取代的苄基吡唑的制作方法
【专利摘要】式(I)的化合物及其作为药物的用途。
【专利说明】取代的苄基吡唑
【技术领域】
[0001] 本发明涉及取代的苄基吡唑化合物、它们的制备方法及用途。
【背景技术】
[0002] 癌细胞的一个最基本的特征是它们保持长期增殖的能力，而在正常组织中，进入 和进展通过细胞分裂周期受到严格控制，以便确保细胞数量的动态平衡和维持正常组织功 能。丧失增殖控制作为癌症的6个标志之一受到重视[Hanahan D and Weinberg RA, Cell 100, 57, 2000 ；Hanahan D and Weinberg RA, Cell 144, 646, 2011] 〇
[0003] 真核细胞分裂周期（或细胞周期）通过协调和调控顺序的事件来确保基因组的复 制及其分配至子细胞。细胞周期分为4个连续的阶段 ：
[0004] 1. G1期代表DNA复制之前的时间，其中细胞生长并对外界刺激敏感。
[0005] 2.在S期中，细胞复制其DNA，并且 [0006] 3.在G2期中，准备进入有丝分裂。
[0007] 4.在有丝分裂（M期）中，通过构建自微管的纺锤体装置的支持，复制的染色体分 离，并且细胞分裂为两个子细胞。
[0008] 为了确保染色体精确分配至子细胞所需的非常高的保真度，通过细胞周期受到严 格调控和控制。通过周期所必需的酶必须在正确的时间激活，并且还一通过相应阶段就再 次关闭。如果检测到DNA损伤，或者DNA复制或纺锤体装置的产生尚未完成，则相应的控制 点（"检验点"）终止或延迟进展通过细胞周期。有丝分裂检验点（也称作纺锤体检验点或 纺锤体组装检验点）控制纺锤体装置的微管准确粘附至复制的染色体的着丝粒（微管的粘 附位点）。只要未粘附的着丝粒存在，则有丝分裂检验点活化并产生等待信号，为分裂细胞 提供时间以确保每个着丝粒粘附至纺锤体极，并且纠正粘附错误。因此有丝分裂检验点防 止具有未粘附或错误粘附的染色体的有丝分裂细胞完成细胞分裂[Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochem. Biophys. Acta 1786, 24, 2008 ；Musacchio A and Salmon ED, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 8, 379, 2007]。一旦所有的着丝粒以正确的两极（双定向）形式与有丝分 裂纺锤体极附着，则满足检验点，并且该细胞进入后期，继续进行有丝分裂。
[0009] 有丝分裂检验点由多种必需蛋白的复杂网络建立，包括MAD (有丝分裂阻滞缺陷 的，MAD 1-3)和Bub(不受苯并咪唑抑制而出芽，Bub 1-3)家族的成员、Mpsl激酶、cdc20以 及其他组分[在Bolanos-Garcia VM and Blundell TL, Trends Biochem.Sci. 36, 141，2010 中综述]，这些中的许多在增殖细胞（例如癌细胞）和组织中过度表达[Yuan B et al.，Clin. Cancer Res. 12, 405, 2006]。未得到满足的有丝分裂检验点的主要功能是保持后 期促进复合物/细胞周期体（APC/C)处于失活状态。检验点一得到满足，APC/C泛素-连 接酶就靶向细胞周期蛋白B和紧固蛋白以蛋白降解，导致配对的染色体分离并退出有丝分 裂。
[0010] 在用微管不稳定药物处理酵母酿酒酵母（S. cerevisiae)的细胞时，Ser/Thr激 酶Bubl的失活突变防止进展通过有丝分裂的延迟，这导致鉴定Bubl为有丝分裂检验点 蛋白[Roberts BT et al·，Mol. Cell Biol. ,14, 8282, 1994]。许多最近的出版物提供 了 Bubl在有丝分裂期间扮演多种角色的证据，这已由Elowe综述|^1〇￥65，]\1〇1.〇611· Biol. 31，3085, 2011]。具体地，Bubl是结合至复制的染色体的着丝粒的第一有丝分裂检验 点蛋白之一，并且可能作为支架蛋白以构成有丝分裂检验点复合物。此外，通过组蛋白H2A 的磷酸化，Bubl将蛋白shugoshin定位至染色体的着丝粒区以防止配对的染色体过早分 离[Kawashima et al. Science 327, 172, 2010]。此外，与 Thr_3 憐酸化的组蛋白 H3 -起， shugoshin蛋白的功能为包括蛋白存活蛋白、borealin、INCENP和Aurora B在内的染色体 乘客复合物的结合位点。染色体乘客复合物在有丝分裂检验点机制中被视为张力传感器， 有丝分裂检验点机制消除错误形成的微管-着丝粒粘附，如同极（两个姐妹着丝粒粘附至 一个纺锤体极）或merotelic ( -个着丝粒粘附至两个纺锤体极）粘附[Watanabe Y, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 75, 419, 2010]〇
[0011] 已将不完整的有丝分裂检验点功能与非整倍性和肿瘤关联起来[Weaver BA and Cleveland Dff, Cancer Res.67,10103, 2007 ；King Rff, Biochim Biophys Acta 1786, 4, 2008]。相比之下，已认识到有丝分裂检验点的完全抑制造成严重的染色体错误分 离并在肿瘤细胞中诱导凋亡[Kops GJ et al·，Nature Rev. Cancer 5, 773, 2005 ;Schmidt Μ and Medema RH, Cell Cycle 5, 159, 2006 ；Schmidt M and Bastians H, Drug Res. Updates 10, 162, 2007]。因此，通过有丝分裂检验点组分如Bubl激酶的药理学抑制而废除有丝分裂 检验点代表治疗增殖性病症的新途径，所述增殖性病症包括实体瘤（如癌和肉瘤）、白血病 和淋巴恶性肿瘤或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症。
