.2[(M+1)+].(HCl盐)M.p.249-251℃.
实施例565，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐A)1-(5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)2，2，2-三氟-乙酮(基于Campbell，K.N.；Schaffner，I.J.《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)1945，67，86的方法。)将1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(607mg，1.98mmol)溶于95％乙醇/H2O(5mL)并用FeCl3·6H2O(800mg，2.97mmol)、ZnCl2(27mg，0.20mmol)的乙醇(2mL)溶液处理。将该混合物温至65℃ 15分钟、用丙烯醛(0.2mL，2.97mmol)处理并温至回流状态2.5小时。通过TLC判断混合物反应完全、冷却并猝灭入饱和NaHCO3水溶液(40mL)。将该混合物(pH8.5)用CH2Cl2(8×30mL)提取。用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤有机层、然后通过棉花塞干燥。浓缩得到深色油状物，使其进行硅胶层析而得到黄色油状物(105mg，17％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.08)。
B)5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐使用实施例17中所述的方法，将1-(5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(94.7mg，0.31mmol)转化成标题化合物，得到结晶固体(36.9mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.19(m，2H)，8.33(s，1H)，8.27(s，1H)，8.10(dd，J＝8.3，5.6Hz，1H)，3.78(br s，1H)，3.74(br s，1H)，3.58(br d，J＝11.4Hz，2H)，3.40(M，2H)，2.50(m，1H)，2.34(d，J＝11.6Hz，1H).APCI MS m/e 210.9[(M+1)+]；M.p.260℃(分解)；对C14H14N2·2HCl计算的分析值C，59.38；H，5.69；N，9.89。测定值C，59.69；H，5.82；N，9.79。
实施例576-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐A)1-((6-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮按照实施例56A中所述方法，使1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(686mg，2.00mmol)与(E)-2-丁烯醛(0.2mL，2.97mmol)反应而得到黄色油状物。(335.6mg，52％)。(TLC 75％乙酸乙酯/己烷 Rf0.25)。
B)6-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐使用实施例17中所述的方法，将1-(6-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(308mg，0.96mmol)转化成标题化合物，得到结晶固体(186mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.00(d，J＝8.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.17(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，3.76(brs，1H)，3.71(br s，1H)，3.57(br d，J＝11.8Hz，2H)，3.38(M，2H)，3.01(s，3H)，2.49(m，1H)，2.32(d，J＝11.6Hz，1H).APCI MS m/e 225.2[(M+1)+]；M.p.＞300℃(分解)；对C15H16N2·2HCl·1/2H2O计算的分析值C，58.83；H，6.25；N，9.15。测定值C，58.49；H，6.22；N，9.02。
实施例587-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐A)1-(7-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮按照实施例56A中所述的方法，使1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(686mg，2.00mmol)与2-甲基丙烯醛(0.25mL，3.00mmol)反应而得到黄色油状物(94mg，15％)。(TLC 10％甲醇/CH2Cl2Rf0.16)。
B)7-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐使用实施例17中所述的方法将1-(7-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(86mg，0.27mmol)转化成标题化合物而得到结晶固体(12.6mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.10(s，1H)，9.00(s，1H)，8.22(s，1H)，8.20(s，1H)，3.76(br s，1H)，3.72(br s，1H)，3.57(br d，J＝11.5Hz，2H)，3.39(M，2H)，2.71(s，3H)，2.48(m，1H)，2.32(d，J＝11.6Hz，1H).APCI MS m/e 225.0[(M+1)+].
实施例597-乙基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐A)1-(7-乙基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮按照实施例56A中所述的方法，使1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(686mg，2.00mmol)与2-乙基丙烯醛(0.35mL，3.60mmol)反应而得到黄色油状物(12.6mg)。(TLC 75％乙酸乙酯/己烷 Rf0.32)。
B)7-乙基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐使用实施例17中所述的方法将1-(7-乙基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(94mg，0.28mmol)转化成标题化合物而得到结晶固体(33mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.12(s，1H)，9.00(s，1H)，8.23(s，1H)，8.18(s，1H)，3.76(br s，1H)，3.72(br s，1H)，3.56(br d，J＝11.5Hz，2H)，3.37(M，2H)，3.05(q，J＝7.5Hz，2H)，2.48(m，1H)，2.32(d，J＝11.6Hz，1H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H).APCI MS m/e 239.1[(M+1)+]；M.p.288-291℃(分解)，对C16H18N2·2HCl·H2O计算的分析值C，58.36；H，6.73；N，8.51。测定值C，57.98；H，5.99；N，8.41。
实施例608-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐A)1-(8-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮按照实施例56A中所述的方法，使1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(775mg，2.52mmol)与1-丁烯-3-酮(0.32mL，3.79mmol)反应而得到黄色油状物(424mg，52％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.08)。
B)8-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐使用实施例17中所述的方法将1-(8-甲基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(403mg，1.26mmol)转化成标题化合物而得到结晶固体(266mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.01(d，J＝5.6Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.22(s，1H)，7.97(d，J＝5.6Hz，1H)，3.76(brm，2H)，3.58(br d，J＝11.5Hz，2H)，3.40(m，2H)，3.06(s，3H)，2.48(m，1H)，2.33(d，J＝11.6Hz，1H).
