专利名称：苄醇类的制造方法
技术领域：
本发明涉及制造苄醇类的方法。苯环被卤代烷基取代的苄醇类作为农药或者医药的中间体来说是有用的化合物。
背景技术：
作为苄醇类的制造方法，已知有多种方法。例如在美国专利第4118561号公报中记载了使4-(三氟甲基)苯甲酸与作为还原剂的氢化铝锂作用制造相应的苄醇的方法，但是以工业规模使用氢化铝锂这样的有着火危险性的药品，在安全方面存在问题。另外在特开2001-2601号公报中记载了使卤代烷基取代的芳基溴在钯催化剂以及甲酸钠存在下与一氧化碳反应制造相应的苄醇的方法，但是该方法使用高价的芳基溴以及需要回收钯催化剂，这点在工业上成为问题。另外在特开平11-158095号公报中记载了使格氏试剂与低聚甲醛在碱存在下反应制造醇类的方法，作为格氏试剂的制造方法，记载了使卤素取代的α-溴代苯乙烯与金属镁反应的方法，但是使用高价的α-溴代苯乙烯这点在工业上成为问题。
发明的公开本发明所要解决的课题是，使用便宜的原料，安全并且有效地制造按照现有的方法难以工业规模制造或者不得不使用高价的原料的苄醇类。
本发明涉及式(I) (式中，R1为氟原子和/或氯原子取代的烷基)表示的苄醇类的制造方法，特征在于使式(II)
(式中，R1如上所述)表示的芳基氯与镁在低级卤代烷存在下反应生成的式(III) (式中，R1如上所述)表示的格氏试剂与甲醛和/或其聚合物反应。
作为R1中包含的氟原子和/或氯原子取代的烷基，可列举碳原子数为1～6的烷基，具体可列举的是-CF3、-CF2H、-CF2CHF2、-ClCF2、-CF2CF2CF3、-CH(CH3)CF3等。其中优选氟原子取代的烷基，更优选氟原子取代的碳原子数为1～3的烷基。
使式(II)的芳基氯与镁在低级卤代烷存在下反应生成式(III)的格氏试剂的反应，是在由芳基氯这样的反应性低的卤化物生成格氏试剂时，通过使低级卤代烷与镁反应提高镁的反应性，生成所希望的格氏试剂的反应。在该反应中的芳基氯、镁以及低级卤代烷的添加顺序，可以是成批添加，也可以是以任意的添加顺序，例如使得镁与一部分低级卤代烷预先反应、再向其中同时或者分别添加残余的低级卤代烷(与先添加的可以相同，也可以不同)和芳基氯的方法，或者向芳基氯和镁的混合溶液中缓慢滴入低级卤代烷的方法等。另外该生成格氏试剂的反应，根据需要也可以在氮气、氦气、氩气等惰性气体的氛围下进行。
在上述反应中，为了进一步提高镁的反应性，根据需要可以对镁进行一定的处理。具体地讲，可以在氮气、氦气、氩气等惰性气体的氛围下边加热镁边除去水分，并进行粉碎增大表面积的处理。通过提高镁的反应性，可以提高式(I)苄醇类的收率。
作为上述反应中使用的低级卤代烷，可列举氯原子、溴原子或者碘原子取代的碳原子数为1～6的烷烃。具体地讲可列举的是溴代乙烷、1，2-二溴乙烷、碘代乙烷、1-氯丙烷、2-氯丙烷、1-溴丙烷、2-溴丙烷、1，2-二氯丙烷、1，2-二溴丙烷等。其中优选氯原子或者溴原子取代的碳原子数为1～6的烷烃，更优选氯原子或者溴原子取代的碳原子数为1～3的烷烃。另外，低级卤代烷可以单独使用1种，也可以同时使用2种或以上，在同时使用2种或以上的情况下在成本或者收率方面显示出优选的倾向。例如，可列举的是同时使用氯原子取代的烷烃和溴原子取代的烷烃，或者同时使用氯原子取代的烷烃和碘原子取代的烷烃等，但是其中优选同时使用氯原子取代的烷烃和溴原子取代的烷烃。
