本发明涉及一种雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸的制备方法，具体为一种利用黄体酮母液物制备雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸的方法。
背景技术：
雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸（4-Androsten-3-one-5-ene-17-carboxylic acid），又名：3-氧代-雄甾-4-烯-17Β-羧酸，CAS：302-97-6，分子式：C20H28O3，分子量：316.44，结构式如下：
非那雄胺为一种4-氮杂甾体化合物，它是细胞内酶-II型5a-还原酶的特异性抑制剂，可抑制前列腺增生和防止脱发。雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸是合成非
那雄胺的重要中间体；
国内厂家普遍采用双烯醇酮醋酸酯为原料经过氢化﹑溴仿、酯化﹑氧化﹑水解﹑五步反应合成雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸；雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸再经过缩
合、开环﹑环合﹑氢化﹑脱氢四步反应合成非那雄胺。
技术实现要素：
本发明针对现有工艺路线长，收率低，杂质大，成本高，污染大的特点，提供一种合成路线短，收率高的合成路线，特提出一种利用黄体酮母液物制备雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸的方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种利用黄体酮母液物制备雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸的方法，包括如下步骤：
（1）取以双烯醇酮醋酸酯合成黄体酮过程中所得的黄体酮母液物固体于反应瓶1#中，加入叔丁醇，水搅拌均匀，降温备用；在反应瓶2#中加入氢氧化钠、水，搅拌全溶后降温，控温滴加溴素，其中黄体酮母液物的纯度≧90%；
（2）将反应瓶2#中含溴溶液用1小时匀速滴加入到反应瓶1#中，过程中控温，保温反应，TLC监控至反应完全，加入亚硫酸氢钠水溶液终止反应，常压浓缩回收叔丁醇，加盐酸，降温析晶放置；过滤、水洗滤饼至中性，抽干、出料、干燥得到雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸粗品；
（3）将雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸粗品加入含乙醇、甲醇、二氯甲烷的反应瓶3#中，升温回流，降温析晶，过滤，干燥得到雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸成品。
进一步的改进在于：所述步骤（1）中的叔丁醇、水的质量与黄体酮母液物的质量的比例为：40~42:4~5:1；降温温度为：0~5℃；氢氧化钠、水、溴素与黄体酮母液物的质量的比例为：2.4~2.5:12~13:2.5~3:1。
进一步的改进在于：所述步骤（2）中的滴加温度为：5~10℃，反应温度为：10~15℃，反应时间为：6~7h；亚硫酸氢钠、水与黄体酮母液物的质量的比例为：0.7~0.8:2.5~3:1。
进一步的改进在于：所述步骤（2）中的盐酸与黄体酮母液物的质量的比例为：2.2~2.5:1，析晶温度为：20~25℃，静置时间为：2~4h；干燥温度为：70~80℃。
进一步的改进在于：所述步骤（3）中的乙醇、甲醇、二氯甲烷质量与雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸粗品质量比例为1~1.2:1~1.2:0.5~0.8:1；升温回流时间为：0.5~1h，析晶温度为：20~25℃，析晶时间为：2~4h，干燥温度为：70~80℃。
有益效果：
本发明是鉴于现有技术存在的不足提供的一种易于操作、高效的雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸的制备方法，所涉及该方法优点如下：
1）合成路线短，原料成本低廉，收率高。
2）雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸成品呈类白色，收率≥80%，产品纯度≥99.5%，可满足国际市场质量标准。
具体实施方式
实施例一：
（1）取以双烯醇酮醋酸酯合成黄体酮过程中所得的黄体酮母液物固体（黄体酮纯度：90%）100g于反应瓶1#中，加入4000g叔丁醇，400g水搅拌均匀，降温至0℃备用；在反应瓶2#中加入240g氢氧化钠、1200g水，搅拌全溶后降温至0℃，滴加250g溴素，滴加过程控温5~10℃；
（2）将反应瓶2#中含溴溶液用1小时匀速滴加入到反应瓶1#中，滴加过程中控温5~10℃，10℃保温反应7h，TLC监控至反应完全，加入亚硫酸氢钠水溶液（亚硫酸氢钠：70g，水：250g）终止反应，常压浓缩回收叔丁醇，加入220g盐酸，降温至20℃析晶放置2h；过滤，水洗滤饼至中性，抽干、出料，70℃干燥得到95g雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸粗品；
（3）将95g雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸粗品加入含95g乙醇、95g甲醇、48g二氯甲烷的反应瓶3#中，升温回流0.5h，降温至20℃，析晶2h，过滤，干燥得到80g雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸成品，纯度：99.5%，收率80%。
实施例二：
（1）取以双烯醇酮醋酸酯合成黄体酮过程中所得的黄体酮母液物固体（黄体酮纯度：92%）100g于反应瓶1#中，加入4200g叔丁醇，500g水搅拌均匀，降温至5℃备用；在反应瓶2#中加入250g氢氧化钠、1300g水，搅拌全溶后降温至5℃，滴加300g溴素，滴加过程控温5~10℃。
（2）将反应瓶2#含溴溶液用1小时匀速滴加入到反应瓶1#中，滴加过程中控温5~10℃，15℃保温反应6h，TLC监控至反应完全，加入亚硫酸氢钠水溶液（亚硫酸氢钠：80g，水：300g）终止反应，常压浓缩回收叔丁醇，加入250g盐酸，降温至25℃析晶放置4h；过滤，水洗滤饼至中性，抽干、出料，80℃干燥得到98g雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸粗品；
（3）将98g雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸粗品加入含117g乙醇、117g甲醇、78g二氯甲烷的反应瓶3#中，升温回流1h，降温至25℃，析晶4h，过滤，干燥得到82g雄甾-3-酮-4-烯-17β羧酸成品，纯度：99.7%，收率：82%。