对C15H16N2·2HCl·H2O计算的分析值C，57.15；H，6.39；N，8.89。测定值C，57.43；H，6.44；N，8.82。
实施例605，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮盐酸盐A)3，3-二甲氧基丙酸锂盐(涉及Alabaster，C.T.等在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1988，31，2048-2056中所述的方法。)用LiOH·H2O(2.5g，106mmol)和H2O(2mL)处理3，3-二甲氧基丙酸甲酯(14.25g，96.2mmol)的THF(100mL)溶液。使该混合物达到回流状态4小时、冷却至室温并以共沸方式从THF中干燥(4次)而得到白色固体(13.3g)。
B)1-(4-(N-3’，3’-二甲氧基-丙酰胺)-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮用三氟乙酸酐(0.85mL，6.0mmol)逐滴处理3，3-二甲氧基丙酸锂盐(840mg，6.0mmol)的THF(15mL)溶液并搅拌15分钟。将所得黄色溶液逐滴加入到剧烈搅拌的1-(4-氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(540mg，2mmol)溶于THF(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)所得到的混合物中。3小时后，用H2O稀释该反应混合物并用乙酸乙酯提取(3次)。将有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩至得到油状物，将其通过硅胶层析纯化而得到白色固体(477mg，62％)。(TLC 50％乙酸乙酯/己烷 Rf0.37)。
C)1-(5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮用三氟乙酸(4mL)处理1-(4-(N-3’，3’-二甲氧基-丙酰胺)-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(460mg，1.19mmol)并搅拌18小时、浓缩、用CH2Cl2和H2O稀释。用CH2Cl2提取水层(4次)并用饱和NaHCO3水溶液(40mL)和饱和NaCl水溶液洗涤有机层、然后通过棉花塞干燥。浓缩得到黄色固体(320mg，83％)。
D)5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮盐酸盐使用实施例17中所述的方法将1-(5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(540mg，2mmol)转化成标题化合物，得到标题化合物为粉红色结晶固体(72mg，71％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.66(s，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，3.59(br s，1H)，3.56(br s，1H)，3.49(dd，J＝12.4，5.8Hz，2H)，3.29(m，2H)，2.42(m，1H)，2.23(d，J＝11.6Hz，1H).APCI MS m/e 227[(M+1)+]；M.p.300℃(分解)；对C14H14N2O·2HCl计算的分析值C，56.20；H，5.39；N，9.36。测定值C，56.40；H，5.63；N，9.25。
实施例616-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐A)1-(6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮用POCl3(5mL)处理1-(5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(156mg，0.49mmol)并在搅拌下温至100℃ 3小时。在真空中浓缩后，将残余物用CH2Cl2(15mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)谨慎处理，同时搅拌。一旦CO2放出减慢，则分离该混合物并用CH2Cl2提取水层(3次)。将有机层用H2O和饱和NaCl溶液洗涤、通过棉花塞过滤并浓缩至得到棕色油状物(217mg，93％)。(TLC乙酸乙酯，Rf0.3)。
1H NMR(400MHz，2HCCl3)δ8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.62(s，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，1H)，4.43(m，1H)，4.01(m，1H)，3.62(m，1H)，3.29(m，2H)，3.23(m，1H)，2.45(m，1H)，2.10(d，J＝11.6Hz，1H).APCI MS m/e 341.1[(M+1)+].