[0012] 本发明涉及抑制Bubl激酶的化合物。
[0013] 已确定的抗有丝分裂药物如长春花生物碱、紫杉烷类或埃坡霉素激活有丝分裂检 验点，通过使微管动力学稳定或不稳定来诱导有丝分裂停滞。这种停滞防止复制的染色体 分离形成两个子细胞。有丝分裂中延长的停滞迫使细胞退出有丝分裂而不胞质分裂（有丝 分裂滑脱或适应），或者进入有丝分裂障碍，导致细胞死亡[Rieder CL and Maiato H，Dev. Cell 7, 637, 2004]。相比之下，Bubl抑制剂防止有丝分裂检验点的建立和/或功能性，这 最终导致严重的染色体错误分离（chromosomal missegregation)，诱导凋亡和细胞死亡。
[0014] 这些发现表明Bubl抑制剂应当具有治疗温血动物如人的与增加的不受控制的增 殖性细胞过程相关的增殖性病症的治疗价值，例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、心血管 疾病或真菌性疾病。
[0015] 由于认为在人或动物身体的不同器官的组织中通过不受控制的增殖性细胞过程 表达的特别是癌症疾病在已有的充分药物治疗中仍不是受控制的疾病，因此强烈需要提供 其他新的治疗可用的药物，优选抑制新靶标并提供新的治疗选择。
[0016] 在bubl激酶抑制剂领域至今没有现有技术公开。然而，在与肿瘤学完全不相关的 sGC刺激剂领域，存在现有技术，例如W01012/003405,其公开了结构上相关的化合物，所述 化合物依赖对诸如以下病症的预防、管理和治疗效力而用于完全不同的目的：肺动脉高压、 动脉高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎症、血栓形成、肾纤维化和肾衰竭、肝硬化、勃起功 能障碍及其他心血管病症。
【发明内容】
[0017] 因此，Bubl抑制剂代表应当作为单一药剂或与其他药物组合以补充治疗选择的有 价值的化合物。
[0018] 根据第一方面，本发明涉及式（I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互 变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐：
[0019]
【权利要求】
1.式（I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者 所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐：
其中 r7r2相互独立地为氢、卤素或苯基-s-, R3相互独立地为氧、1_6C-烧氧基、齒素、2-6C -稀基、3-6C-环烧基、1-6C-齒代烧氧基 或 C(0)0H， η为 1 - 3， R4为 (a) 氢， (b) 羟基， (c) 1-6C-烷氧基，其任选地被以下基团取代： (cl) 1-2 个 0H， (c2)NR9R10, (c3) 1-4C-烧基-S-， (。4)1-4〇烷基-5(0)_， (c5) 1-4C-烧基-S (0) 2_， (c6)-S(0)2NR9R10，
(d) 其中*是连接点， f
(e) 其中*是连接点， f (f) 氰基， (g) 1-4C_ 烧基-S (0) 2_， R5为 (a)氢， (c) 其中*是连接点， (b) 2-6C-羟基烷基，
J (d) -C (0) - (1-6C-烧基）， (e) -C (0) - (1-6C-亚烷基）-0- (1-6C-烷基）， (f) -C (0) - (1-6C-亚烷基）-0- (1-6C-亚烷基）-0- (1-6C-烷基）， R6 为氢、卤素、氰基、C (0) NRnR12、C (0) 0R13 或 C (0) ΝΗ0Η， R7为氢、1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、3-6C-环烷基或NR9R 1Q， R8为氢或1-6C-烷基， m 为 1-4， R9、R1(l相互独立地为氢或1-6C-烷基， R11、R12相互独立地为氢、1-6C-烷基、2-6C-羟基烷基或（1-4C-烷基）-S0 2-(l-4C-烷 基）， R13为氢或1-4C-烷基。
2.权利要求1的式（I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体 异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中 r7r2相互独立地为氢、卤素或苯基-s-, R3独立地为氧、齒素、1_4C_烧氧基、3-6C-环烧基、1-4C-齒代烧氧基或C(0)0H， η为 1 - 3， R4为 (a) 氢， (b) 羟基， (c) 1-4C-烧氧基，其任选地被以下基团取代： (cl) 1-2 个 0H， (c2)NR9R10, (c3) 1-4C-烧基-S-， (。4)1-4〇烷基-5(0)_， (c5) 1-4C-烧基-S (0) 2_， (c6)S(0)2NR9R10，
(d) 其中*为连接点， 9 (e) '
