专利名称：合成3-苄基甘油醇的新方法及其该化合物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物3—苄基甘油醇新的合成方法，以及在制备 二脂肪酰磷脂酰乙醇胺中的应用。
背景技术：
脂质体最初是由英国学者Bangham将磷脂分散在水中进行电镜观 察时发现的。磷脂分散在水中形成多层囊泡，每层均为脂质的双分子 层，后来将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。1971 年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体。从此脂质体作为一种靶 向给药系统新剂型，开始引起全世界的关注。磷脂在脂质体技术中起着重要作用，磷脂包括天然磷脂与合成磷 脂。二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(II)属于合成磷脂中的一种，其中式(II) 化合物中的RCOO表示饱和脂肪酸，其中R为Cu、 C13、 C15、 <:17的烷基。 目前已经成为脂质体技术中应用的新辅料。3—苄基甘油醇(I)是二 脂肪酰磷脂酰乙醇胺制备过程中重要中间体，它由异亚丙基甘油醇 (III)与氯化苄反应，在分子中引入苄基，再脱丙酮保护，生成3 —苄 基甘油醇(I )，然后再进行酯化反应得到3—苄基二脂肪酰甘油酯， 氢解脱苄后得到二脂肪酰甘油酯，最后与三氯氧磷、乙醇胺反应，水解开环得到化合物(n)，其中R为Cu、 c13、 c15、 <:17的烷基。<formula>formula see original document page 4</formula>(I) (II) (in)在由异亚丙基甘油醇(III)合成3 —苄基甘油醇(I )反应时，在文献Eibl,H.(Chem.Phys丄ipiod. 41.1986.53-63)方法中，采用叔丁醇/叔丁 醇钾体系，不仅需要加热回流，还需使用强碱催化，致使反应^r件不 温和，而在Bemard T.Golding.(Communications.6.1977.423-424)进行苄基保护的方法中，采用氢氧化钠水溶液加热至100度，并且剧烈搅拌， 同时还需加入相转移催化剂苄基三丁基溴化胺，这就使得反应不仅处 于高温，还必须加入相转移催化剂才能进行，导致反应条件复杂，原 料成本增加，并且该方法收率很低。发明内容本发明目的是克服现有技术存在的反应条件复杂、操作繁琐、收 率低等不足之处，提供一种化合物3—苄基甘油醇(I )新的合成方法。本发明提供的技术方案是在无机碱存在的条件下，将异亚丙基甘油醇(m)溶于极性有机 溶剂中，与卤化苄反应，生成苄基产物，然后苄基产物在甲醇、异丙醇或者四氢呋喃溶液中，与盐酸或者硫酸反应，得到3—苄基甘油醇。反应式为<formula>formula see original document page 5</formula>以乙腈、二甲基亚砜、二乙基亚砜或甲基乙基亚砜做极性有机溶 剂，加入异亚丙基甘油醇、卤化苄、无机碱，在一定温度下进行反应， 温度范围在-10 100度之间，最佳范围是0 60度。反应时间为1 10 小时，以2 6小时为反应最佳时间。催化用的无机碱选用氢氧化钾、 氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等，其中优选氢氧 化钾、氢氧化钠。卤化苄选自氯化苄、溴化苄。异亚丙基甘油醇、卤化苄、无机碱、有机溶剂的摩尔体积比为i.0 : i.i 5.o : o.5 8.o : 6.o 50，其中优选比为i.o : i.i 3.o : i.o 5.o : io 40。反应结束后用有机溶剂乙酸乙酯、二氯甲垸、氯仿、乙醚、异丙醚或者甲基叔丁基醚萃取，减压浓縮，得到浓缩液在有机溶剂甲醇、异丙醇或者四氢呋喃溶液中，与盐酸或者硫酸反应，反应时间0.5 4小 时，以0.5 2小时最好。异亚丙基甘油醇与甲醇、异丙醇或者四氢呋喃 以及酸的体积比以l : 10 40 : 5 8最好。反应完成后，用有机溶剂石 油醚、正己烷、乙酸乙酯、二氯甲垸或者氯仿萃取，干燥，过滤，浓 縮后得到3—苄基甘油醇。本方法操作简单，采用无机碱，使后处理更为简便，浓縮后的液 体不需进一步精制，即可直接用于下一步反应。得到的式(I )化合物3—苄基甘油醇，再与脂肪酸、脱水剂与有 机碱反应进行酯化反应得到3—苄基二脂肪酰甘油酯(IV);RCOO — RCOO —CH20Bn (rv)其中R为Cn、 Ci3、 Cl5、 Q7的垸基，然后在钯碳的催化作用下，3—苄基二脂肪酰甘油酯(IV)化合物氢解 脱苄后得到二脂肪酰甘油酯(V);RCOO— RCOO—eH2QH (V)其中R如上述所定义，最后在三乙胺存在的条件下，二脂肪酰甘油酯与三氯氧磷、乙醇胺反 应，得到式(n)化合物。