B)6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐使用实施例17中所述的方法将1-(6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11，04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(26mg，0.076mmol)转化成标题化合物，得到标题化合物为固体(5.8mg，24％)。
1HNMR(游离碱，400MHz，2HCCl3)δ8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.57(s，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，3.28(br s，1H)，3.24(br s，1H)，3.12(br d，J＝12.5Hz，2H)，2.96(br d，J＝12.5Hz，2H)，2.41(m，1H)，2.02(d，J＝11.6Hz，1H).APCI MS M/E 245.1[(M+1)+].
实施例626-甲氧基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐A)6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-甲酸叔丁酯如实施例22A中所述将6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯(2.82g，11.53mmol)转化成标题化合物，得到棕色油状物(3.55g，89％)。(TLC5％甲醇/CH2Cl2，Rf0.37)。
B)6-甲氧基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-甲酸叔丁酯在氮气氛下在搅拌下将金属钠(～12mg)溶于甲醇(1mL)并用6-氯-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-甲酸叔丁酯(118mg，0.33mmol)溶于甲醇(3mL)所得到的溶液处理，并使该体系达到回流状态18小时。将该混合物冷却、浓缩、用H2O处理并用CH2Cl2提取。用饱和NaCl溶液洗涤有机层并通过棉花塞干燥然后浓缩成油状物(165mg)。(TLC5％甲醇/CH2Cl2Rf0.55)。
C)6-甲氧基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯盐酸盐将6-甲氧基-5，14-二氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，5，7，9-戊烯-10-甲酸叔丁酯(138mg，0.41mmol)溶于三氟乙酸(4mL)并使其达到回流状态4小时。将该混合物冷却并浓缩至得到油状物，将其溶于乙酸乙酯并用3N HCl/乙酸乙酯(1mL)处理。浓缩后，使残余物从甲醇/乙醚中重结晶而得到米黄色固体(51mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.77(d，J＝9.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.90(s，1H)，7.54(d，J＝9.5Hz，1H)，4.30(s，3H)，3.65(br s，1H)，3.61(br s，1H)，3.50(dd，J＝12.4，3.8Hz，2H)，3.29(m，2H)，2.44(m，1H)，2.24(d，J＝11.6Hz，1H).APCI MS m/e 241.2[(M+1)+]；M.p.240，(颜色变深)275℃(dec.)；(TLC10％甲醇(NH3)/CH2Cl2，Rf0.38).
实施例635，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮盐酸盐A)1-(5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮在乙醇(4ml)中搅拌1-(4，5-二氨基-10-氮杂-三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(536mg，1.88mmol)。将该混合物用2-羟基-2-甲氧基乙酸甲酯(0.203mL，2.07mmol)处理并在70℃搅拌2.5小时。将该反应体系冷却至室温并浓缩。与甲醇一起研磨并过滤而得到淡黄色固体(337mg，55％)。(TLC 10％甲醇/CH2Cl2Rf0.57)。
B)5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮盐酸盐通过实施例17C中所述的方法将1-(5，8，14-三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]十六-2(11)，3，7，9-四烯-6-酮-10-基)-2，2，2-三氟-乙酮(145mg，0.45mmol)转化成标题化合物，得到棕色固体(26mg，46％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.94(s，1H)，7.58(s，1H)，7.18(s，1H)，3.39(br s，2H)，3.28(br d，J＝12.5Hz，1H)，3.12(br d，J＝12.5Hz，1H)，2.29(m，1H)，1.99(d，J＝12.0Hz，1H).APCI MS m/e 228.2[(M+1)+]；M.p.296(颜色变深)310℃(dec.)；(TLC10％CH2Cl2/甲醇 (NH3)，Rf0.10).
