一种二氟泼尼酯的制备方法与流程

文档序号:11107483阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种二氟泼尼酯的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:

步骤一:合成中间体二

将氢化可的松-21-醋酸酯加至反应容器内,加入DMF和吡啶,搅拌,固体不溶,缓慢升温至40-60℃,滴加甲磺酰氯,加毕后呈淡黄色浑浊液,升温至60-100℃,反应液先变澄清后变棕色浑浊,反应1-3h,监控反应结束,停止加热,降至室温,加至甲醇中析晶,降温至-5-5℃搅拌后过滤,得到白色的固体中间体二,4,9(11)-二烯孕甾-17α,21-二羟基-3,20-二酮-21-乙酸酯;

步骤二:合成中间体三

将中间体二与DMAP、吡啶以及乙腈加至反应容器中,加入丁酸酐,搅拌,升温至60-100℃反应20-30h后监控反应结束,降至室温,浓缩乙腈,降至室温搅拌0.5-2h后过滤,用少量溶剂洗涤,得到白色的固体中间体三,4,9(11)-二烯-17α,21-二羟基-3,20-二酮-21-乙酸酯17α-丁酸酯

步骤三:合成中间体四

将中间体三与二氧六环加至反应容器中,氮气置换,加入DDQ以及叔丁基二甲基氯硅烷,室温条件下搅拌反应过夜,监控反应结束,浓缩二氧六环,用DCM溶解,过滤不溶物,然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后浓缩DCM,得到棕色油状物,柱层析得到白色的固体中间体四,孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯;

步骤四:合成中间体五

将中间体四与乙酸异丙烯酯加至反应容器中,缓慢滴加浓硫酸,滴毕搅拌10-30min后升温至60-100℃反应0.5-3h,监控反应结束,降温至30-40℃,加入三乙胺淬灭反应,加入水,用EA萃取2-6次,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩EA得到棕色油状物,柱层析后得到白色的固体中间体四,孕甾1,3,5,9(11)-四烯-3,20-二酮-3,21-二乙酸酯-17α-丁酸酯;

步骤五:合成中间体六

将中间体五与乙腈加至反应容器中,降温至-10-5℃,加入Selectfluor试剂与乙腈的混合物,加毕,保温搅拌反应3-6h,监控反应结束,加入水,EA萃取,分出EA层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩EA,得到淡棕黄色固体;将所得固体与乙酸加至另一容器内,通入HCl气体,直至固体完全溶解,继续搅拌反应4-6h,监控反应结束,加入水析晶,过滤,得到棕色的固体中间体六,孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮-21-乙酸酯-6-氟-17α-丁酸酯;

步骤六:合成中间体七

将中间体六与二氧六环加至反应容器中,加入高氯酸,搅拌,缓慢加入NBS,溶液澄清,室温条件下反应3-8h,监控反应结束,用饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应,加入水,EA萃取,分出EA层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩EA,得到中间体七,6α-氟-9β-溴-11β-羟基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯;

步骤七:合成中间体八

将中间体七与丙酮加入反应容器中,加入无水碳酸钠,升温至回流反应过夜,监控反应结束,加入水,EA萃取,分出EA层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩EA,得到棕色油状物,柱层析得到白色的固体中间体八,6α-氟-9β,11β-环氧-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯;

步骤八:合成二氟泼尼酯

将中间体八与聚四氟乙烯加至反应瓶中,降温至-30-20℃,加入HF吡啶溶液,保温搅拌反应2-6h,监控反应结束,用20%氢氧化钠溶液调pH至7-8,再用酸洗,饱和食盐水洗,分出DCM层,无水硫酸钠干燥后浓缩DCM,得到棕黄色油状的液体,柱层析得到白色固体成品二氟泼尼酯,6α,9α-氟-11β-羟基-4-烯-孕甾-3,20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯。

2.根据权利要求1所述的二氟泼尼酯的制备方法,其特征在于,在步骤一中,将氢化可的松-21醋酸酯加入到三口反应瓶中,加入DMF和吡啶,搅拌,固体不溶,缓慢升温至50℃,滴加入甲磺酰氯,升温至80-85℃,反应1-3h,TLC监控反应结束,停止加热,降至室温,降至加至甲醇中析晶,降温至0℃搅拌1h后过滤,得到白色的固体中间体二,其中,氢化可的松-21醋酸酯与甲磺酰氯的摩尔当量为1∶1.2-2.8,吡啶的摩尔当量为3-5,DMF为5ml/g-15ml/g。