本发明提供的化合物I的制备方法具有以下突出优点1、 本发明工艺不仅可以用于实验室内合成，更重要的是可以作为 工业化生产的技术进行大规模生产。2、 制备3—苄基甘油醇(I )过程中，使用极性有机溶剂及无机 碱体系，使反应条件更加温和，后处理更为简单，产物3—苄基甘油醇不需进一步提纯，就可直接用于下一步反应。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不应构成对本发明的内 容的限制。实施例l: 3 —苄基甘油醇的制备反应瓶中加入8g(0.06mo1)异亚丙基甘油醇和80ml乙腈，以及 7.2g(0.18mol)氢氧化钠和8.9g(0.07mo1)氯化苄，温度在60°C，反应2 小时后，乙醚萃取，有机相减压蒸除，得到的液体加甲醇80ml， 0.5N 盐酸40ml加热回流，反应120min，反应停止后用石油醚萃取，有机 相干燥，将溶液减压蒸除，得到3—苄基甘油醇8.2§。实施例2: 3—节基甘油醇的制备反应瓶中加入8g(0.06mo1)异亚丙基甘油醇和320ml甲基乙基亚 砜，以及31.8(0.3mol)g碳酸钠和22.8g(0.18mo1)氯化苄，温度在0°C， 反应6小时后，二氯甲垸萃取，有机相减压蒸除，得到的液体加异丙 醇320ml, 3N的硫酸64ml加热回流，反应30min，反应停止后用乙酸 乙酯萃取，有机相干燥，将溶液减压蒸除，得到3—苄基甘油醇8.5g。实施例3: 3—苄基甘油醇的制备反应瓶中加入8g(0.06mo1)异亚丙基甘油醇和200ml 二甲基亚砜， 以及6.7(0.12mol)g氢氧化钾和19.0g(0.15mol)氯化苄，温度在40°C， 反应4.5小时后，甲基叔丁基醚萃取，有机相减压蒸除，得到的液体加 四氢呋喃160ml， 1.5N的盐酸48ml加热回流，反应90min，反应停止 后用二氯甲烷萃取，有机相干燥，将溶液减压蒸除，得到3 —苄基甘油 醇8.9g。实施例4: 3—苄基甘油醇的制备反应瓶中加入8g(0.06mo1)异亚丙基甘油醇和240ml乙腈，以及 5.0(0.09mol)g氢氧化钾和15.2g(0.12mol)溴化苄，温度在35°C，反应4 小时后，异丙醚萃取，有机相减压蒸除，得到的液体加甲醇200ml， 1.5N 的硫酸64ml加热回流，反应75min,反应停止后用正己烷萃取，有机 相干燥，将溶液减压蒸除，得到3—苄基甘油醇8.8g。实施例5: 3 —苄基甘油醇的制备反应瓶中加入8g(0.06mo1)异亚丙基甘油醇和200ml甲基乙基亚 砜，以及33.1(0,24mol)g碳酸钾和15.9g(0.13mol)氯化苄，温度在25°C 反应3.5小时后，氯仿萃取，有机相减压蒸除，得到的液体加四氢呋喃 180ml, 1.5N的盐酸50ml加热回流，反应90 min，反应停止后用石油 醚萃取，有机相干燥，将溶液减压蒸除，得到3—苄基甘油醇8.9g。实施例6: 3—苄基甘油醇的制备反应瓶中加入8g(0.06mo1)异亚丙基甘油醇和200ml乙腈，以及 10.1(0.12mol)g碳酸氢钠和19.0g(0.15mol)氯化苄，温度在l(TC反应5.5 小时后，乙醚萃取，有机相减压蒸除，得到的液体加异丙醇200ml， 0.5N 的硫酸200ml加热回流，反应100min，反应停止后用二氯甲垸萃取， 有机相干燥，将溶液减压蒸除，得到3 —苄基甘油醇8.3￡。实施例7: 3—苄基甘油醇的制备反应瓶中加入8g(0.06mo1)异亚丙基甘油醇和160ml二甲基亚砜， 以及6.2(0.llmol)g氢氧化钾和13.9g(0.11mol)溴化苄，温度在5'C反应 6小时后，乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸除，得到的液体加四氢呋喃 800ml， 2N的盐酸40ml加热回流，反应55 min，反应停止后用正己垸 萃取，有机相干燥，将溶液减压蒸除，得到3—苄基甘油醇8.5g。实施例8: 3—苄基二硬脂酰甘油酯的制备4g (0.02mol)的3 —苄基甘油醇溶于120ml四氢呋喃中，加入 11.9g(0.042mol)的硬脂酸，5.05g(0.04mol)的N,N—二异丙基碳二亚胺， 以及4-二甲胺基吡啶0.20g(0.0016mo1)， 30度下搅拌1.5时，反应停 止后，把沉淀过滤，滤液减压浓縮得固体，用乙醇精制粗品，得3—苄 基二硬脂酰甘油酯10.5g。mp:48 49。C，a20D +5.78 (c 7.5，CHC13)， HPLC: 95.6%。实施例9: 二硬脂酰甘油酯的制备4g(0.0056mo1) 3—苄基二硬脂酰甘油酯，加入80ml甲醇，10%钯碳 1.2g，进行氢解脱苄反应，温度控制在3(TC左右，压力为0.7Mpa，反 应时间为15 h，反应停止后，过滤钯碳，滤液浓縮得3.49 g 二硬脂酰 甘油酯，收率100%。