权利要求
1.通式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物中的任意一种或其混合物的制备方法 其中R2和R3独立地选自氢、氟、氯、-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2；((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9、-SO2NR10R11、芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的芳基选自苯基和萘基；杂芳基-(C0-C3)烷基-或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的杂芳基选自含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元芳环；X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷氨基-或((C1-C6)烷基)2氨基-，且其中所述的X2(C0-C6)烷基-或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一个碳原子，且所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分中的1-3个碳原子可以任选地被氧、氮或硫原子替代，条件是任意两个这类杂原子必须被至少两个碳原子分隔开，且其中所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的任意烷基部分可以任选地被2-7个氟原子取代，且其中所述的芳基-(C0-C3)烷基-和所述的杂芳基-(C0-C3)烷基-的每一个烷基部分中的碳原子之一可以任选地被氧、氮或硫原子替代，且其中上述芳基和杂芳基中的每一个可以任选地被一个或多个取代基、优选0-2个取代基取代，这些取代基独立地选自任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基、任选被2-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氯、氟、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；或R2和R3与它们所连接的碳一起形成4-7元单环或10-14元双环碳环，它们可以是饱和或不饱和的，其中所述单环的1-3个非稠合碳原子和所述双环中并非通式(II)中所示苯并环组成部分的1-5个碳原子可任选和独立地被氮、氧或硫替代，且其中所述的单环和双环可以任选被一个或多个取代基取代，对单环而言优选0-2个取代基而对双环而言优选0-3个取代基，这些取代基独立地选自(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子总数不超过6且其中任意的烷基部分可以任选被1-7个氟原子取代；氧、氟、氯、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R8和R9或R10和R11与它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代吗啉环或其中环硫被亚砜或砜替代的硫代吗啉环；且各X独立为(C1-C6)亚烷基；R5是C1-C6烷基或Si(R12)3；R1是选自氰基、烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基、硝基、三氟甲基和磺酰基的吸电子基团；各R4独立为H、C1-C6、H(L)3N+或金属阳离子，包括Na、K、Li或Cs碱金属阳离子；或两个R11基团一起形成C2-C3亚烷基桥；各L独立为H、C1-C6烷基、苯基或苄基；且各R12独立为C1-C6烷基或苯基；该方法包括使通式(III)的化合物在有钯催化剂和碱存在的情况下反应的步骤，所述的通式(III)的结构式如下 其中R1、R2、R3和R5如上所述；且X’是碘、溴、氯或OSO2R13，其中R13是(C1-C6)烷基、Si((C1-C6)烷基)3或Si(苯基)3。
2.权利要求1的方法，进一步包括使通式(IV)的化合物在有碱存在的情况下与通式(V)的化合物反应的预先步骤，其中通式IV的结构式如下 其中R1是选自氰基、烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基、硝基、三氟甲基和磺酰基的吸电子基团；X’是碘、溴、氯或OSO2R13，其中R13是(C1-C6)烷基、Si((C1-C6)烷基)3或Si(苯基)3；通式(V)的结构式如下 其中R5是C1-C6烷基或Si(R12)3；且R12是C1-C6烷基或苯基。
3.通式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物中的任意一种或其混合物的制备方法 其中R2和R3独立地选自氢、氟、氯、-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2；((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9、-SO2NR10R11、芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的芳基选自苯基和萘基；杂芳基-(C0-C3)烷基-或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的杂芳基选自含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元芳环；X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷氨基-或((C1-C6)烷基)2氨基-，且其中所述的X2(C0-C6)烷基-或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一个碳原子，且所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分中的1-3个碳原子可以任选地被氧、氮或硫原子替代，条件是任意两个这类杂原子必须被至少两个碳原子分隔开，且其中所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的任意烷基部分可以任选地被2-7个氟原子取代，且其中所述的芳基-(C0-C3)烷基-和所述的杂芳基-(C0-C3)烷基-的每一个烷基部分中的碳原子之一可以任选地被氧、氮或硫原子替代，且其中上述芳基和杂芳基中的每一个可以任选地被一个或多个取代基、优选0-2个取代基取代，这些取代基独立地选自任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基、任选被2-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氯、氟、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；或R2和R3与它们所连接的碳一起形成4-7元单环或10-14元双环碳环，它们可以是饱和或不饱和的，其中所述单环的非稠合碳原