3β-羟基-16-芳基雄甾-5(6),8(14),15(16)-三烯-17-酮的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，设及到一种化合物的制备方法，具体是30-径基-16-芳 基雄酱-5(6)，8(14)，15(16)-S締-17-酬的合成方法。
【背景技术】
[0002] 天然酱体的改造和修饰已经越来越受到人们的关注，经过某些特定的修饰，如酱 体环、侧链的修饰，可W得到一些重要的优于母体生物活性酱体化合物衍生物【Levina, I.S.；Pokrovskaya,E.V.；Kulikova,L.E.；Kamernitzky,A.V.；Kachala,V.V.；Smirnov, A. N. Steroids. 2008,73,815】。如已经用于临床的醋酸阿比特龙醋，化学名为17-(3-化晚 基)雄酱-5,16-二締-30-乙酸醋，是由Centocor Odho公司开发的口服有效的CYP 17酶不 可逆抑制剂，通过转化成阿比特龙对睾丸及身体其它部位如肾上腺等产生的雄激素起抑制 作用。2011年4月28日经美国FDA批准上市，与泼尼松联用治疗前列腺癌【G.A. Potter, S.E.Barrie,M.Jarman and M.G.Rowlands,J.Med. Qiem.,1995，38,2463.】。
[0003] 许多研究发现，酱体D环修饰时，如果能够保留酱体C-17位的幾基，而在幾基的邻 位C-I 6位上引入一些特征侧链，同样能够获得优于母体化合物的生理功能 【Chattopadhaya,R.;Jindal,D.P.;Minu,M.;Gupta,R.Arzneim.Forsch.2004,54,551; Bansal,R.；Guleria,S. Steroids .2008,73,1391；Dubey,S.；Kaur,P.；Jindal,D.P.； Satyanarayan'Y.D.;Piplani,P.Med. Qiem.2008,4,229;Guo,H.;Wu,H.;化ng,J.;Xiao,Y.; Altenbach,H.；Qiu,G.；Hu,H.；Wu,Z.；He,X.；Zhou,D.；Hu,X. Steroids .2011,76,709； Moreira,V.M.;Salvado;r,J.A.R.;Bejad,A.M.;Paixaod,J.A.Ste;roids.2011,76,582.】。如 2004年，Dubey等人通过多步合成了 一系列16-(4-取代的苯乙締基)-雄酱-5-締衍生物，细 胞活性测试表明运是一类新型的细胞毒性药物，通过对人体的=种癌症细胞：乳癌细胞 MCF-7，肺癌细胞NCI-H460和中枢神经肿瘤细胞SF-268运S种人癌细胞的体外抗肿瘤实验， 发现运些化合物可W诱导人体的癌细胞调亡，从而抑制肿瘤细胞的增殖【Dubey，S.; Piplani，P. Jindal ,D.P.ChemBiodiver. 2004,1,1529.】。2007年，Gamal课题组报道了在表 雄酬D-环保留17-位幾基的情况下键连了一个杂环结构，获得了很好的抗菌活性【Mervat， M.;Abdelhalim.;Manal,M.TSamira,T.;Rabie.;Gamal,A.Steroids.2007,72,459.】。 2012年，Bansa等人W雄酱去氨表雄酬为原料，在酱体D环的16位的碳原子上，在保留17-位 幾基的基础上键连了一个咪挫基，生物活性测试表明具有很强的抑制癌症细胞的作用 【Ranju,B. ;Sheetal,G. ;S;ri化a;r,T. ;Sut)hash,L. ;Patwa;r,R.Ste;roids.2012,77,621.】。
[0004] 近来研究发现酱体环中如存在多个締基，更能够强化酱体化合物的生理活性。如 2015年Gabriele M. 1<加 ig等人从海绵化Ilyspongia Cf .C.f Iammea中分离到S个多締基酱 体化合物，尤其值得注意的是运些酱体化合物中存在一般酱体衍生物不常形成的C(S) =C (14)的締基。运些化合物具有抑制Aftin-5细胞产生Ab-42而用于治疗老年痴呆症。
【发明内容】
[0005] 针对W上所述缺陷，本发明提供了一种30-径基-16-芳基雄酱-5(6),8(14), 15 (16)-S締-17-酬的合成方法，将30-径基-16-芳基雄酱-5(6)，8(14)，15(16)-S締-17-酬 作为目标化合物，结构式如下：
[0006] 此化合物中除了保留了酱体应有的活性结构，同时在酱体D环上保留17-位幾基 的，在酱体刚性骨架上构建a，e-不饱和幾基结构单元，能与多种受体结合，呈现出广泛的生 物活性。
[0007] 为达到W上目的，本发明采用了 W下技术方案，一种泌-径基-16-芳基雄酱-5(6)， 8(14)，15(16)-S締-17-酬的合成方法，包括如下步骤： (曰）（30)-径基-16-漠-雄酱-5(6)-締-17-酬的合成： 将去氨表雄酬在有机溶剂中与漠化酬反应生成(30)-径基-16-漠-雄酱-5(6)-締-17- 酬； (b)中间体(30)-? 基-雄酱-5(6)，8(14)，15(16)-S 締-17-酬的合成： 将步骤(a)所得产物在氮气保护下脱漠成締得到中间体(30)-径基-雄酱-5(6),8(14), 15(16)-S 締-17-酬； ^)(30)-? 基-16-舰-雄酱-5(6)，8(14)，15(16)-S 締-17-酬： 将步骤(b)所得产物在溶剂体系下舰代生成(30)-径基-16-舰-雄酱-5(6),8(14), 15 (16)-S 締-17-酬；
(d)最后将步骤(C)所得产物在钮催化剂作用下与芳基棚酸进行偶联反应得到目标产 物 细-'h
[000引本发明所述步骤(a)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇;所述步骤(b)是通过漠化裡和 碳酸裡进行脱漠反应;所述步骤(C)中溶剂体系为化晚和CC14体系;所述步骤(d)中所催化 剂为 Pd 催化剂可选 Pd(dppf)C12，Pd(PI?3)4，Pd(acac)2，PdC12(DPPE)，Pd/C或Pd(CH3CN) C12。
[0009] 采用W上技术方案后，本发明在酱体刚性骨架上具有a, 0-不饱和幾基结构单元对 生物活性有着重要的作用，从酱体合成角度出发，因为酱体C(S)=C(H)締基对酱体母环的 影响，在酱体C(8)-C(14)进行结构修饰会给出特殊的生理活性。
[0010] 通过本发明的方法合成泌-径基-16-芳基雄酱-5(6)，8(14)，15(16)-S締-17-酬， 收率如表1所示。 表1化合物泌-径基-16-芳基雄酱-5(6)，8(14)，15(16)-^締-17-酬巧曰-11)的收率
^Isolated yields.