mp:74 76°C，a20D -2.9 (c 6.2,CHC13)， HPLC:97.9%。实施例10: 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的制备将2g(0.003mol)二硬脂酰甘油酯、0.51g(0.0033mol)三氯氧磷、0.45 g(0.0045mol)三乙胺溶于12ml二氯甲垸的溶液，温度-5度，然后反应6 h，反应停止后，过滤，滤液浓縮，得到浓縮液，再与0.20g(0.0033mo1) 乙醇胺、0.61g(0.006mol)三乙胺在3ml氯仿溶液中反应，温度0度，反 应40min,过滤，滤液浓缩，得到粗品。粗品用正己烷进行精制，得 到二硬脂酰磷脂酰乙醇胺1.9 g。 ！H-NMR(CDCl3， Sppm): 0.88 (6H， t)， 1.22-1.26(56H， m)， 1.60 (4H， d)， 2.20-2.31(4H， m)， 3,21-3.23(2 H， m)， 4.0(2H， d)， 4.08-4.16(3H,m)， 4.354.36(1H，m)， 5.22(1H， s)， 8.22 (3H， s)。
权利要求
1. 一种3-苄基甘油醇的合成方法，其特征在于在极性有机溶剂乙腈、二甲基亚砜、二乙基亚砜或者甲基乙基亚砜中，在无机碱存在下，异亚丙基甘油醇与卤化苄反应，生成苄基产物，然后苄基产物在甲醇、异丙醇或者四氢呋喃溶液中，与盐酸或硫酸溶液反应，得到3-苄基甘油醇。
2、 根据权利要求1所述的3—苄基甘油醇的合成方法，其特征在 于无机碱用氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸
3、 根据权利要求1所述的3—苄基甘油醇的合成方法，其特征在 于卤化苄用氯化苄或溴化苄。
4、 根据权利要求l、 2或3所述的3—苄基甘油醇的合成方法，其 特征在于异亚丙基甘油醇、卤化苄、无机碱、有机溶剂的摩尔体积比为i.o : i.i 5.o : o.5 8.o : 6.0 50。
5、 根据权利要求1、 2或3所述合成方法制备的3—苄基甘油醇在 合成二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(II )中的应用，<formula>formula see original document page 2</formula>其中R为Cn、 C13、 C15、 <:17的烷基 其由3 —苄基甘油醇开始，与脂肪酸、脱水剂、有机碱反应进行酯化反 应得到3 —苄基二脂肪酰甘油酯(IV);<formula>formula see original document page 2</formula> 其中R如上述所定义然后在钯碳的催化作用下，3—苄基二脂肪酰甘油酯(IV)氢解脱苄后 得到二脂肪酰甘油酯(V);<formula>formula see original document page 3</formula> (V)其中R如上述所定义 最后在三乙胺存在的条件下，二脂肪酰甘油酯(V)与三氯氧磷、乙 醇胺反应，得到化合物(II)。
6、根据权利要求4所述合成方法制备的3 —苄基甘油醇在合成二脂肪酰磷脂酰乙醇胺(II)中的应用，<formula>formula see original document page 3</formula>( 11 )其中R为C 、 C13、 C15、 C,7的烷基其由3 —苄基甘油醇开始，与脂肪酸、脱水剂、有机碱反应进行酯化反应得到3 —苄基二脂肪酰甘油酯(W); <formula>formula see original document page 3</formula> 其中R如上述所定义然后在钯碳的催化作用下，3 —苄基二脂肪酰甘油酯(IV)氢解脱苄后 得到二脂肪酰甘油酯(V);RC00—LcH20H ( V ) *上丄，、上^A 、， 2 其中R如上述所定义最后在三乙胺存在的条件下，二脂肪酰甘油酯(V)与三氯氧磷、乙 醇胺反应，得到化合物(II)。 全文摘要
本发明涉及一种脂质体技术中使用的辅料二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的中间体3-苄基甘油醇新的合成方法，以及在制备二脂肪酰磷脂酰乙醇胺中的应用。
文档编号C07F9/09GK101270035SQ200710089939
公开日2008年9月24日 申请日期2007年3月22日 优先权日2007年3月22日
发明者刘亚英, 吴立红, 张宏武, 申东民, 郑利刚, 陈玉洁 申请人:石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司