其中*为连接点， (f) 氰基， (g) 1-4C-烧基-S (0) 2_， R5为氢， R6 为氢、氰基、C (0) NRnR12、C (0) OR13 或 C (0) ΝΗΟΗ， R7为2-4C-烯基、1-4C-烷氧基、3-6C-环烷基或NR9R1Q， R8为氢或1-4C-烷基。 m 为 1-4， R9、R1(l相互独立地为氢或1-4C-烷基， R11、R12相互独立地为氢、1-4C-烷基、2-6C-羟基烷基或（1-4C-烷基）-S0 2-(l-4C-烷 基）， R13为氢或1-4C-烷基。
3.权利要求1的式（I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体 异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐， 其中 r7r2相互独立地为氢、卤素或苯基-s-, R3独立地为氧、齒素、1_4C_烧氧基、3-6C-环烧基、1-4C-齒代烧氧基或C(0)0H， η为 1 - 3， R4为 (a) 氢； (b) 羟基； (c) 1-4C-烧氧基，其任选地被以下基团取代： (cl)OH, (c2)NR9R10, (c3) 1-4C-烧基 _S_， (。4)1-4〇烷基-5(0)_， (c5) 1-4C-烧基 _S (0) 2_， (c6)S(0)2NR9R10，
(d) 其中*为连接点， f (e)
其中*为连接点， (f) 氰基， (g) 1-4C-烧基-S (0) 2_， R5为氢， R6 为氢、氰基、C (0) NRnR12、C (0) 0R13 或 C (0) ΝΗ0Η， R7为2-4C-烯基、1-4C-烷氧基、3-6C-环烷基或NR9R1Q， R8为氢或1-4C-烷基， m为1, R9、R1(l相互独立地为氢或1-4C-烷基， R11、R12相互独立地为氢、1-4C-烷基、2-4C-羟基烷基或（1-4C-烷基）-S0 2-(l-4C-烷 基）， R13为氢或1-4C-烷基。
4. 权利要求1的式（I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体 异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐， 其中， rVr2相互独立地为氢、氟、氯或苯基-s-， R3为氢、氟、甲氧基、乙氧基、环丙基、二氟甲氧基、2, 2, 2-三氟乙氧基或C(0) 0H， η为 1 - 3， R4为 (a) 氢， (b) 羟基， (c) 任选地被S (0) 2NH2取代的甲氧基， ⑷任选地被羟基、-N (CH3) 2、-SCH3、-S (0) CH3或-S (0) 2CH3取代的乙氧基， (e) 被-SCH3、-S (0) CH3 或-S (0) 2CH3 取代的丙氧基， (f)其中*为连接点，
9 (g)
其中*为连接点， (h) 氰基， (i) -S (0)2CH3, (k) -S (0)2CH(CH3)2, R5为氢， R6 为氢、氰基、C (0) NH2、C (0) NRnR12、C (0) OR13 或 C (0) NHOH， R7为乙烯基、甲氧基、乙氧基、环丙基或-N(CH3)2， R8为氢、甲基或乙基， m为1, R9、R1Q为氢或甲基， R11为氢， R12 为甲基、-ch2-ch2-oh、-ch2-ch2-so 2-ch3， R13为氢或乙基。
5. 权利要求1的式（I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体 异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，所述化合物选自： 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基）-5-甲氧基-4-甲基-1!1-吡唑-3-基]-5-甲氧 基-N-(吡啶-4-基）嘧啶-4-胺， 2_ [5-(二甲基氨基）-1- (2-氟苄基）-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基） 嘧啶-4-胺， 2-[1-(2_氟苄基）-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基）嘧 啶-4-胺， 2-[5_乙氧基-1-(2-氟苄基）-1Η-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基）嘧 啶-4-胺， 2-(1-苄基-5-环丙基-1H-吡唑-3-基）-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基）嘧啶-4-胺， 2- (1-苄基-5-乙烯基-1H-吡唑-3-基）-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基）嘧啶-4-胺， 4-({2-[1-(2_氟苄基）-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基） 批陡-3-臆， 2-[5-环丙基-1-(4-甲氧基苄基）-1Η-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基）嘧 啶-4-胺， 2- [5-环丙基-1- (2, 6-二氯苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(批 啶-4-基）嘧啶-4-胺， 2- [5-环丙基-1- (2-氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基） 嘧啶-4-胺， 2-[1-(2,6-二氯苄基）-5-甲氧基-4-甲基-1!1-吡唑-3-基]-5-甲氧基4-(批 啶-4-基）嘧啶-4-胺， 