通过使上述反应得到的式(III)的格氏试剂与甲醛和/或其聚合物反应，可以制造式(I)的苄醇类。这里所说的甲醛和/或其聚合物，是指作为低聚甲醛的聚合物、通过在200℃附近热分解低聚甲醛等得到的单体以及它们的合用。在该反应中，预先干燥低聚甲醛除去水分对于提高式(I)的苄醇类的收率是优选的。另外，该反应根据需要也可以在氮气、氦气、氩气这样的惰性气体的氛围下进行。
在式(III)格氏试剂与甲醛和/或其聚合物的反应中，根据需要可以使碱存在。作为碱，可列举的是例如三甲胺、三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯这样的叔胺类；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾这样的碱金属的醇盐等。在该反应中，通过使碱存在，对于提高式(I)苄醇类的收率是有效的。
本发明苄醇类的制造方法，如上所述，是经过式(III)的格氏试剂的方法，作为操作顺序，是先使得式(II)表示的芳基氯与镁在低级卤代烷存在下反应，接着向生成的反应混合物中加入甲醛和/或其聚合物，以及根据需要加入碱使其反应的方法，该方法根据需要也可以在上述惰性气体的氛围下进行。
在本发明中，式(II)的芳基氯、镁、低级卤代烷、甲醛、其聚合物、根据需要使用的碱的各自使用量，根据化合物的种类、反应条件的差异而不同，一般没有规定，但是相对于1摩尔通式(II)的芳基氯通常为以下的比例。镁、甲醛(聚合物的情况下换算为甲醛)各自为1.0～5.0摩尔，优选1.5～3.0摩尔，更优选1.6～2.4摩尔，特别优选1.8～2.2摩尔的比例，低级卤代烷为0.5～4.0摩尔，优选0.8～2.0摩尔，更优选0.8～1.2摩尔，特别优选0.9～1.1摩尔的比例，在使用碱时其使用量为0.001～1.0摩尔、优选0.005～0.5摩尔的比例。
在本发明中，通常在溶剂存在下进行，作为溶剂只要不给反应带来不良影响的溶剂即可，可列举的是例如乙醚、四氢呋喃、正丙醚、正丁醚等醚类，其中优选四氢呋喃。
本发明中的反应温度以及反应时间，根据式(II)的芳基氯、镁、低级卤代烷、甲醛或者其聚合物、根据需要使用的碱、溶剂各自的种类、使用形式、添加顺序、使用量等而不同，一般没有规定，但是在生成格氏试剂的前半反应中的反应温度通常为0～150℃、优选0～100℃、更优选20～70℃，反应时间为1～12小时、优选1.5～8小时、更优选2～6小时。另外，在生成苄醇类的后半反应中的反应温度通常为0～150℃、优选0～100℃、更优选20～70℃，反应时间为0.5～24小时、优选0.5～12小时、更优选1～6小时。
本发明中的各种构成要素，适宜从上述多种例示和条件中选择，并且也可以互相组合。即式(II)的芳基氯、镁、低级卤代烷、甲醛或者其聚合物、根据需要使用的碱、溶剂各自的种类、使用形式、添加顺序以及使用量；反应温度；反应时间适宜从上述通常范围的例示和条件以及优选范围的例示和条件中选择，并且也可以互相组合。
反应结束后，通过在反应物中进行加水分解，可以得到目标物式(I)的化合物，然后根据需要也可以实施蒸馏或者柱色谱法等精制方法。
通过本发明得到的苄醇类作为农药或者医药的中间体是有用的，也可以作为在制造用于最终制造例如特开平5-279312号公报中记载的腙类化合物而使用的苄基腈时的原料化合物使用。具体地讲，通过使苄醇类与通常的卤化剂反应生成苄基卤后，使其再与氰化物反应，可以制造上述苄基腈。