[0011]下面结合实施例对本发明作进一步描述。
【具体实施方式】
[001^ 本发明一种泌-径基-16-芳基雄酱-5(6)，8(14)，15(16)-;締-17-酬的合成方法， 包括如下步骤： (曰）（30)-径基-16-漠-雄酱-5(6)-締-17-酬的合成： 将去氨表雄酬在有机溶剂中与漠化酬反应生成(30)-径基-16-漠-雄酱-5(6)-締-17-酬； (b)中间体(30)-径基-雄酱-5(6)，8(14)，15(16)-S締-17-酬的合成： 将步骤(a)所得产物在氮气保护下脱漠成締得到中间体(30)-径基-雄酱-5(6),8(14), 15(16)-S 締-17-酬； ^)(30)-? 基-16-舰-雄酱-5(6)，8(14)，15(16)-S 締-17-酬： 将步骤(b)所得产物在溶剂体系下舰代生成(30)-径基-16-舰-雄酱-5(6),8(14), 15 (16)-S 締-17-酬； (d)最后将步骤(C)所得产物在钮催化剂作用下与芳基棚酸进行偶联反应得到目标化 合物泌-径基-16-芳基雄酱-5(6)，8(14)，15(16)-S締-17-酬。
[0013] 本发明所述步骤(a)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇;所述步骤(b)是通过漠化裡和 碳酸裡进行脱漠反应;所述步骤(C)中溶剂体系为化晚和CC14体系;所述步骤(d)中所催化 剂为 Pd 催化剂可选 Pd(dppf)C12，Pd(PI?3)4，Pd(acac)2，PdC12(DPPE)，Pd/C或Pd(CH3CN) C12。
[0014]测试仪器 红外光谱分析:Bruker tensor 27红外光谱仪，邸r压片法，检测范围为4000~400cm-1;烙点测量:WRR烙点仪(上海精密科学仪器有限公司），数据未经校正。IH-NMR及13C-NMR分 析:BrukerAdvance 600(德国化址er公司）；反应进程用!"LC跟踪检测。
[0015] (30)-哲基-16-芳基雄酱-5(6)，8(14)，15(16)-^締-17-酬(5曰-11)的合成 5油61116 1为目标化合物30-径基-16-芳基雄酱-5(6),8(14),15(16)-马稀-17-酬的合 成路线：
试剂和条件：（a)Cu化2，邸3地，回流化，82%;化化18'，^2〇)3,01。，回流，31%;(。）12， DMAP，化晚，CCl4，O °C，80 % ; (d)Pd (P陆3) 2C12/CuI，ArB (OH) 2，2mo 1 /L 化2C03，THF，CH30H， 回流，74-91 %。 Scheme 1 原料(30)-?基-16-漠-雄酱-5(6)-締-17-酬(2)的合成 取2.88g(0.0 lmol)去氨表雄酬，5.6g(0.025mol)漠化铜，30mL甲醇，回流，TLC跟踪。她 原料完全反应。停止反应，旋干甲醇，用1 SOmLDCM萃取，依次水洗，饱和食盐水洗1-2遍，然后 收集有机相，无水硫酸钢干燥。旋干得黄色固体，重结晶，得类白色固体3.5g，产率82%; IR (KBr,cm-1):3287,2936,2859,1749,1454,1375,1195,1133,1103,910,884,608；Mp:178-179°C[文献值为 177-178°C](阳/Ac犯t).【Zhang BL，Zhang E，Pang LP，Song LX，Li YF,化 B,Liu HM.Steroids 2013,78,1200-08】。
[0016] 实施例1:关键中间体(30)-?基-雄酱-5(6) ,8(14)，15(16)-S締-17-酬(3)的合 成 取化合物(6)3.67g(0.0 lmol)，一水漠化裡3.67g(0.035mol)，碳酸裡2.96g(0.04mol)， 30mL DMF，回流，氮气保护。化后停止反应，冷却后逐滴加到碎冰中，揽拌，有固体析出，抽 滤，得到黄色固体。用DCM溶解，依次用水洗，饱和食盐水洗1-2遍，然后收集有机相，无水硫 酸钢干燥，旋干得黄色粘稠状固体，柱层析，DCM:EA = 20:1，收集第二个点得0.88g，产率 31.0%；IR(KBr,cm-l):3312,2930,2858,1709,1643,1519,1453,1219,1108,1009,940, 865,700；13C-NMR(150MHz,CDC13)5(ppm):212.2,152.69,141.65,139.34,133.78,128.06, 118.87,70.98,48.28,45.75,41.59,38.87,36.34,31.50,28.97,27.63,22.95,19.50, 18.82;Mp:194-195°C;lH NMR(600MHz