2-[5_环丙基-1-(4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧 基-N-(吡啶-4-基）嘧啶-4-胺， 2- [5-环丙基-1- (4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(批 啶-4-基氨基）嘧啶-5-醇， 2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(二 甲基氨基）乙氧基]-N-(吡啶-4-基）嘧啶-4-胺， {3- [({2- [5-环丙基-1- (4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(批 啶-4-基氨基）嘧啶-5-基}氧基）甲基]氧杂环丁烷-3-基}甲醇， 2- ({2- [5-环丙基-1- (4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(批 啶-4-基氨基）嘧啶-5-基}氧基）乙醇， 4-({2-[1-(2-氟苄基）-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}氨基） 吡啶-3-甲酰胺， 2, 4-二氯-3-({5-环丙基-3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基）嘧啶-2-基]-4-甲 基-1H-吡唑-l-基}甲基）苯甲酸， 2-{5_环丙基-l-[4-乙氧基-2-氟-6-(苯硫基）苄基]-4-甲基-1H-吡 唑-3-基} -4-(批啶-4-基氨基）嘧啶-5-醇， 2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(甲 硫基）乙氧基]-N-(吡啶-4-基）嘧啶-4-胺， 1- ({2- [5-环丙基-1- (4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(批 啶-4-基氨基）嘧啶-5-基}氧基）甲磺酰胺， {5- [({2- [5-环丙基-1- (4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(批 啶-4-基氨基）嘧啶-5-基}氧基）甲基]吡咯烷-2-酮对映异构体1， {5- [({2- [5-环丙基-1- (4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(批 啶-4-基氨基）嘧啶-5-基}氧基）甲基]吡咯烷-2-酮对映异构体2， 2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(甲 硫基）丙氧基]-N-(吡啶-4-基）嘧啶-4-胺， [3-({[2-{5_环丙基-l-[4-乙氧基-2-氟-6-(苯硫基）苄基]-4-甲基-1H-吡 唑-3-基}-4-(吡啶-4-基氨基）嘧啶-5-基]氧基}甲基）氧杂环丁烷-3-基]甲醇， 2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(甲 磺酰基）丙氧基]-N-(吡啶-4-基）嘧啶-4-胺， 4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲 氧基嘧啶-4-基}氨基）烟酰胺， 4-({2-[5_环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧 陡_4_基}氨基）烟酰胺， 2-[5_环丙基-1-(4-甲氧基苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(批 啶-4-基）嘧啶-4-胺， 2_ [5-(二甲基氨基）-1- (4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲 氧基-N-(吡啶-4-基）嘧啶-4-胺， 2- [5-环丙基-1- (4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-4-(批 啶-4-基氨基）嘧啶-5-腈， 4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲 氧基嘧啶-4-基}氨基）烟腈， 4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲 氧基嘧啶-4-基}氨基）烟酸乙酯， 4-({2-[5_环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧 陡_4_基}氨基）烟腈， 2- [5-环丙基-1- (4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-(甲磺酰 基）-N-(吡啶-4-基）嘧啶-4-胺， 2- [5-环丙基-1- (4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-(异丙基 磺酰基）-N-(吡啶-4-基）嘧啶-4-胺， 4-({2-[5_环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧 啶-4-基}氨基）烟酸乙酯， 2- [4-乙基-1- (2-氟苄基）-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基） 嘧啶-4-胺， 