实施例1在1升容量的四颈烧瓶中，在氮气氛围下将22.3g(0.92mol)镁边加热至100℃，边用搅拌子用1小时粉碎成细粉。向其中一次加入300ml四氢呋喃和1g(0.041mol)溴代乙烷，使其回流1小时30分钟。然后滴入83.68g(0.46mol)4-氯三氟甲苯，在回流下再用1小时30分钟向其中滴入49g(0.45mol)溴代乙烷溶于50ml四氢呋喃得到的溶液。滴加结束后再继续回流30分钟，然后冷却反应溶液至30℃。向该溶液中缓慢加入27.56g(0.92mol)预先干燥的低聚甲醛，使得反应温度不会上升至30℃或以上，然后在40℃下搅拌1小时，再使其回流1小时。冷却得到的溶液，将其注入至冰水后，加入浓盐酸使得pH为2，用醚进行萃取。水洗有机层后，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂。减压蒸馏残渣，得到43.7g沸点为95～100℃/11mmHg的4-三氟甲基苄醇。
实施例2在1升容量的四颈烧瓶中，在氮气氛围下将22.3g(0.92mol)镁边加热至100℃，边用搅拌子用1小时粉碎成细粉。向其中一次加入300ml四氢呋喃和1g(0.041mol)溴代乙烷，使其回流1小时30分钟。然后滴入83.68g(0.46mol)4-氯三氟甲苯，在回流下再用1小时30分钟向其中滴入49g(0.45mol)溴代乙烷溶于50ml四氢呋喃得到的溶液。滴加结束后再继续回流30分钟，然后冷却反应溶液至30℃。向该溶液中用1小时吹入在200℃下热分解30.31g(1.01mol)预先干燥的低聚甲醛生成的甲醛气体，使得反应温度不会上升至30℃或以上，然后在室温下搅拌1小时。将得到的溶液注入至冰水后，加入浓盐酸使得pH为2，用醚进行萃取。水洗有机层后，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂。减压蒸馏残渣，得到20.1g沸点为95～100℃/11mmHg的4-三氟甲基苄醇。
实施例3在1升容量的四颈烧瓶中，在氮气氛围下将300ml四氢呋喃和13.46g(0.55mol)镁加热至40℃，加入1g(0.0081mol)2-溴丙烷并搅拌15分钟，然后一次加入50g(0.28mol)4-氯三氟甲苯。在回流下用2小时30分钟向其中滴入34.06g(0.28mol)2-溴丙烷溶于50ml四氢呋喃得到的溶液。滴加结束后再继续回流15分钟，然后冷却反应溶液至50℃。向该溶液中一次加入0.28g(0.0028mol)三乙胺，再用1小时加入16.63g(0.55mol)低聚甲醛，然后使其回流30分钟。冷却得到的溶液，加入60ml浓盐酸溶于300ml冷水得到的溶液，继续搅拌。然后将有机层分液并馏去溶剂。向残渣中加入500ml水和2ml 10％的硫酸水溶液，进行共沸蒸馏，用二氯甲烷萃取。水洗有机层后，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，得到30.4g粗4-三氟甲基苄醇。
实施例4在1升容量的四颈烧瓶中，在氮气氛围下将300ml四氢呋喃和13.46g(0.55mol)镁加热至40℃，加入1g(0.0081mol)2-溴丙烷并搅拌15分钟，然后一次加入50g(0.28mol)4-氯三氟甲苯。在回流下用2小时向其中滴入21.75g(0.28mol)2-氯丙烷溶于50ml四氢呋喃得到的溶液。滴加结束后再继续回流15分钟，然后冷却反应溶液至50℃。向该溶液中一次加入0.28g(0.0028mol)三乙胺，再用1小时加入16.63g(0.55mol)低聚甲醛，然后回流30分钟。冷却得到的溶液，加入60ml浓盐酸溶于300ml冷水得到的溶液，继续搅拌。然后将有机层分液并馏去溶剂。向残渣中加入500ml水和2ml 10％的硫酸水溶液，进行共沸蒸馏，用二氯甲烷萃取。水洗有机层后，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，得到37.04g粗4-三氟甲基苄醇。