子中的1-3个和所述双环中并非通式(II)中所示苯并环组成部分的碳原子中的1-5个可任选和独立地被氮、氧或硫替代，且其中所述的单环和双环可以任选被一个或多个取代基取代，对单环而言优选0-2个取代基而对双环而言优选0-3个取代基，这些取代基独立地选自(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子总数不超过6且其中任意的烷基部分可以任选被1-7个氟原子取代；氧、氟、氯、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R8和R9或R10和R11与它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代吗啉环或其中环硫被亚砜或砜替代的硫代吗啉环；且各X独立为(C1-C6)亚烷基；R5是C1-C6烷基或Si(R12)3；R1是选自氰基、烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基、硝基、三氟甲基和磺酰基的吸电子基团；各R4独立为H、C1-C6、H(L)3N+或金属阳离子，包括Na、K、Li或Cs碱金属阳离子；或两个R11基团一起形成C2-C3亚烷基桥；各L独立为H、C1-C6烷基、苯基或苄基；且各R12独立为C1-C6烷基或苯基；该方法包括使通式(IV)的化合物在有碱和钯催化剂存在的情况下与通式(V)的化合物反应的单一步骤，其中通式IV的结构式如下 其中R1是选自氰基、烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基、硝基、三氟甲基和磺酰基的吸电子基团；且X’是碘、溴、氯或OSO2R13，其中R13是(C1-C6)烷基、Si((C1-C6)烷基)3或Si(苯基)3；通式(V)的结构式如下 其中R5如上述所定义。
4.权利要求1、2或3的方法，其中R1是氰基且R2和R3均为H。
5.权利要求1、2或3的方法，其中R1是氰基且R2和R3之一或两者均为(C1-C6)烷氧基、CF3、氟或C2F5。
6.通式(Ia)、(Ib)和(Ic)之任一的化合物或其混合物 其中R2和R3独立地选自氢、氟、氯、-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2；((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9、-SO2NR10R11、芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的芳基选自苯基和萘基；杂芳基-(C0-C3)烷基-或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的杂芳基选自含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元芳环；X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷氨基-或((C1-C6)烷基)2氨基-，且其中所述的X2(C0-C6)烷基-或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一个碳原子，且所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分中的1-3个碳原子可以任选地被氧、氮或硫原子替代，条件是任意两个这类杂原子必须被至少两个碳原子分隔开，且其中所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的任意烷基部分可以任选地被2-7个氟原子取代，且其中所述的芳基-(C0-C3)烷基-和所述的杂芳基-(C0-C3)烷基-的每一个烷基部分中的碳原子之一可以任选地被氧、氮或硫原子替代，且其中上述芳基和杂芳基中的每一个可以任选地被一个或多个取代基、优选0-2个取代基取代，这些取代基独立地选自任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基、任选被2-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氯、氟、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；或R2和R3与它们所连接的碳一起形成4-7元单环或10-14元双环碳环，它们可以是饱和或不饱和的，其中所述单环的非稠合碳原子中的1-3个和并非通式(II)中所示苯并环组成部分的所述双环碳原子中的1-5个可任选和独立地被氮、氧或硫替代，且其中所述的单环和双环可以任选被一个或多个取代基取代，对单环而言优选0-2个取代基而对双环而言优选0-3个取代基，这些取代基独立地选自(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子总数不超过6且其中任意的烷基部分可以任选被1-7个氟原子取代；氧、氟、氯、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R8和R9或R10和R11与它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代吗啉环或其中环硫被亚砜或砜替代的硫代吗啉环；且各X独立为(C1-C6)亚烷基；R5是C1-C6烷基或Si(R12)3；R1是选自氰基、烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基、硝基、三氟甲基和磺酰基的吸电子基团；各R4独立为H、C1-C6、H(L)3N+或金属阳离子，包括Na、K、Li或Cs碱金属阳离子；或两个R11基团一起形成C2-C3亚烷基桥；各L独立为H、C1-C6烷基、苯基或苄基；且各R12独立为C1-C6烷基或苯基。
7.权利要求6的化合物，其中R1是CN。
8.权利要求6的化合物，选自3-(羟基-甲氧基-亚甲基)-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈钠盐；3-(羟基-甲氧基-亚甲基)-3H-茚-1-腈钠盐；3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-3H-茚-1-腈钠盐；3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-5，6-二甲氧基-3H-茚-1-腈钠盐；3-(羟基-乙氧基-亚甲基)-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈钠盐；3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-7-氟-3H-茚-1-腈钠盐；3-(乙氧基-羟基-亚甲基)-5-氟-3H-茚-1-腈钠盐；3-[1，3]二氧戊环-2-亚基-5-三氟甲基-3H-茚-1-腈；3-[1，3]二氧戊环-2-亚基-3H-茚-1-腈；和3-苯磺酰基-3H-茚-1-甲酸乙酯。