3.根据权利要求2所述的二氟泼尼酯的制备方法,其特征在于,在步骤二中,将中间体二与DMAP,吡啶以及乙腈加至三口瓶中,加入丁酸酐,搅拌,升温至80-85℃反应22-25h后,TLC监控反应结束,降至室温,浓缩乙腈,降至室温搅拌1h后过滤,用少量乙腈洗涤,得到白色的固体中间体三,其中,中间体二与丁酸酐的摩尔比例为1∶10-20,DMAP为催化量,吡啶的摩尔当量为6-11,乙腈当量为5ml/g-10ml/g。

4.根据权利要求3所述的二氟泼尼酯的制备方法,其特征在于,步骤三中,将中间体三与二氧六环加至三口瓶中,氮气置换,加入DDQ以及叔丁基二甲基氯硅烷,室温条件下搅拌反应过夜,TLC监控反应结束,浓缩二氧六环,用DCM溶解,过滤不溶物,然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后浓缩DCM,得到棕色油状物,柱层析得到白色的固体中间体四,其中,中间体三:DDQ的摩尔比例为1∶1.2-3,叔丁基二甲基氯硅烷为催化量。

5.根据权利要求4所述的二氟泼尼酯的制备方法,其特征在于,步骤四中,将中间体四与乙酸异丙烯酯加至三口瓶中,缓慢滴加浓硫酸,滴毕搅拌15min后升温至80-85℃反应0.5-2h,TLC监控反应结束,降温至32-37℃,加入三乙胺淬灭反应,加入水,用EA萃取3次,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠,浓缩EA得到棕色油状物,柱层析后得到白色的固体中间体五,其中,中间体四、乙酸异丙烯酯、浓硫酸与三乙胺的摩尔比为1∶2-10∶0.05-1∶0.5-10。

6.根据权利要求5所述的二氟泼尼酯的制备方法,其特征在于,在步骤五中,将中间体五与乙腈加至三口瓶中,降温至-10-5℃,加入Selectfluor试剂与乙腈的混合物,加毕,保温搅拌反应4-6h,TLC监控反应结束,加入水,EA萃取,分出EA层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩EA,得到淡棕黄色固体;将所得固体与乙酸加至另一个三口瓶中,通入HCl气体,直至固体完全溶解,继续搅拌反应4-6h,TLC监控反应结束,加入水析晶,过滤,得到棕色固体中间体六,其中,中间体五与Selectfluor试剂的摩尔当量为1∶1.1-3,混旋体与乙酸的摩尔当量为1∶5-10。

7.根据权利要求6所述的二氟泼尼酯的制备方法,其特征在于,在步骤六中,将中间体六与二氧六环加至三口瓶中,加入高氯酸,搅拌5-40min后,缓慢加入NBS,溶液澄清,室温条件下反应4-6h,TLC监控反应结束,用饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应,加入水,EA萃取,分出EA层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩EA,得到中间体七,其中,中间体六、高氯酸与NBS的摩尔当量为1∶0.5-1∶3-5。

8.根据权利要求7所述的二氟泼尼酯的制备方法,其特征在于,步骤七中,将中间体七与丙酮加至三口瓶中,加入碳酸钠,升温至回流反应过夜,TLC监控反应结束,加入水,EA萃取,分出EA层,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩EA,得到棕色油状物,柱层析得到白色的固体中间体八,其中,中间体七与碳酸钠的摩尔当量为1∶2-5。

9.根据权利要求8所述的二氟泼尼酯的制备方法,其特征在于,步骤八中,将中间体八与聚四氟乙烯加至反应瓶中,降温至-30-20℃,加入HF吡啶溶液,保温搅拌反应2-6h,TLC监控反应结束,用氢氧化钠溶液调pH至7-8,再用酸洗,饱和食盐水洗,分出DCM层,无水硫酸钠干燥后浓缩DCM,得到棕黄色油状的液体,柱层析得到白色固体成品二氟泼尼酯,其中,中间体八与氟化试剂的摩尔当量为1∶50-150。

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