实施例5在1升容量的四颈烧瓶中，加入200ml四氢呋喃、14.58g(0.60mol)镁、0.74g(0.0060mol)2-溴丙烷以及54.17g(0.30mol)4-氯三氟甲苯，在氮气氛围下回流15分钟，然后在回流下用1小时向其中滴入30.63g(0.39mol)2-氯丙烷溶于70ml四氢呋喃得到的溶液。滴加结束后再继续回流30分钟，然后冷却反应溶液至60℃。向该溶液中用30分钟加入16.63g(0.55mol)低聚甲醛，然后使其回流30分钟。冷却得到的溶液，加入32.37g浓盐酸溶于400ml冷水得到的溶液，继续搅拌。然后将有机层分液并馏去溶剂。向残渣中加入600ml水和2ml 10％的硫酸水溶液，进行共沸蒸馏，用乙醚萃取，馏去用无水硫酸镁干燥后的溶剂，得到41.78g粗4-三氟甲基苄醇。
权利要求
1.式(I) (式中，R1为氟原子和/或氯原子取代的烷基)表示的苄醇类的制造方法，特征在于使式(II) (式中，R1如上所述)表示的芳基氯与镁在低级卤代烷存在下反应生成的式(III) (式中，R1如上所述)表示的格氏试剂与甲醛和/或其聚合物反应。
2.上述权利要求1中记载的方法，其中R1为氟原子和/或氯原子取代的碳原子数为1～6的烷基。
3.上述权利要求1中记载的方法，其中R1为氟原子取代的碳原子数为1～6的烷基。
4.上述权利要求1中记载的方法，其中作为低级卤代烷，使用氯原子、溴原子或者碘原子取代的碳原子数为1～6的烷烃中的1种或者2种或以上。
5.上述权利要求1中记载的方法，其中作为低级卤代烷，使用氯原子或者溴原子取代的碳原子数为1～6的烷烃中的1种或者2种或以上。
6.上述权利要求1中记载的方法，其中作为低级卤代烷，同时使用氯原子取代的碳原子数为1～6的烷烃和溴原子取代的碳原子数为1～6的烷烃。
7.上述权利要求1中记载的方法，其中相对于1摩尔式(II)的芳基氯，使用1.0～5.0摩尔镁、0.5～4.0摩尔低级卤代烷、1.0～5.0摩尔甲醛(聚合物的情况下换算为甲醛)。
8.上述权利要求1中记载的方法，其中使式(III)的格氏试剂与甲醛和/或其聚合物在碱存在下反应。
9.上述权利要求8中记载的方法，其中相对于1摩尔式(II)的芳基氯，使用0.001～1.0摩尔碱。
10.上述权利要求1中记载的方法，其中在惰性气体的氛围气体下进行。
11.上述权利要求1中记载的方法，其中在溶剂存在下进行。
12.上述权利要求1中记载的方法，其中反应结束后，在反应物中进行加水分解。
13.式(I) (式中，R1为氟原子和/或氯原子取代的烷基)表示的苄醇类的制造方法，特征在于使式(II) (式中，R1如上所述)表示的芳基氯与镁在低级卤代烷存在下反应，接着向生成的反应混合物中加入甲醛和/或其聚合物使其进行反应。
全文摘要
式(I)(式中，R
文档编号C07C29/40GK1503772SQ02808500
公开日2004年6月9日 申请日期2002年4月9日 优先权日2001年4月23日
发明者小柳彻, 安东孝芳, 矶贝章彦, 彦, 芳 申请人:石原产业株式会社