9.通式(VII)化合物的制备方法 其中R2和R3独立地选自氢、氟、氯、-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2；((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9、-SO2NR10R11、芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的芳基选自苯基和萘基；杂芳基-(C0-C3)烷基-或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的杂芳基选自含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元芳环；X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷氨基-或((C1-C6)烷基)2氨基-，且其中所述的X2(C0-C6)烷基-或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一个碳原子，且所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分中的1-3个碳原子可以任选地被氧、氮或硫原子替代，条件是任意两个这类杂原子必须被至少两个碳原子分隔开，且其中所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的任意烷基部分可以任选地被2-7个氟原子取代，且其中所述的芳基-(C0-C3)烷基-和所述的杂芳基-(C0-C3)烷基-的每一个烷基部分中的碳原子之一可以任选地被氧、氮或硫原子替代，且其中上述芳基和杂芳基中的每一个可以任选地被一个或多个取代基、优选0-2个取代基取代，这些取代基独立地选自任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基、任选被2-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氯、氟、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；或R2和R3与它们所连接的碳一起形成4-7元单环或10-14元双环碳环，它们可以是饱和或不饱和的，其中所述单环的非稠合碳原子中的1-3个和并非通式(II)中所示苯并环组成部分的所述双环碳原子中的1-5个可任选和独立地被氮、氧或硫替代，且其中所述的单环和双环可以任选被一个或多个取代基取代，对单环而言优选0-2个取代基而对双环而言优选0-3个取代基，这些取代基独立地选自(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子总数不超过6且其中任意的烷基部分可以任选被1-7个氟原子取代；氧、氟、氯、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R8和R9或R10和R11与它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代吗啉环或其中环硫被亚砜或砜替代的硫代吗啉环；且各X独立为(C1-C6)亚烷基；R5是C1-C6烷基或Si(R12)3；该方法包括使按照权利要求1的方法制备的其中R1为氰基的通式(Ia)’、(Ib)’和(Ic)’化合物中的任意一种或其混合物经历氢解条件的步骤
10.通式(IX)的化合物 其中R2和R3独立地选自氢、氟、氯、-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2；((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9、-SO2NR10R11、芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的芳基选自苯基和萘基；杂芳基-(C0-C3)烷基-或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的杂芳基选自含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元芳环；X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷氨基-或((C1-C6)烷基)2氨基-，且其中所述的X2(C0-C6)烷基-或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一个碳原子，且所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分中的1-3个碳原子可以任选地被氧、氮或硫原子替代，条件是任意两个这类杂原子必须被至少两个碳原子分隔开，且其中所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的任意烷基部分可以任选地被2-7个氟原子取代，且其中所述的芳基-(C0-C3)烷基-和所述的杂芳基-(C0-C3)烷基-的每一个烷基部分中的碳原子之一可以任选地被氧、氮或硫原子替代，且其中上述芳基和杂芳基中的每一个可以任选地被一个或多个取代基、优选0-2个取代基取代，这些取代基独立地选自任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基、任选被2-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氯、氟、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；或R2和R3与它们所连接的碳一起形成4-7元单环或10-14元双环碳环，它们可以是饱和或不饱和的，其中所述单环的非稠合碳原子中的1-3个和并非通式(II)中所示苯并环组成部分的所述双环碳原子中的1-5个可任选和独立地被氮、氧或硫替代，且其中所述的单环和双环可以任选被一个或多个取代基取代，对单环而言优选0-2个取代基而对双环而言优选0-3个取代基，这些取代基独立地选自(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子总数不超过6且其中任意的烷基部分可以任选被1-7个氟原子取代；氧、氟、氯、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R8和R9或R10和R11与它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代吗啉环或其中环硫被亚砜或砜替代的硫代吗啉环；且各X独立为(C1-C6)亚烷基；R5是C1-C6烷基或Si(R12)3；且R12为C1-C6烷基或苯基。
11.权利要求6或10之一的化合物，其中R2和R3均为H。
12.权利要求6或10之一的化合物，其中R2和R3之一或两者均为(C1-C6)烷氧基、CF3、氟或C2F5。
13.权利要求10的化合物，选自3-氰基-茚满-1-甲酸乙酯；6-三氟甲基-3-氰基-茚满-1-甲酸乙酯；5，6-二甲氧基-3-氰基-茚满-1-甲酸乙酯；4-氟-3-氰基-茚满-1-甲酸乙酯；6-氟-3-氰基-茚满-1-甲酸乙酯；和3-苯磺酰基-3-氰基-茚满-1-甲酸乙酯。