4- ({2- [4-乙基-1- (2-氟苄基）-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基} 氨基）烟酸乙酯， 2-[5_环丙基-1-(4-环丙基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧 基-N-(吡啶-4-基）嘧啶-4-胺， 2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(甲 基亚磺酰基）乙氧基]-N-(吡啶-4-基）嘧啶-4-胺， 2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(甲 基亚磺酰基）乙氧基]-N-(吡啶-4-基）嘧啶-4-胺对映异构体1， 2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(甲 基亚磺酰基）乙氧基]-N-(吡啶-4-基）嘧啶-4-胺对映异构体2， 2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[3-(甲 基亚磺酰基）丙氧基]-N-(吡啶-4-基）嘧啶-4-胺， 2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-[2-(甲 磺酰基）乙氧基]-N-(吡啶-4-基）嘧啶-4-胺， 2- {5-环丙基-1- [4-(二氟甲氧基）-2, 6-二氟苄基]-4-甲基-1H-吡唑-3-基} -5-甲 氧基-N-(吡啶-4-基）嘧啶-4-胺， 2-{5_环丙基-4-甲基-l-[2,3,5,6-四氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基）苄基]-1H-吡 唑-3-基} -5-甲氧基-N-(吡啶-4-基）嘧啶-4-胺， 4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲 氧基嘧啶-4-基}氨基）烟酸， 4-({2-[5_环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧 啶-4-基}氨基）烟酸， 4- ({2- [4-乙基-1- (2-氟苄基）-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基} 氨基）烟酸， 4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲 氧基嘧啶-4-基}氨基）-N-[2-(甲磺酰基）乙基]烟酰胺， 4-({2-[5_环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧 啶-4-基}氨基）-N-甲基烟酰胺， 4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲 氧基嘧啶-4-基}氨基）-N- (2-羟基乙基）烟酰胺， 4-({2-[5_环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧 啶-4-基}氨基）-N- (2-羟基乙基）烟酰胺， 4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲 氧基嘧啶-4-基}氨基）-N-[2-(甲磺酰基）乙基]烟酰胺， 4-({2-[5_环丙基-1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]嘧 啶-4-基}氨基）-N-[2-(甲磺酰基）乙基]烟酰胺， 4-({2-[5-环丙基-1-(4-乙氧基-2, 6-二氟苄基）-4-甲基-1H-吡唑-3-基]-5-甲 氧基嘧啶-4-基}氨基）-N-羟基烟酰胺， 4- ({2- [4-乙基-1- (2-氟苄基）-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基} 氨基）烟酰胺。
6. 权利要求1-5中任一项的通式（I)的化合物在治疗或预防疾病中的用途。
7. 权利要求6的通式⑴的化合物的用途，其中所述疾病为过度增殖性疾病和/或对 诱导凋亡应答的病症。
8. 权利要求7的通式⑴的化合物的用途，其中所述过度增殖性疾病和/或对诱导凋 亡应答的病症为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
9. 权利要求8的通式（I)的化合物的用途，其中所述过度增殖性疾病为宫颈癌、NSCLC、 前列腺癌、结肠癌和黑素瘤。
10. 药物组合物，其包含至少一种权利要求1-5中任一项的通式（I)的化合物，以及至 少一种药学可接受的辅剂。
11. 权利要求10的组合物，其用于治疗血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
12. 组合，其包含选自权利要求1-5中任一项的通式（I)的化合物的一种或多种第一活 性成分，以及选自化疗抗癌剂和靶标特异性抗癌剂的一种或多种第二活性成分。
【文档编号】C07D401/14GK104125957SQ201280070172
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2012年12月17日 优先权日:2011年12月21日
【发明者】M·希契科克, A·门格尔, A·里希特, H·布里姆, K·艾斯, V·皮特, G·西迈斯特, S·普雷希特尔, A·E·费尔南德斯-蒙塔尔万, C·斯特格曼, S·霍尔顿, M·J·格诺特, C·普罗伊塞 申请人:拜耳知识产权有限责任公司, 拜耳医药股份有限公司