14.通式(VIII)化合物的制备方法 其中R2和R3独立地选自氢、氟、氯、-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2；((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9、-SO2NR10R11、芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的芳基选自苯基和萘基；杂芳基-(C0-C3)烷基-或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的杂芳基选自含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元芳环；X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷氨基-或((C1-C6)烷基)2氨基-，且其中所述的X2(C0-C6)烷基-或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一个碳原子，且所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分中的1-3个碳原子可以任选地被氧、氮或硫原子替代，条件是任意两个这类杂原子必须被至少两个碳原子分隔开，且其中所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的任意烷基部分可以任选地被2-7个氟原子取代，且其中所述的芳基-(C0-C3)烷基-和所述的杂芳基-(C0-C3)烷基-的每一个烷基部分中的碳原子之一可以任选地被氧、氮或硫原子替代，且其中上述芳基和杂芳基中的每一个可以任选地被一个或多个取代基、优选0-2个取代基取代，这些取代基独立地选自任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基、任选被2-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氯、氟、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；或R2和R3与它们所连接的碳一起形成4-7元单环或10-14元双环碳环，它们可以是饱和或不饱和的，其中所述单环的非稠合碳原子中的1-3个和并非通式(II)中所示苯并环组成部分的所述双环碳原子中的1-5个可任选和独立地被氮、氧或硫替代，且其中所述的单环和双环可以任选被一个或多个取代基取代，对单环而言优选0-2个取代基而对双环而言优选0-3个取代基，这些取代基独立地选自(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子总数不超过6且其中任意的烷基部分可以任选被1-7个氟原子取代；氧、氟、氯、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R8和R9或R10和R11与它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代吗啉环或其中环硫被亚砜或砜替代的硫代吗啉环；且各X独立为(C1-C6)亚烷基；该方法包括权利要求9的过程和使通式(VII)的化合物经历碱性条件以实现酰胺环化的进一步步骤，其中通式(VII)的结构式如下 其中R2和R3如上文所定义且R5是C1-C6烷基或Si(R12)3。
15.通式(II)化合物的制备方法 其中R6是H；其中R2和R3独立地选自氢、氟、氯、-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2；((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9、-SO2NR10R11、芳基-(C0-C3)烷基-或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的芳基选自苯基和萘基；杂芳基-(C0-C3)烷基-或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述的杂芳基选自含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元芳环；X2(C0-C6)烷基-和X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷氨基-或((C1-C6)烷基)2氨基-，且其中所述的X2(C0-C6)烷基-或X2(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分含有至少一个碳原子，且所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-部分中的1-3个碳原子可以任选地被氧、氮或硫原子替代，条件是任意两个这类杂原子必须被至少两个碳原子分隔开，且其中所述的(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-中的任意烷基部分可以任选地被2-7个氟原子取代，且其中所述的芳基-(C0-C3)烷基-和所述的杂芳基-(C0-C3)烷基-的每一个烷基部分中的碳原子之一可以任选地被氧、氮或硫原子替代，且其中上述芳基和杂芳基中的每一个可以任选地被一个或多个取代基、优选0-2个取代基取代，这些取代基独立地选自任选被1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基、任选被2-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氯、氟、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；或R2和R3与它们所连接的碳一起形成4-7元单环或10-14元双环碳环，它们可以是饱和或不饱和的，其中所述单环的非稠合碳原子中的1-3个和并非通式(II)中所示苯并环组成部分的所述双环碳原子中的1-5个可任选和独立地被氮、氧或硫替代，且其中所述的单环和双环可以任选被一个或多个取代基取代，对单环而言优选0-2个取代基而对双环而言优选0-3个取代基，这些取代基独立地选自(C0-C6)烷基-或(C1-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子总数不超过6且其中任意的烷基部分可以任选被1-7个氟原子取代；氧、氟、氯、((C1-C6)烷基)2氨基-、-CO2R7、-CONR8R9和-SO2NR10R11；R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R8和R9或R10和R11与它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代吗啉环或其中环硫被亚砜或砜替代的硫代吗啉环；且各X独立为(C1-C6)亚烷基；该方法包括权利要求14的过程且进一步包括用还原剂还原通式(VIII)化合物的羰基的步骤，其中通式VIII的结构式如下
全文摘要
本发明涉及通式(Ia、Ib和Ic)的中间体1，3－取代茚类中的任一种或其混合物的制备方法，其中R
文档编号C07C315/04GK1503781SQ02808512
公开日2004年6月9日 申请日期2002年3月4日 优先权日2001年4月20日
发明者R·A·辛格, J·D·麦金利, R A 辛格, 麦金利 申请人:辉瑞产品公司